PLoS ONE: Effekt af Adjuverende 5-fluorouracil terapi for patienter med EMAST-Positiv fase II /III Colorectal Cancer

Abstrakt

Forhøjede mikrosatellit Ændringer på udvalgte tetranukleotid gentager (EMAST) er en genetisk signatur findes i op til 60% af colorektale cancere (CRC’er), der er forårsaget af somatisk dysfunktion af DNA mismatch repair (MMR) -protein hMSH3. Vi har tidligere vist,

in vitro Hoteller, som anerkendelsen af ​​5-fluorouracil (5-FU) inden DNA og efterfølgende cytotoksicitet var mest effektiv, når både hMutSα (hMSH2-hMSH6 heterodimer) og hMutSβ (hMSH2-hMSH3 heterodimer) MMR komplekser var til stede, i forhold til hMutSα hMutSβ alene. Vi testede hvis patienter med EMAST CRC’er (hMutSβ defekt) havde formindsket respons på adjuverende 5-FU kemoterapi, parallelt

in vitro

resultater.

Vi analyserede 230 patienter med stadie II /III sporadiske kolorektal kræft for hvilke vi havde 5-FU behandling og overlevelsesdata. Archival DNA blev analyseret for EMAST ( 2 af 5 markører muteret blandt UT5037, D8S321, D9S242, D20S82, D20S85 tetranukleotid loci). Kaplan-Meier-overlevelseskurver blev genereret og multivariat analyse blev anvendt til at bestemme bidrag til risiko.

Vi identificerede 102 (44%) EMAST kræftformer. Ninety-fire patienter (41%) fik adjuverende 5-FU kemoterapi, og median opfølgning for alle patienter var 51 måneder. Patienter med EMAST CRCs demonstrerede forbedret overlevelse med adjuvans 5FU i samme omfang som patienter med ikke-EMAST CRCs (P 0,05). Vi observerede ingen forskel i overlevelse mellem patienter med stadie II /III EMAST og ikke-EMAST kræftformer (P = 0,36).

Der er forbedret overlevelse for fase II /III CRC patienter efter adjuverende 5-FU-baseret kemoterapi uanset EMAST status. Tabet af bidrag hMSH3 for 5-FU cytotoksicitet kan ikke forringe patientens resultat, kontrasterende patienter, hvis tumorer helt mangle DNA MMR-funktion (MSI-H)

Henvisning:. Hamaya Y, Guarinos C, Tseng-Rogenski SS, Iwaizumi M, Das R, Jover R, et al. (2015) Effekten af ​​adjuverende 5-fluorouracil terapi for patienter med EMAST-Positiv fase II /III kolorektal cancer. PLoS ONE 10 (5): e0127591. doi: 10,1371 /journal.pone.0127591

Academic Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, KINA

Modtaget 22. januar 2015; Accepteret: 16. april, 2015; Udgivet: 21. maj 2015

Copyright: © 2015 Hamaya et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af USA Public Health service (DK067287 og CA162147) og A. Alfred Taubman Medical Research Institute på University of Michigan. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er en af ​​de mest almindelige årsager til kræft dødelighed på verdensplan [1]. I USA alene, vil 50.000 mennesker dør af CRC i 2014 [2]. Patienter, der mangler fjernt CRC metastaser potentielt helbredt via kirurgi, og fem år overlevelsesraten for patienter med stadie II og fase III CRC ca. 75% og 55%, henholdsvis [3, 4]. For at minimere tilbagefald af kirurgisk behandling, adjuvans 5-fluorouracil (5-FU) -baseret kemoterapi er blevet standard for nogle højrisiko patienter med stadie II CRC og alle patienter med stadium III CRC, da det forbedrer overlevelsesprocenten med 10-20% [ ,,,0],4, 5]. 5-FU udøver flere metaboliske virkninger, der inducerer cytotoksicitet i kræftceller, herunder (a) inhibering af thymidylatsynthetase (som katalyserer omdannelsen af ​​deoxyuracil monophosphat (dUMP) til deoxythymidin monophosphat (dTMP), hvilket fører til en mangel på thymin nukleotider til DNA-syntese og efterfølgende substitution af uracil og 5-fluorouracil nukleotider til DNA-syntese, og (b) inkorporering i RNA [5].

inkorporering af 5-FU i DNA er hvor DNA mismatch repair (MMR) genkender , binder, og udfører nogle af 5-FU er cytotoksicitet, uafhængigt af 5-FU effekt på RNA [6-11]. de komplekser af DNA MMR, hMutSα og hMutSβ anerkendelse, består af heterodimerer af MMR proteinerne hMSH2-hMSH6 og hMSH2- hMSH3 henholdsvis [12, 13]. hMutSα genkender enkelt base-mispairs efter DNA-syntese og korte indsættelse /sletning sløjfer (I /D sløjfer) ved repetitive mikrosatellit DNA-sekvenser, mens hMutSβ genkender større I /D loops [12, 13]. Når en mispair eller i /D loop genkendes, udførelse kompleks hMutLα (en heterodimer af de MFR proteiner hMLH1 og hPMS2) binder til hMutSα eller hMutSβ at signalere andre proteiner til excision og re-syntese af den påvirkede DNA, eller forpligter cellen til programmeret celledød, hvis reparation er nytteløs [12, 13]. Med hensyn til 5-FU, CRC cellerne fuldstændigt deficiente i DNA MMR er 20 gange mere resistent over for 5-FU cytotoksisk aflivningstidspunktet [6]. Protein-DNA-bindingsassays og overfladeplasmonresonans eksperimenter viser, at hMutSα er den vigtigste anerkendelse kompleks for 5-FU inkorporeret i DNA, da det har den højeste affinitet for binding og viser den største grad af cytotoksicitet [8, 9]. Den komplekse hMutSβ, trods dens princip funktion i binding større I /D loops, kan også binde 5-FU og signal cytotoksicitet, men i mindre grad end hMutSα [9, 10]. Når både hMutSα og hMutSβ er til stede, er det højeste niveau af 5-FU cytotoksicitet opnået, hvilket indikerer, at begge DNA MMR anerkendelse komplekser synergistisk at bidrage til 5-FU cytotoksicitet sammenlignet med hMutSα og hMutSβ alene [9, 10]. Således DNA MMR anerkendelse komplekser de har en hierarkisk niveau for kemosensitivitet i 5-FU-cytotoksicitet. Fravær af både hMutSα og hMutSβ forhindrer komplekserne til at binde 5-FU inden DNA, og manglende hMutLα (hMLH1-hPMS2 heterodimer) fjerner udførelse komponent i MMR, med begge scenarier forårsager fuldstændig fravær af DNA MMR og afbryder 5-FU-induceret cytotoksicitet [8-10].

Disse resultater har konsekvenser for ~ 15% af CRC patienter med DNA MMR-mangel tumorer, der modtager 5-FU terapi. Vi og andre har tidligere vist, at fase II /III sporadiske CRC patienter, hvis tumorer demonstrerer mikrosatellit instabilitet-høj (MSI-H) (dvs. er MMR-deficiente) har ingen forbedring i deres overlevelse med brug af adjuvans 5-FU terapi, mens patienter, hvis tumorer bevarer MFR forbedre deres overlevelse [14-19]. Således i CRC patienter, tumor kompetence til DNA MMR er vigtigt for en overlevelse respons på 5-FU.

Forhøjede mikrosatellitændringer ved udvalgte tetranukleotid repeats (EMAST) er en genetisk signatur observeret i op til 60% af CRCs [20-24]. Tilstedeværelsen af ​​EMAST er stærkt forbundet med intraepithelial inflammation, avanceret CRC fase, dårlig overlevelse, og African American løb [21, 22, 25]. EMAST CRC’er viser nukleare heterogene udtryk for hMSH3, [20, 22], og de seneste undersøgelser viser, at cytokin-drevet oxidativ stress inducerer en nuklear-til-cytosol skift til hMSH3, fjerne det fra dets funktionelle DNA-reparation site, og er den sandsynlige forklaring på den observerede nukleare heterogenitet [26, 27, 28]. Det teoretiseres, at inflammation og oxidativt stress udløser hMSH3 mislocalization, forårsager hMutSβ funktion til at fejle og samtidig bevare hMutSα funktion i kernen [26]. EMAST og mislocalization af hMSH3 er den mest almindelige DNA MMR defekt i humant CRC.

Vores mål var at undersøge, om overlevelse CRC patienter var påvirket af 5-FU terapi, hvis de havde EMAST tumorer. Det var et vigtigt spørgsmål som adjuvans 5-FU kemoterapi er dagligt syn basis behandling for patienter med stadie II /III CRC, og 60% af patienterne har erhvervet hMutSβ dysfunktion på grund af hMSH3 mislocalization.

Materialer og metoder

Patient prøver og DNA-ekstraktion

Vi analyserede 230 patienter med stadie II /III sporadiske tarmkræft fra University of California og Veterans Administration Medical Centers i San Diego, Californien (indsamlet 1982-1989) [14 ] og Hospital General Universitario de Alicante, Alicante, Spanien (EPICOLON, indsamlet fra 2000-2001) [15, 16]. University of California San Diego, VA San Diego, Hospital General Universitario de Alicante, og University of Michigan forsøgspersoner udvalg godkendte den forskning, at udnytte disse eksisterende patologisk prøvemateriale. Patientjournaler /oplysning blev anonymiseret og de-identificeret forud for analyse af data. På grund af denne anvendelse af eksisterende patologisk prøvemateriale, der er de-identificerede, de institutionelle anmeldelse bestyrelser frafaldes behovet for patienten eller pårørende samtykke. Patienterne blev kun medtaget for denne kohorte hvis patologisk materiale var til rådighed, deres kemoterapeutiske regime kendt, og overlevelse oplysninger var til rådighed. Alle patienter gennemgik helbredende kirurgisk resektion. Patienterne blev tildelt til 5-FU baseret behandling eller ingen behandling af deres pleje teams forud for vores undersøgelse, og tumor MSI status blev tidligere bestemt [14-16]. Tabel A i S1 Fil detaljer alle patientgrupper og tumor profiler i alt. Tumor placering, patientens alder, patientens køn, tumor stadie, brug af kemoterapi og overlevelse blev afledt fra den kirurgiske patologi rapport, med opfølgende data hentet fra tumor registre fra de respektive institutioner [14-16]. Formalin-fikseret, paraffinindlejrede blokke opnået for hver patient, og serielle snit skåret for H 40 cykler ved 94 ° C i 1 minut, 55 C ° -62C ° i 1 minut og 72 ° C i 30 sekunder; og en endelig forlængelse ved 72 ° C i 10 minutter. Fluorescensmærkede fragmenter dannet ved PCR blev analyseret på et Applied Biosystems 3730xl DNA Analyzer med GeneMarker (SoftGenetic LLC, PA). PCR-produkter blev anvendt til DNA-fragment analyse for at identificere rammeskift mutation ved tetranukleotid gentagelser for hvert locus. Når blev observeret afvigende toppe +/- multipla af 4 nukleotider i electrophoretograms fra tumor sammenlignet med den for den parrede ikke-tumor, blev markøren angivet positive for rammeskift ustabilitet. Tumorer viser rammeskift i mindst 2 tetranukleotid markører i forhold til parret normalt væv blev kategoriseret som EMAST-positive tumorer, mens alle andre blev kategoriseret som EMAST-negative tumorer.

Statistisk analyse

Statistiske analyser blev udføres ved hjælp af SPSS (version 20, IBM) og af Biostatistik Institut, School of Public Health, University of Michigan. Følgende variabler blev vurderet: alder, køn, colon placering tumor, scene, brug af adjuvans 5-FU terapi, opfølgning tid, og vital status (levende eller død). Placering af tumoren blev klassificeret som proksimale (højre) hvis tumor var på eller proximalt til milten bøjning og distale (venstre-sidet) hvis distalt for milten bøjning. Sygdomsstadium blev klassificeret på tidspunktet for kirurgi. Vital status blev klassificeret som samlet overlevelse. Den statistiske association mellem EMAST og andre kategoriske variable blev evalueret under anvendelse af Fishers eksakte test. Overlevelse blev udført efter patienterne blev klassificeret på grundlag af deres EMAST status og om de har fået adjuverende 5-FU kemoterapi som en del af deres behandling. For at undersøge forskelle i overlevelse, blev Kaplan-Meier kurver indtegnet og Cox proportional hazard funktion tilladt beregning af den relative fare i risiko-forholdet. Alle statistiske tests var to-sidet, og

P

værdier. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Patient karakteristika og EMAST status

vi udnyttet 230 fase II /III CRC patienter fra EPICOLON [15, 16] og USA [14] kilder, som vi havde overlevelse resultat, adjuvans 5-FU udnyttelse, og væv til rådighed for genetisk analyse. For alle 230 patienter opdelt i henhold til fase, 64 af 118 (54%) fase modtog III patienter adjuverende 5-FU terapi, sammenlignet med 30 af 112 (27%) stadie II patienter (

P

= 0.000023). Af de 230 cancere analyseret for EMAST, 102 (44,3%) var EMAST-positive, defineret som 2 eller flere tetranukleotid markører viser læserammeskiftemutation [22]. Vi sammenlignede patienter med EMAST cancere med dem, der havde ikke-EMAST kræftformer, som vist i tabel A i S1 Fil. Vi fandt ingen signifikante forskelle mellem EMAST og ikke-EMAST CRC patienter til køn, intra-kolon tumor placering eller scene. Men patienter med ikke-EMAST kræftformer blev oftere behandlet med 5-FU (

P

0,05) (tabel A i S1 File). Denne observation for patienter med ikke-EMAST kræftformer kan forudsiges at favorisere forbedret overlevelse sammenlignet med patienter med EMAST kræftformer, som denne gruppe patienter besidder DNA MMR-dygtige cancere. Vi fandt flere MSI-H-tumorer blandt EMAST CRC patienter (tabel A i S1 fil). Dette fund skyldes sandsynligvis fuldstændig inaktivering af DNA MMR (hypermethylering af

hMLH1

inaktivering af hMutLα kompleks i sporadiske MSI-H-tumorer), som i sig selv kan forårsage læserammeforskydningsmutationer på tetranukleotid gentagelser, og /eller sekundær inaktivering af

hMSH3

gennem læserammeskiftemutation sin kodning mikrosatellit som følge af tabet af hMutLα funktion [12].

Samlet overlevelse af patienter med EMAST og ikke-EMAST CRC’er

Vi konstateret, om CRC patienter med EMAST (hvis kræft formodes manglende hMutSβ funktion) ville have en formindskelse i overlevelse sammenlignet med CRC patienter, hvis tumorer beholde MMR-færdigheder (fastholde både hMutSα og hMutSβ funktion, samt hMutLα funktion) efter adjuverende 5-FU terapi.

af de 230 trin II /III CRC patienter, 94 (40,9%) patienter døde over median opfølgningstid på 51,0 måneder. Fordi vores sande sammenligning var for overlevelse af CRC patienter med formodet tab af hMSH3 (hMutSβ) funktion i forhold til CRC patienter, der bevarer hMutSα og hMutSβ og hMutLα funktion (fuld DNA MMR færdighed), analyserede vi vores overlevelsesdata i mangel af de 30 patienter (13%) med MSI-H CRC’er (alle med hMutLα dysfunktion). Fjernelse patienter med MSI-H CRC’er reducerer også forstyrrende problemer med udfald som det er godt vist, at disse patienter ikke reagerer positivt på 5-FU adjuverende behandling [14-19]. Derudover sammenligner de 11 MSI-H CRC patienter, der fik adjuverende 5-FU til de 19 MSI-H CRC patienter, som ikke modtog adjuverende 5-FU, var der ingen forskel i overlevelse (

P

0,05 , data ikke vist), i overensstemmelse med tidligere flere rapporter [14-19]. Dette efterlod i alt 200 patienter (82 EMAST og 118 ikke-EMAST) til analyse, og deres karakteristika er vist i tabel 1. Uden inddragelse af MSI-H CRC patienter, forskellen i 5-FU udnyttelse mellem EMAST og ikke- EMAST patienter forsvandt.

Vi konstrueret Kaplan-Meier kurver til sammenligning kumulative samlede overlevelse hos patienter behandlet med og uden adjuvans 5-FU kemoterapi. Adjuverende 5-FU-adjuvans forbedrer den generelle overlevelse for patienter med stadie II /III CRC (

P

= 0,004, log-rank test) (Fig 1A), som tidligere er blevet rapporteret [14,19]. Vi adskilt derefter dataene ved CRC EMAST status. Som vist i fig 1B, patienter, hvis cancere demonstrerede EMAST (formodet hMSH3-deficiente) havde forbedret overlevelse med adjuvans 5-FU terapi (

P

= 0,034) i samme omfang som patienter, hvis cancere påviste ikke EMAST ( MMR-dygtige) (

P

= 0,043) (figur 1C). På trods af den manglende hMSH3 funktion i kræft, der er forbedret overlevelse i fase II /III CRC patienter efter adjuverende 5-FU kemoterapi uanset tumor EMAST status.

(

A

) Kumulativ samlet overlevelse af alle patienter uden MSI-H (

P

= 0,004, log-rank test). (

B

) Akkumuleret samlet overlevelse af patienter med ikke-MSI-H EMAST-positive tumorer (mangelfulde i hMSH3 funktion) (

P

= 0,034, stratificeret log-rank test). (

C

) Akkumuleret samlede overlevelse af patient med ikke-MSI-H, ikke-EMAST tumorer (fuld kompetence i DNA mismatch repair funktion) (

P

= 0,043, stratificeret log-rank test ).

Risikofaktorer, der påvirker den samlede overlevelse

Vores kohorte af CRC patienter viste ikke værre overlevelse, hvis patienten havde en EMAST kræft sammenlignet med en ikke-EMAST kræft, uanset tilstedeværelse eller fravær af adjuvans 5-FU-behandling (fig. A i S1 File). Denne kontrast til tidligere rapporter om patienter med EMAST kræftformer viser fremskredent stadium og værre prognose frem for patienter med ikke-EMAST kræft [21, 25] kunne skyldes det høje antal stadie II-patienter undersøgt i vores studie. For at validere denne observation i vores kohorte af patienter, vi gennemført en multivariat Cox andel risikoanalyse for samlet overlevelse (Tabel 2). Fra analysen, vi observeret nogen forskel i overlevelse mellem fase II /III CRC patienter med EMAST og ikke-EMAST kræft i vores kohorte (

P

= 0,36). Vi observerede også nogen forskel for køn, intra-colon tumor placering, og kilden til patienten for vores kohorte. Vi gjorde observere betydelig dårligere overlevelse for patienter over 70 år (

P

= 0,015), hvis patienten havde en fase III-tumor i forhold til en fase II tumor på tidspunktet for kirurgi (

P

= 0,0042), og hvis patienten ikke modtog adjuverende 5-FU kemoterapi (

p

= 0,0004).

diskussion

Vores data for 230 Stage II /III CRC’er opdelt i henhold EMAST status viser, at 5-FU er stadig til gavn for samlet overlevelse for patienter med EMAST CRCs. Tabet af hMutSβ funktion på grund af den mislocalization af hMSH3 [26] i EMAST CRCs synes ikke at være til skade nok til at ændre patientens resultat som reaktion på adjuverende 5-FU-behandling. Tidligere har vi vist en stærk sammenhæng mellem hMutSα og hMutSβ binding af 5-FU i DNA og 5-FU cytotoksicitet, og da DNA MMR-funktion var fraværende (enten med tab af hMutSα og hMutSβ eller hMutLα), var der ingen binding og ingen senere udførelse af cytotoksicitet [8-10]. Flere undersøgelser viser adjuverende 5-FU behandling af patienter med MSI-H CRC’er oversætte

in vitro

observation af manglende cytotoksicitet i en mangel på forbedret patientoverlevelse med 5-FU terapi [14-19]. Anerkendelse af 5-FU i DNA synes at være overvejende af hMutSα, med affinitet for binding af 5-FU mere end det dobbelte af hMutSβ i overfladeplasmonresonans assays [8, 9], parallelt hMutSα s større rolle i 5-FU-induceret celledød [9, 10]. Selvom hMutSβ kan binde 5-FU inden DNA [9, 10] og dets tilstedeværelse kan inducere et moderat niveau af cytotoksicitet såvel alene som synergisme med hMutSα efter 5-FU behandling [9], dens ikke-funktionel status som bestemt ved EMAST inden patient CRC’er, der stadig besidder hMutSα funktion vises ikke at være helt afgørende for succes af 5-FU cytotoksicitet på patientens overlevelse.

DNA MMR defekte tumorer kan forekomme i fastsættelsen af ​​sporadiske CRC’er (hypermethylering af

hMLH1

) samt i Lynch syndrom, hvori kimlinie mutation af et DNA-MMR-gen transmitteres [12, 13, 29]. MMR gener

hMLH1

,

hPMS2

, og

hMSH2

(og

EPCAM

, der sekundært er rettet mod inaktivering af

hMSH2

) når muteret i kimcellelinje og den anden allel somatisk inaktiveret i tumoren helt inaktiverer DNA MMR-funktion, genererer en MSI-H kræft [30], og patienter ikke drager fordel heraf adjuvans 5-FU terapi [17]. Der har ikke været nogen beskrivelse af Lynch syndrom patienter med en kimlinie hMSH3 mutation til dato for at teste effekten af ​​adjuverende 5-FU behandling på udfaldet for denne gruppe, og måske deres udfald ville afspejle patienter med EMAST CRC’er behandlet med 5-FU som følge af resterende og funktionel hMutSα kompleks. Dog ville vi forudsige, at Lynch syndrom patienter med

hMSH6

kimlinie mutationer ville have en markant reduktion i overlevelse resultat med behandling for CRC sammenlignet med patienter, der har bevaret MMR funktion i deres tumorer grundet tab af hMutSα. Da

hMSH6

kimcellelinje Lynch patienter bevarer hMutSβ funktion, vi ville forudsige en dæmpet respons på adjuverende 5-FU, der var bedre end patienter, hvis tumorer helt mangler MMR-funktion.

Vi har ikke observere en forskel i samlet overlevelse mellem patienter med EMAST og ikke-EMAST CRC’er modsætning til andre rapporter [25], ved scenen og uanset adjuverende 5-FU terapi. Vi mener, at dette i høj grad skyldes den højere andel af stadie II patienter i vores undersøgelse i forhold til andre undersøgelser, med næsten 50% af patientens CRC’er som stadie II, og som har en bedre overlevelse resultat [3, 5]. Datoerne indsamling for vores CRC’er i vore kohorter kan have skæv scenen samt antallet af personer, der får adjuverende 5-FU terapi. Vi har kun sammenlignet EMAST vs. ikke-EMAST CRC patienter, og ikke kombinere MSI-L CRC patienter med EMAST CRC patienter som andre undersøgelser [25]. Faktisk analyse af EMAST vs. non-EMAST CRC patienter alene, uden MSI-L CRC patienter viser ingen overlevelse forskelle [25]. Endelig undersøgte vi samlet overlevelse sammenlignet med tilbagefald overlevelse [25]. Selvom EMAST delvist korreleret med TNM stadie [21], men er ikke specifikt korreleret med venøs, perineural, eller lymfatisk invasion, er det korreleret og har en højere frekvens med progression gennem adenom-til-carcinom morfologi progression, og i sår carcinomer [22, 31]. Vi udførte også vores analyse af patienter med EMAST CRCs uden indflydelse af patienter med MSI-H CRCs, som alle har bedre overlevelse end patienter med ikke-MSI-H CRCs [12, 13], selv uden anvendelse af 5-FU terapi.

En begrænsning af vores observationsstudie er, at vi ikke var i stand til at bestemme tilbagefald-fri eller sygdomsspecifikke overlevelse på grund af manglende fuldstændige oplysninger om denne kombinerede kohorte. Men vi er overbeviste i vores EMAST vs. non-EMAST sammenligning for samlet overlevelse som den stratificerede log-rank test bekræfter ingen forskel i resultatet styrer for 5-FU behandling status (tabel B i S1 File), og en alternativ længde på overlevelse analysen viser fordeling ligheder mellem EMAST og ikke-EMAST grupper (fig. B i S1 File).

som konklusion, fase II /III-patienter med EMAST CRC’er reagerer lige så godt til adjuverende 5-FU kemoterapi med en forbedring i deres samlede overlevelse som gør patienter med ikke-EMAST tumorer. Det var et vigtigt spørgsmål for at undersøge, der kunne have ændret tilgangen til adjuverende kemoterapi for 60% af CRC patienterne. Dette er i modsætning til patienter med MSI-H CRCs, hvis tumorer har ineffektive hMutSα og hMutSβ eller hMutLα komplekser, og som ikke forbedrer deres overlevelse med adjuvans 5-FU terapi [14-19]. Tilstedeværelsen af ​​intakt hMutSα funktion (sammen med hMutLα funktion) i EMAST CRC’er synes at være tilstrækkelig til at bidrage til en forbedret samlede resultat for patienter behandlet med adjuverende 5-FU.

Støtte Information

S1 fil. Kliniske kendetegn for CRC patienter opdelt i henhold EMAST status, inklusive MSI-H-patienter (tabel A).

Stratificeret log-rank test til sammenligning EMAST og 5-FU-status (tabel B). Kaplan-Meier-kurver over kumulativ samlet overlevelse hos patienter opdelt i henhold EMAST status (fig. A). Alternative overlevelse grunde til EMAST og ikke-EMAST patienter

doi (Fig B.):. 10,1371 /journal.pone.0127591.s001

(PDF)