Kan RNA blive arvet?

Mendels 1860’erne banebrydende studier af ært plante kors og opdræt er et symbol på grundlaget for moderne arv mekanismer. Som vi ved, DNA er den vigtigste bærer af genetisk information fra den ene generation til den næste. Dog kan RNA’er også arvet og RNA methyltransferaser kan være vigtigt for transmission og udtryk af modificerede fænotyper. Her diskuterer vi mulige mekanismer RNA-medieret arv og den rolle, disse mekanismer for menneskers sundhed og sygdom.

Nogle af de mest kendte epigenetiske mekanismer omfatter kemiske modifikationer af DNA og histon proteiner og regulere ekspressionen af ​​genetisk information ved at gøre de respektive regioner mere eller mindre tilgængelige for det transkriptionelle maskineri. DNA methylering mønstre slettes i primordiale kønsceller og præimplantations embryoner og derefter bliver genetableret i løbet af de senere faser af embryogenese.

Flere undersøgelser har vist, at et komplekst og forskelligartet sæt RNA’er er til stede i kimceller både køn, såvel som i tidlige embryoner, og at miRNA kan nedarves, hvilket giver en mulig mekanisme for transgen e nedarvning af ændrede fænotyper. DNMT2, som er stærkt udtrykt i mus og menneskelige testikler og æggestokke, ikke methylat DNA, men snarere viser en udtalt substrat specificitet mod et højt defineret sæt tRNA’er.

RNA-medieret arv kunne give en mekanisme, der tillader en hurtig tilpasning til ændrede miljøforhold uden at påvirke den genetiske makeup af en organisme.

En af de største problemer i behandlingen af ​​brystcancer er udviklingen af ​​multilægemiddelresistens (MDR), hvor tumorcellerne besidde eller erhverve evnen til at omgå dødbringende effekt af en række strukturelt ubeslægtede kemoterapi narkotika. MDR mekanismer indebærer øget drug efflux fra tumorceller grund af induktion af ATP-bindende kassette (ABC) narkotika transportører. Højere ekspression af ABCB1 lægemiddel transportør er ofte observeret i lægemiddelresistente tumorceller, men virkningsmekanismen stadig uklar.

For nylig epigenetiske forandringer herunder ændringer i methylering af CpG øer i genpromotorer er dukket op som en fremtrædende mekanisme til regulering af genekspression. CpG ø methylering kan undertrykke transskription via nedstrøms promotor, mens histonacetylering kan spille en vigtig rolle i opstrøms promoter aktivering.

Gennem bisulfit sekventering eksperimenter fandt vi, at ABCB1 nedstrøms promotor i stigende grad blev methyleres efter overtagelsen af ​​resistens . Denne hypermethylering igen korrelerede med øget ABCB1 genamplifikation, et skift fra brugen af ​​ABCB1 nedstrøms promotor og opstrøms promotor, øget ABCB1 ekspression og forøget lægemiddelresistens. Den cytotoksiske aktivitet af docetaxel udøves ved at fremme og stabilisere mikrotubulussamling, samtidig forhindre fysiologisk mikrotubuli adskillelse i fravær af GTP.

Denne undersøgelse er den første til at undersøge en bred skala ændringer i ABCB1 gen methylering forbundet med købet af docetaxel modstand og den første rapport af ABCB1 transskription udelukkende via den opstrøms promotor.