PLoS ONE: Tilslutning Prognostiske Ligand receptorsignalering Loops i Advanced æggestokkene Cancer

Abstrakt

Forståelse kræftcelle signaltransduktion er en lovende bly til at afdække terapeutiske mål og opbygning behandlingsrelaterede specifikke markører for epitelial kræft i æggestokkene. At brodaly assay de mange kendte transmembrane receptorsystemer har tidligere undersøgelser anvendt genekspression data målt på high-throughput microarrays. Startende med den viden af ​​validerede ligand-receptor-par (LRPs), disse undersøgelser postulere, at korrelationen mellem de to gener indebærer funktionel autokrine signalering. Det er vores mål at overveje den ekstra vægt af beviser for, at prognosen (progressionsfri overlevelse) kan bringe at prioritere kræft i æggestokkene specifik signalering mekanisme. Vi undersøge tre store studier af epitelial ovariecancer, med genekspression målinger og klinisk information, ved at modellere overlevelsestid både kategorisk (lang /kort overlevelse) og kontinuerligt. Vi bruger differential korrelation og proportionel risiko regressions at identificere sæt LRPs der er både prognostiske og korreleret. Af 475 kandidatlande LRPs, 77 viser reproducerbar tegn på korrelation; 55 viser forskellen korrelation. Overlevelse modeller identificerer 16 LRPs med reproducerede, signifikante interaktioner. Kun to par viser både interaktioner og korrelation (PDGFAPDGFRA og COL1A1CD44) tyder på, at størstedelen af ​​prognostisk nyttige LRPs handle uden positive tilbagemeldinger. Vi yderligere vurdering af konnektivitet af receptorer ved hjælp af en Gaussisk grafisk model finde en stor graf og et antal mindre afbrudte netværk. Disse LRPs kan organiseres i gensidigt udelukkende signalering klynger tyder forskellige mekanismer gælder for forskellige patienter. Vi konkluderer, at en blanding af autokrine og endokrine LRPs påvirke prognosen i kræft i æggestokkene, der findes en heterogen blanding af signalering temaer på tværs af patienter, og vi peger på en række nye anvendelser af eksisterende målrettede behandlinger, som kan have gavn kræft i æggestokkene.

Henvisning: Eng KH, Ruggeri C (2014) Tilslutning Prognostiske Ligand receptorsignalering loops i Advanced kræft i æggestokkene. PLoS ONE 9 (9): e107193. doi: 10,1371 /journal.pone.0107193

Redaktør: Rolf Müller, Philipps Universitet, Tyskland

Modtaget: April 29, 2014 Accepteret: August 6, 2014; Udgivet: 22 september, 2014

Copyright: © 2014 Eng, Ruggeri. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Data er tilgængelige fra TCGA databrowser (cancergenome.nih.gov) og NCBI Gene Expression Omnibus (GEO: GSE9899, ​​GEO: GSE32062).

Finansiering: Dette arbejde blev støttet af Roswell Park Cancer Institute, National Cancer Institute tilskud P30CA016056 (www.cancer.gov), et tilskud fra Roswell Park Alliance Foundation (KHE), og RPCI-UPCI æggestokkene SPORE (P50CA159981). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Baggrund

Signal transduktion indeholder Cluses til hvordan abberation i kræftceller kan føre til ukontrolleret vækst og deling. Det er blevet antaget, at bevis for funktionel signaltransduktion kan findes ved at undersøge mRNA-ekspression-baserede korrelationsstrukturen af ​​kendte ligand-receptor-par (LRPs) [1]. Hvis der findes korrelation mellem et par, man udleder, at de danner en positiv-feedback-loop, en autokrin signalering forhold.

En undersøgelse i 2006 undersøgte autokrine signalering par i epitelial ovariecancer (EOC) [2] og bekræftet deres resultater ved immunhistokemisk farvning. Vigtigere er det, denne undersøgelse fortsatte med at udvikle ideen om, at differentieret signalering (en ændring i autokrin status) kan være forbundet med prognosen.

Statistisk forskellen korrelation eller differential co-ekspression (DC) teknikker har gjort betydelige fremskridt i de seneste år giver for behandlingen af ​​multivariate foreninger ud over behandling af LRPs en ad gangen [3]. For eksempel, en Gaussisk grafisk model (GGM) studerer præcision matrix (den inverse af korrelationen) for at udlede signalering og statistiske arbejde har udviklet teknikker til korrekt falsk opdagelse kontrol [4]. For nylig er det blevet foreslået at direkte estimere forskellen i præcision matricer for at studere forskellen signalering [5].

kombinere nye korrelationsteknikker med forudviden kandidat signalering par afledt fra proteinfoldning modeller og bekræftende biokemiske eksperimenter [6 ], vi formodede, at en multivariat undersøgelse kan give bedre funktionel forståelse af klinisk relevant signalering med stærke translationel potentiale. Vi fokuserer på Cancer Genome Atlas (TCGA) undersøgelse af ovariecancer [7] som en opdagelse sæt parret med to store, uafhængige undersøgelser til validering [8], [9]. Vores plan er en opdatering af den undersøgelse, som Castellano

et al

. (N = 522), ved at hver af de nye datasæt totaler end 500 patienter og omfatter en mere klinisk relevant sæt – en højere procentdel af høj kvalitet EOC og lang opfølgning perioder – hver udføres som enkelt undersøgelse i stedet for flere små undersøgelser

Vi forøge autokrine signalering hypotese med lignende korrelation-baserede modeller for kræft-relevant signaltransduktion. Zandi og kolleger har gennemgået en række former for skadelig signalering i EGFR-familien af ​​transmembrane receptorer [10], der er relevante for udtryk data er: overekspression af liganden, overekspression af receptoren, og receptor-receptor krydstale. Ud over DC-analyse, vi overveje, om interaktionen i en overlevelse regressionsmodel kan registrere en forening direkte. Endelig mener vi, hvorvidt prognostiske LRPs variere over tid og heterogent tværs patienter.

Metoder

ligandreceptorpar Database

Vi identificerede interagerende par fra Database over ligand-receptor Partners (DLRP, https://dip.doe-mbi.ucla.edu/[1]), der matcher 162 ligander, 131 receptorer og 419 parrede interaktioner på Affymetrix array. Vi augmented dette sæt med Kegg veje [6] hsa04060 (Cytokiner /Kemokiner) hsa04512 (Celleadhæsionsmolekyler) og hsa04514 (ECM interaktioner). I alt er der 475 par (200 ligander, 166 receptorer) til overvejelse efter kontrol af ligand /receptor-funktioner (tabel S1).

Expression og kliniske data

Korrelation og overlevelse analyse afhænger 503 TCGA prøver [7] (tabel S2) og 500 validering prøver indsamlet fra to undersøgelser af Tothill og kolleger [8] og Yoshihara og kolleger [9]. I hver undersøgelse, gennemføres målinger på tumorvæv fjernet under kirurgi før kemoterapi. Expression måles på Affymetrix s HT-HG-U133A og HG-U133 Plus 2,0 arrays (GPL570, GPL571) for TCGA og Tothill (GSE9899) undersøgelser samt en Agilent platform (GPL56480). Navnlig TCGA undersøgelsen bruger 3 uafhængige platforme, vi har valgt at analysere netop U133A analysen som det var mest komplette på tidspunktet for dataindsamlingen. Vi følger standarden RMA [11] algoritme og yderligere reducere data til målinger gen niveau ved den klareste stedet reglen. Standard gen navne er derefter matches på tværs af platforme

Mens TCGA prøver udvælges til avanceret serøs EOC, Tothill undersøgelse indeholder et repræsentativt antal endometriod undertyper.; tilfælde med lav maligant potentiale er udeladt. Yoshihara s datasæt er strengt høj kvalitet, høj-trins æggestokkene kræftformer. Endvidere er hastigheden af ​​optimale debulking operationer er høj i Yoshihara datasæt (40% vs. 23% p, tabel 1). Ud over denne forskel, disse patienter alle gennemgår debulking kirurgi og adjuverende platinbaseret kemoterapi som standardbehandling.

Vi har fokuseret på progressionsfri overlevelse (PFS) i stedet for samlet overlevelse som post-tilbagefald behandlinger varieret og vil forvirre de genetiske signaler synlige i forbehandling væv. Nedenfor vil vi stratificere patienterne baseret på PFS til 18 måneder, den typiske median tid til progression til avanceret EOC [12]. Dette er et klinisk meningsfuldt slutpunkt som patienter, der fremskridt efter dette tidspunkt vil typisk blive kaldt “platin følsomme” og vil modtage et andet regime af platin (og taxan) kemoterapi. Standard behandling for patienter, der går igen, før dette interval er usikker.

Modeller og Hypoteser

Vi sammenfatter de forskellige LRP modeller, der skal testes. Hver af disse modeller vil have sine egne specialiserede analyse. Gennem hele papiret, vil vi henvise til en specifik LRP som LigandReceptor at understrege parringen.

Model 1. Korrelation af ligandreceptorpar udtryk indebærer autokrine signalering. [1]

Model 2. Sammenhæng i kort PFS delmængde og manglende eller negativ korrelation i lang PFS delmængde indebærer prognostisk autokrine signalering. [2]

Model 3. Væsentlige statistiske interaktioner krydses af korrelerede sæt bør indebære funktionelt relevant signalering.

Model 4. Receptor-receptor korrelation indebærer receptor krydstale eller heterodimerisering. [10]

Korrelationsfaktorer Modeller

Vi beregner Pearsons korrelation mellem ekspression af ligand og receptor gener. Signifikanstests er baseret på statistik, der følger en t-fordeling med n-2 frihedsgrader [13]. Bemærk, at korrelationen er invariant at skalering og centrering. At tage højde for effekten af ​​afvigende værdier, udførte vi en følsomhed analyse ved anvendelse Spearman rang korrelation (effekten af ​​et lille antal outliers vil blive svækket). Vores resultater har ikke ændret væsentligt.

Differential korrelation er baseret på stratificere patienterne i lange PFS intervaller (PFS 18 måneder) og korte PFS intervaller. Patienter censurerede før 18 måneder er udelukket fra analysen, fordi disse patienter har utilstrækkelig opfølgning til positivt identificere dem i en lang eller kort svar; der er patienter, der er kendt for at gentage sig før 18 måneder er tildelt til den korte interval gruppe. Der er 227 lange PFS intervaller og 186 kort i TCGA undersøgelsen. For hver LRP, vi beregnede korrelation i hvert sættes separat (Bonferroni) og klassificerede par som “både”, hvis lange og korte PFS sæt har væsentlige forskelle. Vi forestiller os, at den lange PFS delmængde repræsenterer nominel funktion, således at hvis et par er korreleret i det lange PFS sæt og ikke på kort PFS sæt, siger vi effekten er en “tab” af funktion. Omvendt, hvis et sæt er korreleret i de korte PFS sæt og ikke i det lange PFS sættet vi siger effekten er en “gevinst” af skadelig funktion.

Overlevelse regressionsmodeller

For hver LRP vi svandt PFS på et sæt af kandidat Cox proportionel risiko regressions modeller. I disse modeller kan ligand og receptor virker additivt eller kan interagere. Vi valgte den model, maksimere Akaike informationskontor Kriterium for hvert par, klassificere dem som blot additiv eller synergistisk hvis interaktionen var signifikant. Vi betragtede både skaleret og centreret data og udtryk genskalerede til fraktiler så hazard ratio har en mere ensartet fortolkning. Igen fraktil skala reducerer den potentielle effekt af outliers.

Delvis korrelation for receptor krydstale modeller

Vi vurderede den gaussiske grafiske model (GGM) via GeneNet algoritme med kant posterior sandsynlighed 0,90 [4 ], igen stratificere patienter i lange og korte PFS delmængder. Kanter, der vises i begge sæt er klassificeret som funktionelle, men ikke specifikke for prognose, kanter specifikke for de korte overlevende betegnes “gevinst på funktionen” og kanterne er specifikke for de lange overlevende betegnes “tab af funktion.” Vi harmoniseret de estimerede grafer ved at kombinere dem med betydelige LRPs udvalgt via DC-analyse. Den grafiske layout blev gjort ved hånden til formål at fremhæve klarhed og størrelsen af ​​de sammenhængende netværk.

heterogenitet og prognosemodeller

Vores analyse hidtil antager homogenitet i tid og på tværs af patienterne. Vi forsøger at slappe af det første ved at bemærke, at DC analyse kræver os at plukke en tidspunkterne for at definere lang /kort PFS. Vi varierer denne tærskel tværs 1 til 60 måneder og registrere ændringen i DC test statistikken. Denne følsomhedsanalyse fremhæver tidsinterval, for hvilken en bestemt signalering par er relevant for prognose.

For at teste homogenitet i signalering par tværs patienter, vi vælger kun de LRPs fra DC analyse og køre et overvåget clustering algoritme til detektere undergrupper [14]. Denne algoritme klynger patienter baseret på at have tilsvarende overlevelse modeller. Vi tildelte patienter til deres

maksimum a posteriori

klasse og beregnet en vigtighed score: den absolutte værdi af ekspressionsniveauet af interaktionen multipliceret med klyngen specifikke regression effekt for hver patient. Store scores afspejler bestemmelsen af, at signalering i denne LRP har en stor indflydelse på en bestemt patientens prognose; små værdier indebærer ringe indflydelse.

Resultater

Global korrelation og aktiv autokrine signalering

Efter Graeber og Eisenberg hypotese, vi testet for signifikant sammenhæng mellem 475 ligand-receptor par og fundet 96 signifikante par i TCGA opdagelse sæt (Bonferroni). Af disse er 77 gengivet i vores validering sæt med signifikant sammenhæng og overensstemmende retning effekt (tabel S3). Brug af Spearmans rang korrelation at formindske virkningen af ​​outliers, 70 af de 77 er robuste til ekstreme værdier. Tre par har betydelig negativ korrelation: INHBAACVR1B, INHBAACVR2B og JAM2F11R. Vi bemærker, at størrelsen af ​​de udvalgte korrelationer er bemærkelsesværdigt stærk (median med 13/77, 16% større end 0,50), som er konsistent med tidligere undersøgelser [2]. En liste over den fulde liste over væsentlige par, er den forventede korrelation og signifikans test i begge datasæt indgår i supplerende materiale.

For reference, betragtede vi fordelingen af ​​prøven korrelationer efter permutering forholdet mellem ligand og receptor . Par, der blev identificeret signifikant (p 0,05) havde en gennemsnitlig korrelation af givet de sande parringer versus og gennemsnittet for par med signifikante sammenhænge givne tilfældige sammenslutninger (t-test p = 4.4e-11). Hvis vi vælger tilfældigt 475 transcript par fra enhver målte gen, den gennemsnitlige effekt falder til (t-test p = 2.8E-16). Dette indebærer, at den gennemsnitlige retning og størrelse af de observerede LRPs er usandsynligt, at være tilfældig.

ligand-receptor-korrelation stratificeret ved lang /kort prognose

stratificere patienter med lange og korte PFS, vi identificerer 63 par med signifikant sammenhæng i den ene eller begge undergrupper. Af disse 55 er fundet at have en betydelig gevinst eller tab i valideringen sæt. Vi bemærker i figur 1B, at signifikante korrelationer er ensartet positive stemmer overens med en positiv spiral. Et par kan have positiv eller ikke-signifikant (n /s) korrelation i (lange, korte) PFS strata: Vi klassificerer dem som (positiv, n /s), et tab af funktion; (n /s, positive), en gevinst på funktion; (Positiv, positiv) funktionel, men ikke specifikt for overlevelse.

(A) Korrelation i ligand-receptor-par (LRPs) i opdagelsen og validering datasæt er stort set samstemmende. (B) Stratificeret af prognose, der er tegn på differentieret korrelation. (C) Skæringspunktet mellem korrelation og overlevelse regression model interaktioner tyder på, at nogle LRPs er prognostiske men ikke nødvendigvis korreleret (ikke autokrine).

Brug opdagelsen kohorte, det valgte sæt af par omfatter 39-receptorer og 56 ligander (tabel S4). De hyppigst repræsenterede receptorer er FGFR2, FGFR3, og EPHA5, hver med mindst 5 forbindelser. Mens de fleste af de resterende ligander er specifikke for en receptor (34/39, 87%), CCL13, CCL7, CCL8, FGF9, IL15 hver danner par med 3-receptorer. Med henvisning til resultaterne af Castellano og kolleger [2], finder vi, at i mindst én datasæt, ENFB2EPHA4 havde en gevinst på funktion, LIFIL6ST havde tab af funktion og IL15IL2RG havde ikke-specifik funktion. Resten af ​​parrene havde ingen signifikant ændring i korrelation i enten datasæt.

Sættet er i vidt omfang sammenfaldende med analysen ved hjælp af alle patienter sammen. Alle par mærket med korrelation i begge sæt blev tidligere valgte (34 af 63). Tre par identificeret ved stratificeret analyse havde ingen signifikant marginal korrelation (JAG2NOTCH3, NGFNGFR, og INHBCACVR2B); disse par ville have været savnet uden lagdeling. En væsentlig delmængde af tidligere identificerede par var ikke signifikant i den lagdelte analyse (36/96, 38%), sandsynligvis på grund af et tab af magt på grund af opsplitning af prøven, hvilket indebærer de sandsynligvis lavere tillid resultater.

ligand-receptor interaktion i regressionsmodeller

Ingen enkelt ligand eller enkelt receptor var forbundet med PFS uden at overveje sin parrede forhold (Cox regression, Bonferroni-justeret likelihood ratio test). Vi efterfølgende identificere væsentlige parrede ligander og receptorer, som understøtter den hypotese, at signaltransduktion er forbundet med overlevelse versus simpel overekspression af ligand eller receptor.

regression på fraktiler udtryksformer, har 29 par valgt interaktion modeller (tabel S5 ). Af disse 16 har interaktion eller additive modeller i valideringen kohorte. Fire har konsistente retninger af effekter på tværs af datasæt; tre af disse er i ephrin familien og en er FGF1-FGFR2. Hvis vi betragter skaleret og centreret udtryk data (tabel S6), er 9 par igen udvalgt og validerede:. PDGFAPDGFRA, COL1A1CD44, IFNA14IFNAR2, JAG2NOTCH2, EFNA3EPHA1, EFNB3EPHA4, FGF1FGFR2, VEGFANRP1, og EREGERBB4

Når cross-tabuleret ved korrelationsanalyse, de fleste par med betydelig interaktion regressionsmodeller ikke har marginal sammenhæng mellem ligand og receptor. Således udlede vi eksistensen af ​​en klasse af prognostiske signalsystemer par, der opererer uden en autokrin feedback-loop, og vi hypotesen, at disse ligand-receptor-par handle på prognosen i en typisk endokrine mode.

Grafisk model af receptor crosstalk

Vi overvejede, om der er tegn på receptor heterodimerisering og krydstale fungerer som en mekanisme af onkogen signalering. Fortsat at antage, at korrelationen indebærer signalering cooperativitet, vi brugte Gauss grafisk modelleringsteknikker til at estimere de grafiske kanter mellem receptorer. Vi opdagede 29 kanter (posterior sandsynlighed) mellem de 39 receptorer med betydelige differentielle foreninger fra stratificerede analyse. Disse kanter er igen inddeles i Tab /Gevinst /Ikke-specifik funktion baseret på, om de er væsentlige i det lange PFS lag, den korte PFS lag eller begge; de fleste er tab (22/29, 76%) tyder på en opdeling i signalering falder sammen med dårligere resultater.

Figur 2 forbinder de aktive ligand-receptor-par til hinanden via samarbejdet receptorer. Vi ser, at der er ét stort netværk af ephriner, fibroblast vækstfaktor (FGF), og Notch signalering, som nævnt, har tendens til at miste sin sammenhæng på kort PFS strata. Der findes en lille CCR chemokin netværk, der er stærkt forbundet (13/18 mulige kanter), der angiver både deres promiskuitet og potentiale for en multivariat risiko fænotype. Andre små grafer omfatter en PDGFR familie og VEGF /PGF vækstfaktor familie. De resterende receptorerne operere selvstændigt.

Tilslutning alle de validerede LRPs til hinanden via estimeret receptor krydstale viser en blanding af små uafhængige grafer og en stor enkelt signalering graf. Grå kanter er ikke specifikke for prognose; blå kanter er opnået i dårlig prognose patienter.

heterogenitet prognostisk signalering

At studere heterogenitet i signalering tværs patienter, vi anvendte et overvåget clustering algoritme til at identificere prognostiske, flerdimensionale sæt LRPs . Den identificerer fire undergrupper af patienter, defineret ved forholdet mellem signalering par og PFS visualiseret i Figur 3. Patienterne arrangeret af klynge (søjler) og LRPs er i rækker, hvor LRPs med betydelige univariate foreninger med PFS er fremhævet.

(A) Patient heterogenitet indebærer fire prognose clusterse drevet af forskellige LRPs. (B) Hver af disse klynger har en særskilt prognose. (C) Over tid, der er væsentlige ændringer i den prognostiske forening og specifikke LRPs på omkring 9 og 27 måneder, tæt på den anden behandlingstider for platin resistente og følsomme patienter.

Den første klynge af patienter har ingen relation mellem signalering og PFS (Cox model) og har den værste prognose (13,9 vs 18,0 måneder median, p = 1.8e-05) sandsynligvis afspejler, at denne klynge har den højeste rate af patienter med progressiv sygdom efter primær behandling . Den anden klynge model har en mild prognostisk effekt (R

2 = 0,254, p = 1,0E-06) med 6 betydende par (PDGFAPDGFRA, COL1ACD44, COMPCD36, FGF9FGFR2, PGFFLT1, INHBAACVR1). Især er disse interaktioner differentielt udtrykt mellem den første og anden klynger indebærer de kan være markører til at identificere disse patienter. Den tredje og fjerde klynger er stærke modeller (R

2 0,600, p 1e-06 for begge) med 7 og 10 signifikante, gensidigt udelukkende LRPs. Patienterne i den tredje klynge har betydeligt kortere PFS (17,3 måneder versus 25,1, p = 0,00873). Både de længste og korteste PFS grupper indeholder lignende signalveje; især tilstedeværelsen af ​​ephriner og FGF varierer mellem dem. Modellerne og deres kliniske foreninger er opsummeret i tabel 2 med et sammendrag af narkotika target relevante signaler.

Varierende beskæringspunkts for lang /kort PFS, vi overvejet, om DC teststørrelsen var følsom over for en særlig tidsinterval for hver LRP (figur 3). Mens alle par forbliver betydeligt DC hele rækken af ​​opfølgning, er der to kritiske perioder, hvor betydning dråber for flere par indebærer de kan være mere relevant for tidlig opfølgning: på 8,75 måneder, CCL12CCR7 og CCL8CCR2; og ved 26.63 måneder, CCL13CCR2, CCL7CCR2, og CCL7CCR5. Især disse tider synes at svare til den mediane tid til initiering af sekundære behandlinger for platin-resistente og platin følsomme kræftformer tyder på, at disse cytokiner er relateret til terapi respons.

Diskussion

Vi har udvidet autokrine signalering loop screening teknikker til at indarbejde overlevelse resultater mere omfattende. Vi bekræftede sammenslutningen af ​​ephrin familie receptorer [2] samt HAK signalering [7] med kræft i æggestokkene prognose. Vi finder en klasse af LRPs viser autokrine type korrelation, men uden effekt på overlevelse; disse ville have været falsk-positive associationer foretaget i tidligere undersøgelser. Omvendt finder vi en klasse af LRPs med overlevelse foreninger, der ikke har nogen signifikant sammenhæng, der indebærer deres nominelle funktion påvirker prognosen uden ethvert system feedback. Desuden har vi vist, at gensidigt udelukkende sæt LRPs kan fungere i forskellige programmer både gevinst og tab af signalfunktioner. Forbindelsen mellem disse LRPs kan ske via korrelerede ændringer mellem receptorer og vi har estimeret den relevante ledninger mellem dem.

Tegnet fra en udelukkende beregningsmæssige analyse, er vores konklusioner begrænset til transkriptom-type undersøgelser. To nylige bekymringer med disse undersøgelser er kørt batch effekter og påvirkning af tumor renhed. Vi har anvendt flere store og uafhængige datasæt til at reproducere kandidat signaler at afhjælpe nogle af disse bekymringer. Mens et naturligt næste skridt er at kontrollere, at disse udskrifter faktisk udtrykkes i disse væv, konstateringen af, at de er reproducerbare hjælp lignende sonder er lovende.

I forbindelse med kemoterapi, vurdere den prognostiske betydning af signaltransduktion er en tiltalende vej til biomarkør udvikling relevant for ovariecancer: næsten 75% af tilfældene i sidste ende mislykkes kirurgisk kontrol med primær platin /taxan adjuverende kemoterapi [12] og fælles second-line behandlinger (gemicitabine [15], topotecan [16]) viser forskelle i immun effekt /respons.

Vi har fremhævet tre særlige receptortyrosinkinaser (VEGFR, PDGFR og FGFR) hver især er målrettet individuelt eller i kombination med et af en række inhibitorer på forskellige stadier af godkendelse [17] . Blandt disse forbindelser er bevacizumab, målretning VEGF signalering [18]; sunitinib, rettet mod VEGF og PDGF; nintedanib målrette alle tre; og imatinib rettet mod netop PDGFR. Udbredelsen af ​​disse tre signalanlæg interaktioner fører os til formodninger, at forskellige patienter kan reagere på behandlinger rettet mod forskellige kombinationer af receptorer, som kan udledes udtryk data.

Vi formoder, at udbredelsen af ​​immun relaterede LRPs i vores validerede sæt og per patient heterogenitet tyder potentialet for en handlingsrettet biomarkør at skelne nytten af ​​kemoterapi eller immunterapi behandlingsstrategier. Endvidere opdagelsen af ​​så mange immune interaktioner er sandsynligvis at være repræsentativ for den immunogene karakter af ovariecancere [19] og kemoterapi; Det er en positiv bekræftelse for denne korrelation tilgang kontrol.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Liste over ligand-receptor-par

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s001

(CSV)

tabel S2.

Liste over TCGA tilfælde anvendt i studie

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s002

(CSV)

tabel S3.

ligand-receptor-sammenhæng i TCGA og valideringsundersøgelser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s003

(CSV)

Tabel S4.

Stratificeret korrelation i TCGA og valideringsundersøgelser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s004

(CSV)

tabel S5.

regression model valg ved hjælp af fraktil skalerede data

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s005

(CSV)

tabel S6.

regression udvælgelse model ved hjælp skalerede og centrerede data

doi:. 10,1371 /journal.pone.0107193.s006

(CSV)

Tak

Resultatet er offentliggjort her, er helt eller delvist baseret på data genereret af The Cancer Genome Atlas pilotprojekt etableret af NCI og NHGRI. Information om TCGA og efterforskere og institutioner, som udgør TCGA forskningsnetværk kan findes på https://cancergenome.nih.gov/.