PLoS ONE: opregulere Noxa ved ER Stress, Celastrol Udøver Synergistisk Anti-Cancer aktivitet i kombination med ABT-737 i Human hepatocellulært carcinom celler

Abstrakt

Den menneskelige hepatocellulært carcinom (HCC) repræsenterer biologisk aggressive og kemo-resistente kræftformer. På grund af den lave affinitet med den apoptotiske faktor Mcl-1, BH3 mimetiske lægemiddel ABT-737 undladt at udøve potente kræft-drab aktiviteter i forskellige cancermodeller herunder HCC. Den aktuelle undersøgelse viste, at kombinere ABT-737 og Celastrol synergistisk undertrykte HCC celleproliferation og apoptose som blev ledsaget med aktiveringen af ​​caspase kaskade og frigivelse af cytochrom c fra mitokondrier. Yderligere undersøgelse viste, at den forbedrede Noxa forårsaget af Celastrol var den afgørende faktor for synergi, da små interfererende RNA-medieret knockdown af Noxa udtryk i HCC celler resulterede i nedsat apoptose og svækkede anti-proliferative effekter af kombinationen. Derudover vores undersøgelse bragt i orden, at efter Celastrol eksponering, aktivering af endoplasmatiske reticulum (ER) stress, specifikt eIF2α-ATF4 vej spillede uundværlige roller i aktivering af Noxa, som blev godkendt af den iagttagelse, at udtømning af ATF4 betydeligt ophævet den Noxa elevation af Celastrol. Vores resultater fremhæve en roman signalvej hvorigennem Celastrol øge Noxa udtryk, og foreslå den potentielle anvendelse af ATF4-medieret regulering af Noxa som en lovende strategi for at forbedre anti-cancer aktiviteter ABT-737

Henvisning.: Zhu H, Yang W, han Lj, Ding Wj, Zheng L, Liao Sd, et al. (2012) opregulere Noxa ved ER Stress, Celastrol Udøver Synergistisk Anti-Cancer aktivitet i kombination med ABT-737 i Human hepatocellulært carcinom celler. PLoS ONE 7 (12): e52333. doi: 10,1371 /journal.pone.0052333

Redaktør: Tetsuo Takehara, Osaka University Graduate School of Medicine, Japan

Modtaget: August 7, 2012; Accepteret: November 12, 2012; Udgivet: December 20, 2012