PLoS ONE: Formodede EPHX1 enzymaktivitet Relateret med Risiko for Lunge og Øvre Aerodigestive Tract Kræft: En omfattende meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

EPHX1 er et centralt enzym i metabolizing nogle eksogene carcinogener såsom produkter af cigaret-rygning. To funktionelle polymorfier i

EPHX1

gen, Tyr113His og His139Arg kan ændre enzymaktiviteten, hvilket tyder på deres mulige forbindelse til carcinogenese risiko, især for visse tobaksrelaterede kræftformer.

Metode /vigtigste resultater

En omfattende systematisk gennemgang og meta-analyse blev udført af tilgængelige undersøgelser på disse to polymorfier og kræftrisiko offentliggjort frem til november 2010, der består af 84 studier (31144 tilfælde og 42439 kontroller) for Tyr113His og 77 studier (28496 sager og 38506 kontroller) til His139Arg primært fokuseret på lungekræft, øvre aerodigestive tarmkanalen (UADT) kræftformer (herunder oral, svælg, strube og spiserør kræft), kolorektal cancer eller adenom, blærecancer og brystkræft. Resultaterne viste, at Y113H lav aktivitet allel (H) var signifikant forbundet med nedsat risiko for lungekræft (OR = 0,88, 95% CI = 0,80-0,96) og UADT kræftformer (OR = 0,86, 95% CI = 0,77 til 0,97) og H139R høj aktivitet allel (R) med øget risiko for lungekræft (OR = 1,18, 95% CI = 1,04-1,33), men ikke af UADT kræftformer (OR = 1,05, 95% CI = 0.93-1.17). Samlet analyse af lunge- og UADT cancere viste, at lav EPHX1 enzymaktivitet, forudsagt af kombinationen af ​​Y113H og H139R viste nedsat risiko for disse kræftformer (OR = 0,83, 95% CI = 0,75-0,93), mens høj EPHX1 aktivitet øget risiko for kræft (OR = 1,20, 95% CI = 0,98-1,46). Endvidere blev fundet beskedne forskel for risikoen for lunge- og UADT kræftformer mellem cigaretrygere og ikke-rygere både enkelt SNP analyser (lav aktivitet allel H: OR = 0,77 /0,85 for rygere /ikke-rygere, høj aktivitet allel R: OR = 1,20 /1,09 for rygere /ikke-rygere), og i kombinerede dobbelt SNP analyser (formodet lav aktivitet: OR = 0,73 /0,88 for rygere /ikke-rygere, formodet høj aktivitet: OR = 1,02 /0,93 for rygere /ikke-rygere)

konklusioner /betydning.

formodede lav EPHX1 enzymaktivitet kan have en potentiel beskyttende virkning på tobaksrelaterede carcinogenese af lunge og UADT kræftformer, mens formodet høj EPHX1 aktivitet kan have en skadelig virkning. Desuden kan cigaret-rygning status påvirke sammenslutning af EPHX1 enzymaktivitet og den tilhørende risiko for kræft

Henvisning:. Li X, Hu Z, Qu X, Zhu J, Li L, Ring BZ, et al. (2011) Formodede EPHX1 enzymaktivitet Relateret med Risiko for Lunge og Øvre Aerodigestive Tract Kræft: En omfattende meta-analyse. PLoS ONE 6 (3): e14749. doi: 10,1371 /journal.pone.0014749

Redaktør: Marie-Pierre Dubé, Université de Montréal, Canada

Modtaget: Juni 24, 2010; Accepteret: 3 februar 2011; Udgivet: 18 marts 2011

Copyright: © 2011 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret delvist af et tilskud 2009DFA31940 og 2009ZX10001-017-06 fra Ministeriet for Videnskab og Teknologi, Kina. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Dr. Ring er ansat af Yigene Inc. og været med til at forberede manuskriptet. Yigene Inc. havde en rolle i udarbejdelsen af ​​manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Dr. Ring er ansat af Yigene Inc., men selskabet har nogen økonomisk interesse i dette studie. Han har erklæret, at han har haft nogen deltagelsen, der kan rejse spørgsmålet om partiskhed i arbejdet rapporteret eller i de konklusioner, implikationer, eller udtalelser angivne. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle de PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Menneskelig mikrosomal epoxidhydrolase (EPHX1 eller mEH, EF 3.3.2.9) spiller en vigtig rolle under miljøfremmede afgiftning af eksogene kemikalier såsom polycykliske aromatiske hydrocarboner (PAH), som er produceret under anvendelse af kul tjære, koks, bitumen, eller under cigaretrygning [1] – [3]. På den anden side er det også involveret i de xenobiotiske aktivering af visse kræftfremkaldende stoffer [4] – [6]. EPHX1 hydrolyserer også aren, alken, og alifatiske epoxider, som er metaboliske produkter fra PAH’er og aromatiske aminer ved cytochrom P450 og andre fase I enzymkatalyse [1].

Den menneskelige

EPHX1

gen er 35.48 kb med ni exoner og otte introner på kromosom 1q42.1. Til dato har mere end 110 single nukleotid polymorfier (SNP) er identificeret i henhold til NCBI s dbSNP database. To SNPs blandt dem, Tyr113His (rs1051740, i exon 3) og His139Arg (rs2234922, i exon 4), er blevet godt karakteriseret både

in vitro

undersøgelser og epidemiologisk undersøgelse. Tidlig

in vitro

undersøgelser viste, at EPHX1 enzymatiske aktivitet blev reduceret med ca. 40% hos individer med His113 allelen (lav EPHX1 aktivitet allel) og øget med mindst 25% med Arg139 allelen (høj EPHX1 aktivitet allel) [7], [8]. I betragtning af den kendte differentiel effekt af

EPHX1

alleler i afgiftning af procarcinogens, er det blevet foreslået, at disse polymorfismer kan påvirke kræftrisikoen. Senere befolkningsundersøgelser fundet, at disse to funktionelle polymorfier var stærkt forbundet med følsomhed over for en række kræftformer, såsom lungecancer [9] – [12], øvre aerodigestive tract (UADT) kræft [13], [14], kolorektal cancer eller adenom [15], [16], blærekræft [17], brystkræft [18]. Baseret på genotype kombination af disse to funktionelle polymorfier, Benhamou og kolleger [9] klassificeret EPHX1 aktivitet som formodet lav aktivitet (113HH /139HH, 113HH /139HR og 113YH /139HH), mellemliggende aktivitet (113HH /139RR, 113YY /139HH og 113YH /139HR) og høj aktivitet (113YH /139RR, 113YY /139HR og 113YY /139RR). De fandt også en signifikant sammenhæng med risiko for lungekræft mellem tilfælde udviser formodet høj og mellemliggende EPHX1 aktivitet sammenlignet med lave sager aktivitet i kaukasiske cigaret rygere [9]. En tidligere metaanalyse af foreningen af ​​disse SNPs med lungekræft afslørede, at lav aktivitet genotype (HH) af

EPHX1

polymorfi Y113H var forbundet med nedsat risiko for lungekræft, mens den højaktive genotype (RR ) af polymorfi H139R var forbundet med en beskeden stigning risiko for lungekræft blandt kaukasiere. Desuden blev den forudsagte lav aktivitet ved genotype kombination af to polymorfier associeret med et beskedent fald i risikoen for lungekræft [19]. Men det har ikke været godt afklaret, om EPHX1 enzymatisk aktivitet er forbundet med risiko kræft.

Den nuværende omfattende meta-analyse af offentliggjorte epidemiologiske undersøgelser har til formål systematisk at evaluere formodede EPHX1 enzymaktivitet og risiko for kræft forudsagt af enkelt polymorfi af Y113H /H139R og ved kombineret dobbelt polymorfier, og for at identificere sammenhængen mellem disse to funktionelle polymorfier og risikoen for visse tobaksrelaterede kræftformer.

Materialer og metoder

Søg strategi

Alle case-kontrol studier af EPHX1 polymorfier og kræftrisiko udgivet indtil den 1. november, 2010 er identificeret gennem omfattende søgninger i PubMed, EMBASE, ISI Web of Science og Google Scholar. De søgetermer anvendte var:

EPHX1, mikrosomal epoxidhydrolase og mEH

i kombination med

polymorfisme, variation, genotype, genetisk og mutation

, og i kombination med

kræft, tumor, tumor , karcinom, adenom og adenocarcinom

. For hver identificeret undersøgelse blev yderligere undersøgelser anmodet sine referencer, citater og fra PubMed indstillingen ‘Relaterede artikler «.

Selection

Følgende kriterier blev anvendt til at bestemme optagelsen af ​​en undersøgelse i denne meta-analyse: 1) en case-kontrol undersøgelse evaluere mindst et af disse to polymorfier (Y113H og H139R) og kræftrisiko; 2) ingen overlappende data. Alle data blev uafhængige af hinanden. Af samme eller overlappende data i undersøgelser offentliggjort af de samme forskere, valgte vi den seneste undersøgelse med et større antal deltagere; 3) fuldtekstartikler; 4) i engelsksprogede tidsskrifter

Data Extraction

De indsamlede data poster:. Første forfatter, udgivet år, kræft type, studiedesign, original land, prøve etnicitet, stikprøvestørrelse, genotype tæller og genotypebestemmelse metode. Dataene blev uafhængigt udvundet af to efterforskere (Li og Zhu) og kontrolleres igen af ​​Hu. Alle post-specifikke uklarheder blev klaret ved efterforskernes høring. Forskellige case-kontrol grupper i en undersøgelse blev betragtet som selvstændige undersøgelser. Cigaretrygning status blev strategisk klassificeret som rygere og ikke-rygere.

Kvantitative data syntese

For at vurdere sammenslutning af EPHX1 polymorfier med carcinogenese risiko, vi behandlede vildtype Y Y113H og H i H139R som mellemliggende aktivitet alleler og behandlede vildtype YY af Y113H og HH af H139R som mellemliggende aktivitet genotyper. De er sammenligning referencer til beregning odds ratioer. sammenligninger er således lav aktivitet vs. Intermediate aktivitet (H vs Y, YH vs. YY og HH vs YY) og High aktivitet vs. Intermediate aktivitet (R vs H, HR vs HH og RR vs. HH) (tabel S1).

EPHX1 enzymatisk aktivitet blev også forudsagt af dobbelte polymorfier baseret på metoden til Benhamou 1998 [9], nemlig lav aktivitet (113HH /139HH, 113HH /139HR og 113YH /139HH), mellemliggende aktivitet (113HH /139RR, 113YY /139HH og 113YH /139HR) og høj aktivitet (113YH /139RR, 113YY /139HR og 113YY /139RR) (tabel S1).

Random-effekter metoder [20] blev anvendt til at beregne samlede odds nøgletal (periferi) og de tilhørende 95% konfidensintervaller (CIS).

Cochran Q statistik [21], og den manglende index

jeg

2

[22] blev brugt til at evaluere den mellem-studiet heterogenitet. Tilfældig effekt meta-regressionsmodeller med begrænset maksimal sandsynlighed estimering var ansat til at vurdere de forskellige varians mellem de enkelte regioners når heterogenitet blev opdaget. De præ-specificerede mulige kilder til inter-undersøgelse heterogenitet var: kræft type, etnicitet af befolkningen (kaukasisk, østasiatiske, sydasiatiske, afrikansk eller blandet population), studiedesign (hospital-baseret case-kontrol undersøgelse, populationsbaseret rets- kontrol undersøgelse eller indlejret case-kontrol undersøgelse), stikprøvestørrelse (≥500 eller 500) og HWE overtrædelse (overtrådt eller ikke overtrådt). Endvidere følsomme analysemetode forslag Patsopoulos et al. blev gennemført for at identificere undersøgelser, som kan være den vigtigste kilde til den målte heterogenitet [23].

For at påvise potentiel publikationsbias, tragt plots [24] blev anvendt ved at plotte individuel studieplan log eller mod standard fejl af log OR. Plots skal ligne en symmetrisk omvendt tragt, hvis konstatering skævhed var fraværende. Offentliggørelse skævhed blev også vurderet ved hjælp Egger test [25], hvorved asymmetri i en tragt plot kunne afprøves

Med undtagelse af heterogenitet statistik (hvor signifikans blev erklæret hvis

P

-værdi 0,10), blev alle resultater betragtes som “betydelig”, hvis den tilsvarende

P

-værdi WAS 0,05. Alle

P-

værdier var to-sidet. De statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA 11.0 (STATA Corp, College Station, Texas).

Resultater

Flow af inkluderede studier

I første omgang i alt 315 potentielt relevante publikationer op til den 1. november, 2010 er identificeret gennem PubMed, EMBASE, ISI Web of Science og Google Scholar. 227 undersøgelser blev udelukket på grund af utilstrækkelige oplysninger relateret til kriterier præ-specificerede inklusion. Yderligere seks studier blev udelukket på grund af en duplikeret publikation eller for ikke at give fuldstændige genotyper oplysninger [26] – [31]. Årsagerne til udelukkelse af hver case-kontrol undersøgelse blev beskrevet i tekst S1. Endelig 82 artikler [9] – [18], [32] – blev udvalgt i metaanalysen, hvoraf 9 artikler [14], [34], [37], [42], [61], [64 ], [71], [84], [88] havde to uafhængige undersøgelser og blev betragtet hver for sig. Derfor alt 91 studier, hvoraf 84 studier (31144 tilfælde og 42439 kontroller) for Tyr113His og 77 studier (28496 tilfælde og 38506 kontroller) for His139Arg domineret af lungekræft, UADT, kolorektal cancer, kolorektal adenom, blærekræft, bryst kræft, leverkræft og blodkræft (leukæmi, lymfom og myelomatose) blev inkluderet i meta-analyse baseret på vores søgestrategi og støtteberettigelse kriterier (tabel S2 og figur 1).

undersøgelse karakteristika

Detaljerede karakteristika for de aggregerede data for 91 case-kontrol studier er anført i tabel S2. Mindre allel frekvens Y113H og H139R af kontroller i forskellige populationer afbildes som figur S1. Blandt generelle undersøgelser, 24 undersøgelser (6418 tilfælde og 9516 kontroller) at yderligere evaluerede det formodede EPHX1 enzymaktivitet og kræftrisiko ved fremgangsmåden beskrevet af Benhamou et al. [9] er karakteriseret i tabel S3.

Kvantitative data syntese

EPHX1 polymorfier Y113H og H139R og kræftrisiko.

De sammenslutninger af hver af

EPHX1

Y113H og H139R polymorfier med kræftrisiko blev analyseret. Resumé yderste periferi for kræftrisiko for

EPHX1

Y113H og H139R polymorfier i forskellige typer kræft blev vist i tabel 1. Det samlede eller af de tilfældige effekter model viste ingen signifikant sammenhæng mellem Y113H eller H139R og kræftrisiko undtagen mellem heterozygot versus vildtype Y113H allel (YH vs. YY), som udviste en let nedsat risiko for kræft (OR = 0,94, 95% CI = 0,90-0,99;

P =

0,016). Resultater af analyse af disse to polymorfier i forskellige typer kræft afslørede, at den lave aktivitet allel (H) af Y113H var stærkt forbundet med nedsat risiko for lungekræft (OR = 0,88, 95% CI = 0,80-0,96;

P =

0,005) og UADT (OR = 0,86, 95% CI = 0,77-0,97;

P =

0,014); den høje aktivitet allel (R) af H139R var signifikant forbundet med øget risiko for lungekræft (OR = 1,18, 95% CI = 1,04-1,33;

P =

0,010), men ikke af UADT (OR = 1,05, 95% CI = 0,93-1,17,

P =

0,447). Imidlertid viste det homozygote variant (RR) i H139R øget risiko for UADT kræftformer (OR = 1,34, 95% CI = 0,98-1,82,

P =

0,065). Mod andre vurderede kræftformer, dvs., kolorektal cancer, kolorektal adenom, brystkræft, blærekræft, blod kræftformer (leukæmi, lymfom og myelomatose) eller leverkræft, undersøgelsen afslørede kun beskedne nedsat eller øget virkning på kræftrisiko: Y113H for blodkræft (YH vs. YY: OR = 0,78, 95% CI = 0,60-1,00) og H139R for tarmkræft (HR vs TT: OR = 0,91, 95% CI = 0,84-1,00). Ingen statistisk signifikant sammenhæng blev observeret for hver polymorfi med andre kræfttilfælde. Interessant, men ikke signifikant, viste den lave aktivitet Y113H øget risiko for blærekræft (H vs Y: OR = 1,17, 95% CI = 0,92-1,49; HH vs YY: OR = 1,27, 95% CI = 0.84- 1,92), mens høj aktivitet af H139R viste nedsat risiko for blærekræft (R vs H: OR = 0,89, 95% CI = 0,76-1,05; RR vs TT: OR = 0,73, 95% CI = 0,84-1,92) (tabel 1).

Som lunge og UADT kræftformer deler en lignende ætiologi og association med brug af tobak [104], vi samles lunge- og UADT kræftformer sammen til yderligere at udforske kræftrisiko på polymorfier Y113H og H139R. Vi fandt, at den lave aktivitet allel (H) Y113H præsenteret en signifikant sammenhæng med nedsat risiko for kræft (OR = 0,87, 95% CI = 0,81-0,94;

P =

0,0002) (Tabel 2 og figur 2) , mens den høje aktivitet allel (R) af H139R præsenteret en beskeden sammenhæng med øget kræftrisiko. (OR = 1,12, 95% CI = 1,03-1,22;

P =

0,011) (tabel 2)

yderste periferi blev beregnet ved at sammenligne den lave aktivitet allel H vs. den mellemliggende aktivitet allel Y i lunge og UADT kræftformer.

P

-værdier af disse regioner beregnes med DerSimonian-Laird metoden i en tilfældig effekt model og målinger af heterogenitet er baseret på Cochran Q-test og den manglende index

jeg

2.

etnicitet, forsøgsdesign, stikprøvestørrelse og røg status samlet lunge og UADT kræftrisiko bærer den lave enzymatisk aktivitet allel (H) af Y113H eller høje enzymatiske aktivitet allel ( R) af H139R blev beregnet, og en beskeden forskel mellem cigaretrygere og ikke-rygere blev observeret (tabel 2). Den odds ratio for den lave aktivitet allel (H) af polymorfi Y113H hos rygere var 0,77 (95% CI = 0,65 til 0,91,

P =

0,002) og 0,85 (95% CI = 0,69-1,06,

P =

0,152) hos ikke-rygere. Den odds ratio for høj aktivitet allel (R) af polymorfi H139R var 1,20 (95% CI = 0,93-1,55,

P =

0,152) i rygere og 1,09 (95% CI = 0,70-1,68,

P =

0,709) hos ikke-rygere.

Formodede EPHX1 enzymaktivitet og risikoen for lunge- og UADT kræftformer.

for at vurdere foreningen af ​​disse to funktionelle polymorfier og deres enzymaktivitet med carcinogenese risiko, analyserede vi sammenslutningen af ​​EPHX1 enzymaktivitet forudsagt af genotype kombination af polymorfi Y113H og H139R med risiko for lunge- og UADT kræftformer. I en overordnet sammenligning med den formodede mellemliggende EPHX1 aktivitet, lav EPHX1 aktivitet nedsat risiko for lunge- og UADT kræftformer signifikant (OR = 0,83; 95% CI = 0,75-0,93,

P =

0,001) og høj EPHX1 aktivitet steget kræftrisikoen (OR = 1,20; 95% CI = 0,98-1,46;

P =

0,081). (tabel 3 og figur 3)

yderste periferi blev beregnet som (A) formodet lav aktivitet vs. formodet mellemprodukt aktivitet, og (B) putativ høj aktivitet vs. formodede mellemprodukt aktivitet forudsagt af genotype kombination af polymorfier Y113H /H139R i lunge og UADT cancere.

P

-værdier af disse regioner beregnes med DerSimonian-Laird metoden i en tilfældig effekt model og målinger af heterogenitet er baseret på Cochran Q-test og den manglende index

jeg

2.

foreningen af ​​EPHX1 enzymaktivitet forudsagt af kombinationen af ​​disse to polymorfier med risiko for cigaret ryger eller ikkeryger i samlet lunge og UADT kræftformer blev yderligere vurderet. Lignende resultater med enkelt SNP-analyse blev opnået: beskedne, ikke-signifikante forskelle i yderste periferi af formodet EPHX1 enzymaktivitet mellem cigaretrygere og ikke-rygere. De odds ratio på formodet lav enzymaktivitet var 0,73 (95% CI = 0,58-0,93;

P =

0,009) i rygere og 0,88 (95% CI = 0,61-1,28) hos ikke-rygere, mens odds ratio af formodede høj enzymaktivitet var 1,02 (95% CI = 0,68-1,53) hos rygere og 0,93 (95% CI = 0,58-1,51) i ikke-rygere (tabel 3).

Mellem-studie heterogenitet.

Indlysende mellem-studie heterogenitet blev fundet blandt poolet lunge og UADT kræft undersøgelser af

i

2

foranstaltninger af 49,3% (

P

= 0,001) og 58,0% (

P

0,001) for H vs Y af Y113H og R vs H i H139R, hhv. Efter undergruppe analyse af etnicitet, fandt vi heterogenitet kun var indlysende i kaukasisk (H vs Y af Y113H:

I

2

= 44,5%,

P =

0,015; R vs. H i H139R:.

i

2

= 58,7%,

P =

0,001), men ikke i asiatiske og afrikanske nedkørsler (tabel 2)

Ved yderligere univariat meta-regressionsanalyse, vi identificeret, at det er befolkningen etnicitet (β koefficient = 0,12 (0,03 til 0,21),

P

= 0,021), der var en væsentlig kilde til heterogenitet for R vs H i H139R, men ikke kræft type, studiedesign, stikprøvestørrelse, genotype metode eller HWE-krænkelse (tabel S4). Faktisk har det vist sig, at den høje aktivitet allel (R) af H139R signifikant øget kræftrisiko i asiater (OR = 1,52, 95% CI = 1,13-2,05) og afrikanere (OR = 1,26, 95% CI = 1,01-1,57) men ikke i kaukasiere (OR = 1,07, 95% CI = 0,97-1,15) i samlede analyse. Disse resultater understreger, at befolkningen heterogenitet polymorfi H139R var forbundet med risiko cancer. Ingen af ​​kræft type, etnicitet, studiedesign, stikprøvestørrelse, genotype metode eller HWE-krænkelse viste sig at være kilden til heterogenitet for H vs Y af Y113H (tabel S4).

I analysen af ​​formodede EPHX1 enzymaktivitet og risikoen for lunge- og UADT kræftformer, blev tydeligt mellem-studie heterogenitet identificeret for høj vs. mellemprodukt (

i

2

= 53,5%,

P

= 0,005) ( tabel 3). Prøve størrelse blev fundet den vigtigste kilde til heterogenitet (β koefficient = 0,53 (0,19-0,88),

P

= 0,005). Når de undersøgte prøver blev klassificeret i stor størrelse undergruppe (≥500, OR = 0,85, 95% CI = 0,63-1,13) og lille størrelse en ( 500, OR = 1,44, 95% CI = 1,20-1,73), uventet, det bragte om de resultater, som heterogenitet var stadig tydeligt i store prøve undergruppe (

i

2

= 53,1%,

P

= 0,074), men ikke i lille prøve undergruppe (

jeg

2

= 3,5%,

P

= 0,411) (tabel 3).

sensitive analyse.

Anvendelse følsom analysemetode af Patsopoulos et al [23], fandt vi studier af Jourenkova-Mironova [13], Benhamou [9] og Voho [41] har bidraget mest til den heterogenitet i sammenligning af H vs Y af Y113H i kaukasiere. Efter udelukket disse tre undersøgelser, indekset

jeg

2

faldet markant fra 44,5% (

P

= 0,015) til 18,5% (

P

= 0,232) og odds ratio blev 0,92 (95% CI = 0,87-0,98). I sammenligning af R vs H i H139R, undersøgelser af Zienolddiny [12] og Graziano [44] har bidraget mest til heterogenitet hos kaukasiere. Efter udelukket dem, indekset

jeg

2

faldt fra 58,7% (

P

= 0,001) til 20,0% (

P

= 0,202) og odds ratio blev 1,00 (95% CI = 0,94-1,06). Disse resultater viste, at den høje aktivitet allel (R) af H139R kan ikke forbundet med lunge og UADT kræftrisiko i kaukasiere, når man overvejer at udelade heterogenitet-forårsaget studier.

Tre studier af Cajas-Salazar [40], Voho [41] og London en [34] blev identificeret at bidrage til heterogenitet for høj vs. mellemprodukt med formodet EPHX1 enzymaktivitet. Efter udelukket dem, indekset

jeg

2

faldt fra 53,5% (

P

= 0,005) til 0,0% (

P

= 0,42) og odds ratio blev 1,23 (95% = 1,06-1,42). Interessant, begge undersøgelser af Cajas-Salazar [40] og Voho [41] var hører til den store prøve undergruppe (≥500). Derfor, selv i store prøve undergruppe formodet høj aktivitet viste nedsat risiko for lunge- og UADT caners, undersøgelserne var ganske heterogene og autentiske rolle EPHX1 høj aktivitet kan øge risikoen for lunge- og UADT caners som data viste ovenfor.

offentliggørelse bias.

af Begg s tragt plot og Egger test, resultaterne viste en signifikant publikationsbias for H vs Y af Y113H (

P

= 0,003) i den samlede analyse af lunge og UADT kræftformer, men ikke for R vs H i H139R (

P =

0,141) (Figur S2). Blandt alle undersøgelser, fire studier af Zienolddiny [12], Ihsan [56], Graziano [44] og Wu et [37] blev påvist at afvige bemærkelsesværdigt fra andre fordelt symmetrisk studier i tragten plot (fig S2). Disse fire studier var præcis kilde af heterogenitet fra Patsopoulos et al følsomme analyse samlede datasæt for lunge- og UADT kræftformer. Når udeladt disse fire studier, Egger test

P

-værdi forvandlet til 0,124, og

jeg

2

faldt fra 57,6% (P for heterogenitet 0,001) til 12,6% (P for heterogenitet. 0,276)

diskussion

den nuværende meta-analyse giver den mest omfattende og up-to-date dokumentation om formodede EPHX1 enzymaktivitet forudsagt fra to genetiske polymorfier, Y113H og H139R , og risiko for at udvikle kræft. Selvom en række tidlige studier viste de to polymorfier funktionelt påvirke EPHX1 enzymatiske aktivitet [7], [8], og er forbundet med visse kræftformer [9] – [18], vores systematiske analyser viste, at både Y113H lav enzymatisk aktivitet allel (H ) og formodet lav EPHX1 enzymaktivitet, forudsagt af kombinationen af ​​Y113H og H139R, var signifikant forbundet med nedsat risiko for lunge- og UADT kræftformer, mens den formodede høje EPHX1 enzymaktivitet var forbundet med øget risiko for disse kræftformer. Bestemt, bør den faktiske EPHX1 enzymaktiviteten måles i kræft case-kontrol-befolkning til at bekræfte kræft modtagelighed EPHX1 aktivitet. Desuden viste en beskeden forskel på risikoen for lunge- og UADT kræftformer mellem cigaretrygere og ikke-rygere både i single SNP analyser og kombineret dobbelt SNP-analyser. Således kan cigaret-rygning status påvirke sammenslutning af EPHX1 enzymaktivitet og den tilhørende kræftrisiko.

Disse resultater er i overensstemmelse med de kendte roller for EPHX1 enzym i afgiftning og aktivering af eksogene carcinogener såsom PAH’er under tobak rygning [3]. Lunge og UADT kræftformer er blevet godt karakteriseret som kausalt relateret til cigaretrygning [104]. Røgvarer såsom tobak-nitrosaminer (4- (methylnitrosamino) -1- (3-pyridyl) -1-butanon, N’-nitrosonornicotin, etc.), polycykliske aromatiske carbonhydrider (fx benzo [a] pyren) og aromatiske aminer (f.eks 4-aminobiphenyl) er stærkt toksiske for epitelceller og er potentielle carcinogener [105]. Den EPHX1 enzym er blevet foreslået at omdanne epoxidgrupper mellemprodukter fra PAH’er i flere reaktive carcinogener, såsom benzo [a] pyren-7,8-diol-9,10 epoxid (fra benzo [a] pyren), som er den mest mutagene og kræftfremkaldende metabolit [4] – [6]. Således kunne høj EPHX1 enzymaktivitet øge koncentrationerne af carcinogener i vævet. Derfor er det

EPHX1

varianter, individuelt eller kollektivt med andre metaboliske enzymer, kan føre til kræft modtagelighed.

EPHX1 enzymaktivitet påvirkes af en enkelt eller en kombination af polymorfier Y113H og H139R [7], [8]. Den nuværende kræft meta-analyse var motiveret af tanken om, at udføre både single-SNP analyse og to-SNP-analyse kan give indsigt i forholdet mellem EPHX1 enzymaktivitet og kræftrisiko. I single SNP-analyse, vi udført pr-allel sammenligninger (H vs Y; R vs H) og parvise sammenligninger (YH vs. YY, HH vs YY, HR vs HH, RR vs. HH), uanset arven model (dominant, co-dominant, recessiv). Vores kombination analyse af to SNP’er anvendelse af fremgangsmåden ifølge Benhamou et al. [9] antages, at arven model blev co-dominant, som klassificeringen af ​​lav, mellem og høj aktivitet var baseret på tællinger af den høje aktivitet allelen (H både Y113H og H139R) i kombination genotyper. Vi har desuden testet arven model af disse to polymorfier af Bayesian model-fri tilgang [106], [107]. For lungekræft resultaterne foreslog en co-dominant nedarvning model for polymorfier Y113H (λ = 0,64, 0,22-0,99) og H139R (λ = 0,62, 0,27-0,99). Men i UADT denne metode foreslået nær dominerende for Y113H (λ = 0,77, 0,34-1,00) og i nærheden recessiv model for H139R (λ = 0,12, 0,08-0,90).

miljøfremmede metabolisme røgvarer foretages af både fase i (f.eks cytochrom P450 familien, EPHX1) og fase II (f.eks glutathion-S-transferaser) enzymer siden fase i-enzymer inducere dannelsen af ​​aktive carcinogener fra procarcinogens, mens fase II-enzymer konjugere disse forbindelser og gøre dem egnede til udskillelse [108]. Det er rimeligt at tro, at den samlede kræftfremkaldende effekt af tobaksvarer forbindelser skal måles som det endelige resultat af den kombinerede virkning af de to kategorier af enzymer. Yderligere undersøgelse er nødvendig for at bekræfte den kvalitative gen-gen-interaktion af disse miljøfremmede metabolisme enzymer samt deres samspil med tobaksrygning dosis i relation til følsomheden af ​​tobaksrelaterede kræftformer.

Spredningen omfanget af effektstørrelser eller mellem -Studieophold heterogenitet i en meta-analyse bestemmer vanskeligheden i udarbejdelsen generelle konklusioner i høj grad [109]. Fordi spredningen i observerede virkninger er delvis falsk (det omfatter både reel forskel i effekter og også tilfældige fejl), før du prøver at fortolke variationen i virkninger, vi har brug for at afgøre, hvilken del af den observerede variation er reel. En kritisk meta-analyse bør passende kvantificere heterogenitet og grundigt fastslå de forårsaget grunde [110] såsom at bruge undergruppe analyse, følsom analyse og meta-regression. I den foreliggende undersøgelse, både meta-regression og subgruppe analyse af etnicitet afslørede, at etnicitet er en kilde til heterogenitet og har en stor indflydelse på kræftrisiko på disse to

EPHX1

polymorfier. For eksempel Y113H lav enzymatisk aktivitet allel (H) viste signifikant sammenhæng med nedsat risiko for lunge- og UADT kræftformer hos kaukasiske (OR = 0,87, 95% CI = 0,81-0,94), men ikke signifikant i asiatiske (OR = 1,02, 95% CI = 0,89-1,16) (tabel 2). Den H139R høj enzymatisk aktivitet allel (R) viste en mere signifikant sammenhæng med øget risiko for kræft i både asiatiske (OR = 1,52, 95% CI = 1,13-2,05) og afrikanske (OR = 1,26, 95% CI = 1,01-1,57) end den, Caucasian (OR = 1,06, 95% CI = 0,97-1,15) (tabel 2). Den mindre allel hyppigheden af ​​disse polymorfier i kontroller viste signifikante forskelle blandt forskellige populationer (figur S1), som kan have en indvirkning på den statistiske association analyse.

Undersøgelse stikprøvestørrelse viste sig at være den vigtigste kilde til heterogenitet for formodet høj vs. mellemliggende aktivitet (tabel S4), og resultaterne er uoverensstemmelse, når studierne blev inddelt i undergrupper af stor stikprøvestørrelse og lille stikprøve (tabel 3). Intuitivt bør større prøver studier nå mere overbevisende resultater. Men de store undersøgelser stadig udstillet som ret uensartet. Desuden to store undersøgelser [40], [41] bidrog primært mellem-studiet heterogenitet ved at anvende metode Patsopoulos et al følsomme analyse [23]. Efter udeladt heterogenitet-forårsaget studier blev formodet høj aktivitet signifikant associeret med øget risiko for lungekræft og UADT kræftformer (OR = 1,23, 95% CI = 1,06-1,42). Således blev formodet høj EPHX1 enzymaktivitet formodes at øge risikoen lunge og UADT kræftformer i stedet nedsætte risikoen som resultater fra den samlede store prøve undergruppe analyse foreslået.

Offentliggørelse bias er en anden største begrænsning af meta-analyse, som kan opstå fra selektiv offentliggørelse eller selektiv inddragelse af litteratur. Indlysende publikationsbias blev opdaget fra analysen for R vs H i H139R i poolet lunge og UADT kræftformer.