PLoS ONE: Impact of Pre-behandling lactatdehydrogenase Levels på Prognose og Bevacizumab Virkning hos patienter med metastatisk colorectal Cancer

Abstrakt

Baggrund

For at undersøge effekten af ​​forbehandling lactatdehydrogenase ( LDH) niveauer på resultatet af patienter med metastatisk colorectal cancer behandlet med første-line kemoterapi med eller uden anti-VEGF monoklonalt antistof, bevacizumab, i et fase III prospektiv multicenter randomiseret Itaca (italiensk Trial i Advanced kolorektal cancer) forsøg.

Metoder

Tre hundrede og halvfjerds patienter indskrevet på Itaca første linje forsøg blev anset for denne undersøgelse, 176 kemoterapi (enten FOLFIRI eller FOLFOX) plus bevacizumab og 194 kun modtager kemoterapi. Pre-behandling LDH blev vurderet til at identificere en potentiel korrelation med progressionsfri overlevelse (PFS), samlet overlevelse (OS) og objektive responsrate.

Resultater

Oplysninger om forbehandling LDH niveauer var tilgængelig for 344 patienter. Høje LDH niveauer var prædiktive for en lavere median PFS (8,1 måneder versus 9,2 måneder, p 0,0001) og median OS (16,1 måneder vs 25,2 måneder, p 0,0001) i den samlede population. I kemoterapi plus bevacizumab gruppe, median PFS var 9,1 og 9,8 måneder hos patienter med forhøjet LDH og lav LDH, (p = 0,073), mens der i kemoterapi-only arm det var 6,9 og 9,1 måneder (p 0,0001 ). Hos patienter med høj LDH, tilføjelsen af ​​bevacizumab til kemoterapi ført til en reduktion i antallet af progressiv sygdom (16,4 vs. 30,5%, p = 0,081), og til en forlænget PFS (p = 0,028).

Konklusion

en høj LDH værdi blev bekræftet som en markør for dårlig prognose. Bevacizumab reducerede fremadskridende sygdom sats og forbedret PFS i high-LDH undergruppe, gør serum LDH en potentielt effektiv en let tilgængelig og markør for at vælge patienter, der nyder godt af bevacizumab.

Prøve registrering

NCT01878422 ClinicalTrials.gov

Henvisning: Passardi A, Scarpi E, Tamberi S, Cavanna L, Tassinari D, Fontana A, et al. (2015) Virkninger af Pre-Treatment lactatdehydrogenase Levels på Prognose og Bevacizumab Effekt hos patienter med metastatisk kolorektal cancer. PLoS ONE 10 (8): e0134732. doi: 10,1371 /journal.pone.0134732

Redaktør: Daniele Santini, University Campus Bio-Medico, ITALIEN

Modtaget: April 9, 2015; Accepteret: 8 Juli 2015; Udgivet: August 5, 2015

Copyright: © 2015 Passardi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle data ligger til grund for resultaterne i undersøgelsen er frit tilgængelige i manuskriptet og supplerende figur filer

Finansiering: Denne retssag blev delvist støttet af den italienske Lægemiddelagentur (AIFA – forskningsbevilling nej FARM6FJJAY.).. AIFA var involveret i udformningen af ​​det kliniske studie, men ikke i indsamling, analyse og fortolkning af data, i skrivning af rapporten, eller i beslutningen om at indsende artiklen til offentliggørelse. Ingen anden finansiering eller kilder til støtte at blive erklæret

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Aktuelle behandlingsmuligheder for metastatisk kolorektal cancer (mCRC) indbefatter bevacizumab (B), et humaniseret monoklonalt antistof, der binder til vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF), en vigtig mediator af den angiogene proces, der fører til inhibition af den cirkulerende ligand og til forebyggelse af receptoraktivering [1 ]. Tilføjelsen af ​​B anbefales i både første- og anden-line kemoterapi (CT), men den fordel, at der er opstået fra dens anvendelse i flere kliniske undersøgelser er beskedent i bedste, i hvert fald i uselekterede populationer. Af denne grund er der behov for passende biomarkører til at vælge patienter, der er tilbøjelige til at drage fordel af en sådan behandling. Selv om flere undersøgelser har undersøgt dette spørgsmål i de senere år, er der ikke validerede prædiktorer for respons eller resistens over for antiangiogenisk behandling blevet identificeret endnu.

Laktat dehydrogenase (LDH) er en cytoplasmatisk enzym med en bred fordeling i væv, hvor det katalyserer omdannelsen af ​​lactat til pyruvat. Funktionel LDH er homo- eller hetero-tetramerer sammensat af M og H proteinunderenheder kodet af

IdhA

og

LDHB

gener hhv. Fem isoenzymer er afledt af de forskellige monomere sammensætninger (LDH 1 til 5) og adskiller sig fra hinanden med hensyn til deres strukturelle sammensætning, biokemiske egenskaber og vævsfordeling [2]. LDH er involveret i tumor initiering og stofskifte. Cancerceller afhængige anaerob respiration til omdannelse af glucose til lactat selv under oxygenfrie tilstrækkelige betingelser og denne tilstand af fermentativ glycolyse katalyseres af en form af LDH [2].

IdhA

gen er en transkriptionel mål for HIF1α og induceres i hypoxiske betingelser, eller når onkogener aktiverer HIF1α [3].

LDH serumniveauer er en indirekte markør for tumor hypoxi, neo-angiogenese metastase udvikling og dårlig prognose i mange cancertyper. Scartozzi et al rapporterede, at selv høj baseline serum LDH syntes at være en ugunstig prognostisk faktor i FRK patienter behandlet med kemoterapi, var dette ikke tydeligt i patienter behandlet med kemoterapi plus B [4], tyder på, at LDH kunne være en potentiel prædiktiv faktor af gavn af VEGF signalering hæmmere.

Vi vurderede prognostiske og prædiktive rolle serum baseline LDH niveauer hos patienter med mCRC behandlet med første-line kemoterapi (CT) med eller uden B i fase III prospektive multicenter randomiseret Itaca (italiensk Trial i Advanced Colorectal Cancer) forsøg (EudraCT nr. 2007-004539-44 og ClinicalTrials.gov (NCT01878422) [5].

Patient og metoder

Patient Befolkning og Behandlingsregimer

Itaca forsøget blev godkendt af den lokale etiske komité (Comitato Etico Area Vasta Romagna) den 19. september, 2007 og blev registreret i vores nationale kliniske forsøg Observatory (Osservatorio delle Sperimentazioni Cliniche) og i den europæiske database over kliniske forsøg (EudraCT. 2007-004539-44) før patientrekruttering begyndte. Registrering på ClinicalTrials.gov (NCT01878422) blev ikke mandat men blev udført på et senere tidspunkt. Forfatterne bekræfter, at alle igangværende og relaterede forsøg for dette stof /indgreb er registreret. Undersøgelsen design og centrale kriterier for støtteberettigelse og udelukkelse er tidligere blevet beskrevet i detaljer (S1 CONSORT Tjekliste og S1 Protocol) [5]. Tre hundrede og halvfjerds patienter indskrevet på Itaca første linje forsøg fra 14/11/2007 til 06/03/2012 blev anset for denne undersøgelse. Alle patienter forudsat skriftligt informeret samtykke og undersøgelserne blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen under gode kliniske praksis betingelser og efter fuld etiske godkendelse udvalg alle deltagende centre (Comitato Etico Area Vasta Romagna e FØRSTE, Comitato Etico Provinciale di Modena, Comitato Etico A.USL di Piacenza, Comitato Etico Interaziendale AOU “Maggiore della Carita” di Novara, Comitato Etico Interaziendale dell’Aso Santa Croce e Carle di Cuneo, Comitato Etico della Provincia di Modena, Comitato Etico della Provincia di Ferrara, Comitato Etico Unico per la Provincia di Parma, Comitato Etico Indipendente Azienda USL di Bologna, Comitato Etico della ASL LE di Lecce, Comitato Etico Provinciale di Belluno per la Sperimentazione Clinica). Patienterne blev rekrutteret fra 14

th november 2007 6

th marts 2012 og fulgt op til 31.

st december 2013. Efter randomisering, 176 patienter gennemgik CT (enten FOLFIRI eller FOLFOX4) plus B, mens 194 patienter modtaget CT (fig 1). Patienterne blev behandlet indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet forekom. Tumor respons blev radiologisk vurderet hver 8. uge i henhold til de svar evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) indtil sygdomsprogression eller tilbagetrækning. Det primære endepunkt var progressionsfri overlevelse (PFS), mens de sekundære endepunkter omfattede samlet overlevelse (OS), objektiv responsrate (ORR) og sikkerhed.

LDH blev medtaget i serum biokemiske tests udført ved start og før hver behandlingscyklus. Tests var ikke centraliseret og hver lokale laboratorium brugt sit eget sæt af enheder af målinger og normalområdet. Vi skelnes 2 patient undergrupper baseret på LDH niveauer ved baseline: lav LDH hvis inden eller under det normale område, høj LDH hvis over den øvre grænse af normalområdet

Statistiske Analyser

Målene. af denne sekundære analyse var at undersøge sammenhængen mellem baseline LDH niveauer og PFS og OS i Itaca befolkning, og til at undersøge virkningen på PFS, OS og ORR for at tilføje B til standard CT i de 2 forskellige LDH undergrupper. De data cut-off for analysen var 31

st december 2013 når median opfølgning var 36 måneder (interval 1-65).

PFS blev defineret som tiden fra tilfældige opgave til den første dokumentation af PD (som pr investigators vurdering), eller død uanset årsag. Patienter, der gennemgår helbredende metastasectomy blev censureret på tidspunktet for kirurgi. OS blev defineret som tidsintervallet mellem tilfældig opgave og død eller sidste opfølgningsbesøg. PFS, OS og deres to-sidede 95% konfidensintervaller (95% CI) blev estimeret ved Kaplan-Meier-metoden og kurver blev sammenlignet ved log-rank test (på et signifikansniveau på 5%). Anslået hazard ratio (HRS) og deres to-sidet 95% CI blev beregnet ved hjælp af Cox proportional-hazard model. Den proportionale farer antagelse af Cox regressionsmodeller blev vurderet af proportionalitetstest. HRs justeret med center og baseline karakteristika (køn, alder, performance status,

KRAS

status, tumor lokalisering (rectum /colon) og kemoterapi regime (FOLFOX4 /FOLFIRI)) blev beregnet ved hjælp af Cox proportional-hazard model. Kovariat valg var baseret på en liste over formodede prognostiske faktorer afledt af Itaca undersøgelse [5].

Effekten af ​​samspillet mellem LDH niveauer og behandling på PFS /OS blev evalueret ved hjælp af Cox regressionsmodeller af hele befolkningen (CT + B og CT kun arme), der omfattede LDH niveauer, behandling og behandling-for-LDH niveauer.

ORR blev klassificeret i partielt respons (PR), stabil sygdom (SD), og fremadskridende sygdom (PD). En Chi-square test blev anvendt til at evaluere associationen mellem LDH og ORR.

Alle p-værdier var baseret på to-sidet test og statistiske analyser blev udført ved anvendelse SAS statistisk software-version 9.3 (SAS Inc., Cary , NC, USA).

Resultater

Patient Befolkning

oplysninger om forbehandling LDH var tilgængelig for 344 af de 370 patienter fra Itaca studiet hensigt -til-treat population; 200 (58%) og 144 (42%) havde lave og høje LDH værdier hhv. Baseline karakteristika for patienter er vist i tabel 1. De to patientgrupper var sammenlignelige for alder, køn, tumorlokalisering, behandling arm, CT regimen og KRAS-status. En højere andel af patienter med forhøjet LDH havde en PS på 1 og ikke havde fået adjuverende CT.

Klinisk Outcome i Itaca Befolkning

I den samlede befolkning ved en median opfølgning 36 måneder (interval 1-65), patienter med høje LDH havde en lavere median PFS (8,1 måneder, 95% CI 6,6-8,9 vs. 9,2 måneder, 95% CI 8,6-10,3, p 0,0001) og lavere median OS (16,1 måneder, 95% CI 13,7-20,1 versus 25,2 måneder, 95% CI 21,4-28,0, s 0,0001) end dem med lav LDH (figur 2)

Klinisk Outcome i. CT + B og CT Alone behandlingsarme

data om virkningen af ​​behandling på PFS og OS i de 2 LDH undergrupper af hver undersøgelse arm er opsummeret i tabel 2.

i CT plus B-gruppen, median PFS var 9,1 (95% CI 6,8-10,9) og 9,8 (95% CI 7,8-11,5) måneder hos patienter med høj og lav LDH, (p = 0,073), mens median PFS i CT- kun arm var 6,9 (95% CI 5,5-8,4) og 9,1 (95% CI 8,4-10,3) måneder hos patienter med høj og lav LDH (p 0,0001). Median OS var signifikant associeret med LDH niveauer i CT-eneste gruppe (26,4 og 16,8 måneder i lav og høj LDH patienterne, s 0,0001), mens der i CT + B-gruppen, OS var 22,6 og 14,4 måneder i lav og høje LDH patienter (p = 0,063). Samspillet test involverer LDH niveauer og behandlingseffekt i CT + B og CT-eneste grupper foreslog, at sammenhængen mellem LDH niveauer og forbedret resultat var signifikant associeret med effekten af ​​B for PFS (p = 0,066), men ikke til OS ( p = 0,114). Multivariable analyse med alle de faktorer, der indgår i modellen er rapporteret i tabel 3.

Vi vurderede også effekten af ​​at tilføje B til CT som en funktion af LDH. Blandt patienter med høj LDH, PFS var højere i dem behandlet med CT + B end i dem, der fik CT alene (p = 0,028), mens OS var ens i begge behandlingsgrupper (p = 0,742). I lave LDH patienter havde PFS ikke adskiller sig i de 2 behandlingsgrupper (p = 0,634), men OS var højere i CT kun arm (p = 0,044).

En analog ORR (ca. 50%) blev observeret i høj- og lav-LDH patienter i begge behandlingsgrupper. Men PD var højere hos patienter med forhøjet LDH (30,5% vs. 12,1%, p = 0,008) i den eneste CT gruppen, men ens i begge LDH grupper (høj 16,4% vs. lav 13%) i CT + B arm (p = 0,827) (tabel 4).

diskussion

Den kliniske effekt af B på patienter med mCRC er blevet undersøgt i flere randomiserede kliniske forsøg, med modstridende resultater. Især tilsætningen af ​​B til første-line FOLFIRI eller FOLFOX4 i Itaca forsøget ikke signifikant forbedrede kliniske resultater [5].

LDH serumniveauer er kendt for at korrelere med prognosen for flere maligniteter [6- 10], herunder CRC [11-14]. Sammenlignet med andre potentielle prognostiske eller prædiktive markører, måling af serum LDH er en billig, meget udbredt og let at udføre testen. I en meta-analyse af Watine et al, serum LDH var en af ​​de vigtigste prognostiske variabler i mCRC [15]. Vores analyse af baseline LDH niveauer i den samlede befolkning synes at bekræfte den prognostiske rolle LDH, med både PFS og OS signifikant højere i undergruppen af ​​patienter med lav LDH. Justerede HRs for PFS og OS var 1,37 (95% CI 1,07-1,76, p = 0,013) og 1,55 (95% CI 1,18-2,04, p = 0,002), hhv.

De seneste rapporter har indikeret, at LDH kan forudsige udfaldet af FRK patienter behandlet med kemoterapi [16, 17], og antiangiogene midler [18, 19]. I CONFIRM-1 og -2 randomiserede forsøg med vatalanib plus FOLFOX4 for første- og anden- linje terapi af mCRC, gjorde den mundtlige hæmmer af VEGFR ikke forbedre effekten af ​​CT i den samlede population. viste imidlertid en eksplorativ analyse, at patienter med højt LDH havde en 40% reduceret risiko for PD [20]. Scartozzi et al vurderes på samme spørgsmål i en kohorte af patienter behandlet med første-line CT plus B og en kontrolgruppe af konsekutive patienter behandlet med CT alene. Høje LDH niveauer blev bekræftet som en prognostisk faktor, og B syntes at forbedre resultatet i befolkningen med høj LDH [4]. Lignende resultater blev vist ved Yin et al i en kohorte af kinesiske patienter [21]. Desuden er der i Silvestris et al. S multicentrisk retrospektiv analyse blev der observeret en signifikant sammenhæng mellem reduceret LDH serumniveauer og respons på behandling i FRK patienter med forhøjet baseline LDH værdier behandlet med første-linie B-baseret behandling [22].

Vores resultater går i samme retning. Blandt patienter randomiseret kun CT blev LDH bekræftet som en markør for dårlig prognose så høje niveauer blev forbundet med betydeligt værre PFS (justeret [ADJ] HR 1,37, 95% CI 1,07-1,76, p = 0,013) og OS (adj HR 1,55 , 95% CI 1,18-2,04, p = 0,002). LDH fastholdt samme prognostisk værdi i kohorte af patienter behandlet med CT alene i hvem høj LDH niveauer blev korreleret med lavere PFS (adj HR 1,64, 95% CI 1,15-2,34, p = 007) og OS (adj HR 1,92, 95% CI 1,30-2,83, p = 0,001). Tilføjelsen af ​​B til CT synes at have vendt denne tendens, og høje LDH patienter i CT + B arm havde en median PFS og OS ligner dem med lav LDH (adj HR 1,06, 95% CI 0,73-1,53 og 1,18, 95 % CI 0,78-1,79, p = 0,759 og 0,428 henholdsvis) (tabel 3, figur 3).

i en direkte sammenligning mellem behandlingsarmene på grundlag af LDH niveauer, patienter med forhøjet LDH på baseline nydt mere fra CT plus B end fra CT alene; justering for baseline-karakteristika, blev en signifikant forbedring observeret for PFS (adj HR 0,56, 95% CI 0,38-0,83, p = 0,004) og PD (16,4 vs. 30,5%, p = 0,081), men ikke til OS (adj HR 0,99 , 95% CI 0,66-1,49, p = 0,973). Patienter med lav LDH, på den anden side, ikke drage fordel af tilsætning af B til CT, mens de behandles med CT viste en langvarig OS (adj HR 1,42, 95% CI 1,00-2,05, p = 0,044) (Figur 4) .

som konklusion, LDH baselineniveauer synes at have værdi som en prognostisk og prædiktiv markør skræddersy første-line CT plus B til behandling af mCRC. Vi mener, at niveauet af beviser på vej ud af dette forsøg er tilstrækkeligt til at foreslå, at sådanne fund betragtes i klinisk beslutningstagning.

Støtte Information

S1 CONSORT Tjekliste. . CONSORT 2010 tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0134732.s001

(PDF)

S1-protokollen. Itaca forsøgsprotokollen

doi:.. 10,1371 /journal.pone.0134732.s002

(PDF)

anerkendelser

Forfatterne takker Ursula Elbling til redaktionel bistand

Appendiks

Itaca efterforskere

følgende personer deltog i denne undersøgelse, og skal betragtes som medforfattere:

ØRSTE IRCCS, Meldola: Martina Valgiusti, Andrea Casadei Gardini, Silvia Ruscelli, Oriana Nanni, Angela Ragazzini, Monia Dall’Agata

Degli Infermi Hospital, Faenza:. Gianni M. Turolla, Alessandra Piancastelli

Piacenza Hospital: Maria Angela Palladino

Per gli Infermi Hospital, Rimini: Emiliano Tamburini, Britt Rudnas, Barbara Venturini

Carpi Hospital: Claudia Mucciarini

Vito Fazzi Hospital, Lecce: Giampiero Romano, Luciana Petrucelli, Abbondanza Gambino, Valeria Saracino, Laura Lupo.