PLoS ONE: Drug Cocktail optimering i kemoterapi for Cancer

Abstrakt

Baggrund

Generelt lægemiddelmetabolisme må anses for at undgå negative virkninger og ineffektiv behandling. Navnlig kemoterapeutisk lægemiddel cocktails stamme lægemiddelmetaboliserende enzymer, især cytochrom P450-familien (CYP). Desuden er en række vigtige kemoterapeutiske lægemidler, såsom cyclophosphamid, ifosfamid, tamoxifen eller procarbazin administreres som prodrugs og har skal aktiveres af CYP. Derfor bør der tages hensyn til genetiske variabilitet af disse enzymer i betragtning til at designe egnede behandlingsregimer for at undgå utilstrækkelig drug administration, toksicitet og ineffektivitet.

Målsætning

Formålet med dette arbejde var at finde narkotika interaktioner og for at undgå bivirkninger eller ineffektiv behandling i kemoterapi.

Datakilder og metoder

oplysninger om administration af lægemidlet i behandlingen af ​​leukæmi og deres lægemiddelmetabolisme blev indsamlet fra den videnskabelige litteratur og forskellige web ressourcer . Vi gennemførte en automatiseret textmining tilgang. Abstracts af PubMed blev filtreret for relevante artikler med bestemte søgeord. Abstracts blev automatisk screenet for antineoplastiske lægemidler og deres synonymer i kombination med et sæt af menneskelige CYP’er i titel eller abstrakt.

Resultater

Vi præsenterer en omfattende analyse af over 100 almindelige kræftform behandlingsregimer vedrørende narkotika -drug interaktioner og nuværende alternativer undgå CYP overbelastning. Typisk samtidig medicinering, f.eks antiemetika eller antibiotika er en foretrukken genstand for forbedring. En webtool, som giver stof cocktail optimering blev udviklet og er offentligt tilgængelige på https://bioinformatics.charite.de/chemotherapy

Henvisning:. Preissner S, Dunkel M, Hoffmann MF, Preissner SC, Genov N, rong WW, et al. (2012) Drug Cocktail optimering i kemoterapi af kræft. PLoS ONE 7 (12): e51020. doi: 10,1371 /journal.pone.0051020

Redaktør: Daotai Nie, Southern Illinois University School of Medicine, USA

Modtaget: August 6, 2012; Accepteret: 29 Okt 2012; Udgivet: December 7, 2012 |

Copyright: © 2012 Preissner et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Berliner Krebsgeselleschaft, DFG Graduate School 1776, BMBF MedSys, EU SynSys. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Drug stofskifte og interaktioner

Drug stofskifte er en kompleks biokemisk netværk, som består af mange forskellige reaktioner og veje i den menneskelige organisme. Nogle lægemidler udskilles uændret i urin og fæces uden metabolisk nedbrydning i leveren, men de fleste lægemidler underkastes en flertrins metabolisme, som hovedsageligt opnås ved enzymer af cytochrom P450 familien (CYP). CYP katalysere en stor mængde af enzymatiske reaktioner, såsom alkohol oxidationer, dehydrogenering og isomeriseringer. Det er en vanskelig opgave i lægevidenskaben og daglig klinisk praksis at etablere effektive kombinationer af lægemidler, der ikke påvirker hinandens metaboliske veje.

The Human Genome Project afslørede 57 forskellige CYP varianter [1]. De variant biologiske aktiviteter og specificitet blandt hver enkelt CYP er et vigtigt emne for forskere samt læger. Kendskabet til niveau og katalytiske aktivitet af den specifikke CYP og effekten på narkotika metabolisme vil kunne og bør føre til personlige narkotika doser for at optimere den terapeutiske virkning og minimere skadelige bivirkninger. Endvidere induktionen af ​​en CYP af et lægemiddel, som også er aktiv i et andet lægemiddels metabolisme, kræver forhøjelse af dosen af ​​det første lægemiddel for at opnå den samme terapeutiske virkning. I tilfælde af inhibering, bør dosis reduceres, hvilket resulterer i formindskede bivirkninger. Derudover lægemidlet udskillelse gennem nyrerne har også en vigtig indflydelse på individuelle lægemiddelrespons. Desværre, lægemidler, som hovedsageligt fjernes via denne vej fra kroppen, vil akkumulere hvis en nedsat nyrefunktion eksisterer. Derfor ekstrarenal fraktion (Q

0) værdi er i stand til at forudsige, om et lægemiddel primært udskilles uændret via nyrerne eller metaboliseres og /eller fjernes gennem en anden vej. Derved er (1- Q

0) fraktionen, som fjernes uændret via nyrerne. High Q

0 værdier står for primært metaboliseres narkotika og /eller nyre selvstændig udskillelse. For at undgå bivirkninger og giftige stof niveauer i syge nyrepatienter bør tages Q

0 værdi i betragtning til at ændre lægemidlet eller justere doseringen.

På grund af multi-drug administration polychemotherapeutic regimer, er bivirkninger diskuteret intenst i farmaceutisk forskning [2]. bør overvejes Tre hyppigt forekommende problemer:

Uønskede bivirkninger på grund af begrænset kapacitet enzymer,

Funktionsfejl in vivo aktivering af prodrugs grund til hæmmede eller muterede CYP’er,

Uventede lægemiddelniveauer på grund af enzyminduktion eller hæmning.

CYP’er i kemoterapi

i dette manuskript fokuserer vi på leukæmi, mens andre former for kræft (bløddelssarkom, osteosarkom, nefroblastom, neuroblastom, hjernetumorer, Hodgkin-lymfom, non-Hodgkins lymfom, lav kvalitet glyoma, og kimcelletumorer) anses på hjemmesiden.

de fleste undertyper af leukæmi er primært behandlet med risiko-tilpasset polychemotherapy protokoller, der består af induktion, konsolidering, re-induktion og vedligeholdelse regimer. For risiko-tilpasning anvendes visse prognostiske faktorer, såsom leukocyt celletal, alder, køn, cytogenetiske resultater og respons på induktionsbehandling [3]. Patienterne modtage op til 13 forskellige antineoplastiske lægemidler. I leukæmi, kan sygdomsprogression være påvirket af genetiske varianter koder proteaser, angiogene faktorer, hæmatopoietiske cytokiner, knoglemarvsstroma faktorer eller strukturelle proteiner i epitel. På grund af videnskabelige fremskridt individualiseret medicin i stigende grad udviklet i de seneste år og CYP-drug, samt lægemiddelinteraktioner overvejes [4], [5]. Individualiseret medicin beskæftiger sig også med enkelt nukleotid polymorfier (SNP) af CYP’er at forudsige patientens reaktioner [6], [7].

Hos børn med akut lymfoblastær leukæmi (ALL) en øget risiko for vincristin polyneurotoxicity forbundet med lav CYP 3A5 ekspression er blevet rapporteret [8].

Mange antineoplastiske midler er prodrugs, f.eks cyclophosphamid, ifosfamid, dacarbazin, procarbazin og tamoxifen, der kræver in vivo aktivering med CYP’er [9]. En hæmning af CYP’er grund til multidrug administration kan potentielt påvirke negativt den terapeutiske virkning. Den kliniske relevans af disse overvejelser blev vist i flere kliniske forsøg, hvor CYP’er og SNPs spiller en rolle i potentielt forhindrer behandling dødsfald [9], [10], [11], [12], [13]. En retrospektiv undersøgelse viste en 3 gange højere risiko for død hos patienter med en polymorfi af CYP3A4, som modtog cyclophosphamid adjuverende kemoterapi [14].

Disse resultater tyder på, at de enkelte SNPs i CYP’er og interaktioner i polychemotherapy er vigtige emner og behandlingsregimer bør reevalueres vedrørende sådanne interaktioner.

Materialer og Metoder

behandlingsregimer

oplysninger om narkotika administration af chemotherapeuticals i onkologi og deres stof stofskifte blev indsamlet fra den videnskabelige litteratur og forskellige web ressourcer. Omkring 100 almindelige behandlingsregimer blev udvundet fra den blå bog [15]

CYP-lægemiddelinteraktioner

De lægemidler fra behandlingsregimer blev opdelt i to grupper med hensyn til deres formål:.

Antineoplastiske midler

understøttende behandling, f.eks antiemetika, antimykotika, antibiotika

Oplysninger om CYP metabolisme blev også udvundet af Nelsons Hjemmeside [16], Flockharts Interaction Table [17], University of Maryland s Drug Checker, pubchem [18], FBF [19] . Nogle oplysninger blev indsamlet fra FDA-filer.

Textmining

Strømmen af ​​oplysninger om narkotika i world wide web (WWW) er overvældende [20]. World Wide Web Cosortium sigter mod at omdanne den eksisterende bane til en Semantic Web eller “net af data” [21]. Derfor gennemførte vi en ny textmining tilgang med Semantic Web Standards. For udviklingen af ​​den CYP-specialiserede textmining rørledning brugte vi litteraturen og informationssøgning pakker Lucene og LingPipe. Derfor blev det komplette Medline /PubMed data downloades fra NCBI FTP-sted i xml-format og indekseret. Den indekserede data dynamisk forespurgt af en søgemaskine skrevet i Java resulterer i en sql-fil, der indeholder textmining hits. Søgemaskinen omfatter flere lister over synonymer til at identificere enheder som kemiske forbindelser, biologiske mål, gener, celletyper, polymorfier samt interaktion relaterede enheder. Abstracts blev automatisk screenet for antineoplastiske lægemidler og deres synonymer i kombination med et sæt af menneskelige CYP’er i titel eller abstrakt. Desuden blev forholdet mellem narkotika og CYP klassificeret i henhold til interaktion udtryk som “hæmme”, “fremkalde”, “metabolisere” osv Forespørgslen var: (DrugSynonym [ti] OG CypSynonym [ti]) OR (DrugSynonym [abstract] OG InteractionTerm OG CypSynonym [abstract]). Der var behov for at begrænse positionelle afstand mellem forekomster af de vilkår, f.eks hvis udtryk findes langt fra hinanden i et papir. Disse 2.060 poster fundet blev scoret regelbaseret til at identificere relationer mellem enheder. Reglerne ansætte orden, redundans og afstanden mellem enheder, emne segmentering og sætning bryde for grænser. Dubletter blev fjernet, og et team af forskere behandlet 723 papirer fundet i PubMed manuelt. Hvert lægemiddel blev tilskrevet disse CYP’er, der er involveret i lægemiddelmetabolisme som substrat, inhibitor eller inducer.

ATC Classification System

Mange problemer, såsom enzym overbelastning, enzyminduktion eller hæmning forekomme i kombination terapi af leukæmi. Nogle af disse interaktioner kan undgås ved at vælge en alternativ lægemiddel. Baseret på klassifikationssystemet WHO, der klassificerer stoffer i forskellige grupper efter

A

natomic virkningssted,

T

herapeutical effekt og

C

hemical struktur (ATC), alternative lægemidler kan administreres. Derudover blev forslagene fra alternative medicin manuelt kurateret af onkologer og kontrolleres for tilregnelighed.

Database

For at overvinde disse problemer, genereret vi et web-interface for klinikere at kontrollere lægemiddelinteraktioner. Databasen indeholder oplysninger om narkotika stofskifte herunder PubMed referencer. Databasen er udformet som en relationsdatabase på en MySQL server. For kemisk funktionalitet er MyChem pakke inkluderet, som har til formål at give et komplet sæt af funktioner til håndtering af kemiske data i MySQL. Hjemmesiden er bygget med PHP og javascript, er adgang til internettet aktiveret via Apache Webserver 2.2.

Resultater og Diskussion

Disse 2.060 poster blev fundet gennem den automatiske textmining tilgang. Yderligere 50 optegnelser blev manuelt identificeret. 864 dubletter blev automatisk fjernet og en anden 92 poster blev udelukket. Et team af forskere behandles manuelt 723 papirer fundet i PubMed. Der er en masse uønskede interaktioner via CYP’er. Navnlig antallet og effekten af ​​anti-neoplastiske lægemidler ofte forårsage alvorlige problemer, eventuelt ender med døden. Den omfattende søgning afslørede tre CYP’er, som primært er involveret i metabolismen af ​​antineoplastiske stoffer.

Figur 1 viser disse CYP’er, nemlig CYP 3A4, 2D6 og 2C9, der er involveret i metabolismen af ​​de fleste af de lægemidler. Interessant, CYP’er 2D6 og 2C9 er meget polymorfe, hvilket gør det endnu mere vigtigt at disencumber de CYP’er fra visse lægemidler og i andet trin, forsøger at bruge forskellige metaboliske veje.

Tallene i cirklerne repræsenterer narkotika, som metaboliseres af CYP’er. Skæringspunktet områder viser den medicin, som metaboliseres af to eller tre af de CYP’er.

Vi har analyseret de antineoplastiske lægemidler fra over 100 behandlingsregimer vedrørende deres lægemiddelmetabolisme. Resultaterne er sammenfattet i tabel S1 på supplerende oplysninger.

For at optimere behandlingsregimer, effekten af ​​støttende stoffer som antibiotika, antimykotika, antiemetika mv i den metaboliske proces har der skal tages i betragtning, som er vist i tabel S2 af Støtte Information.

Disse analyser tyder på flere interaktioner, men også vise nogle alternativer til at undgå enzym overbelastning eller induktion. Derudover analyse af ATC-koder for klassificering narkotika og de adresserede mål giver tips til eventuel alternativ medicin. Går gennem listen af ​​kemoterapeutiske stoffer og støttende medicin, har vi samlet en omfattende liste over kombinationsbehandlinger, som er optimeret med hensyn til deres stofskifte. Denne liste er struktureret efter en algoritme ud fra de forskellige typer kræft, forskellige terapi cyklusser, tilbagefald etc. (Figur 2).

Ved at klikke på en af ​​de sygdomme, forskellige behandlingsmuligheder åbne op. Når du har valgt et behandlingsregime metabolismen af ​​at narkotika-cocktail er illustreret.

Desuden Q

0 og halveringstid (EHL) værdier vises for at sammenligne de farmakologiske egenskaber af narkotika og deres alternativer. På den ene side længere EHL potentielt betyder CYP overbelastning og bør undgås, på den anden side den effektive tilstedeværelse af lægemidlerne skal være længere end cellecyklussen af ​​cancercellerne (re-dosering kan være påkrævet for kortere EHLs). Hensynet til individuelle farmakokinetiske parametre som Km og Vmax for narkotika og CYP’er [22] ville være ønskeligt, men kræver raffinerede modeller for hver enkelt lægemiddelinteraktion (reversibel, kompetitiv, ikke-konkurrencedygtige, konkurrencedygtige, irreversibel etc.), som stadig er et fremtidige mål. Ved siden af ​​rolle hos patienter med nefropatier, kunne Q

0 også bidrage til at vurdere omfanget af CYP-lægemiddelinteraktioner. Lægemidler med lav Q

0-værdier ( 0,3) udskilles uændret i stor udstrækning og besætter CYP systemet mindre. Afslutningsvis deres indvirkning på interaktioner er lavere end for lægemidler med højere Q

0 værdier. Derfor overvejelse af Q

0 værdier i at finde alternative lægemidler er nyttig til at reducere interaktionen potentiale, hvis funktionen af ​​nyrerne er tilstrækkelig. Men begrænsninger er et lille antal støtteberettigede lægemidler med lav Q

0 værdier, og at høje værdier betyder ikke nødvendigvis flere CYP reaktioner. Men det giver en nyttig støtte til at vælge de alternative stoffer.

For at eksemplificere her, valgte vi en typisk behandling protokol for behandling af ALL, som består af de antineoplastiske lægemidler cyclophosphamid, cytarabin, HDMTX, L-asparaginase og vincristin, samt kortikosteroider prednison /dexamethason.

CYP’er involveret i metabolismen af ​​de nævnte stoffer er anført i tabel 1, bestilt af substrat, inducer og hæmmer. Det er tydeligt, at mange CYP’er er involveret i metabolismen processerne, ender i elleve interaktioner. Disse er illustreret med målene i figur 3.

Lægemidlerne af medicinen er anført centralt i figuren. Flere grønne linjer overskriften opad illustrere ti CYP’er, som er involveret i stofskiftet. De grønne linjer overskriften nedad viser de mål, der metaboliseres af disse lægemidler.

Baseret på ATC-koder, vi udvundet en alternativ behandling regime til at undgå disse interaktioner. Resultaterne er illustreret i tabel 2 og figur 4. Figur 4 viser, at der kun er én interaktion venstre, mens alle andre interaktioner kunne udelades ved anvendelse af forskellige metaboliske veje for andre stoffer.

Ved at vælge lægemidler fra den samme ATC gruppe med forskellige stofskifte veje, kun en CYP interaktion tilbage.

Database

Vi har lavet en web-værktøj for klinikere til at analysere forskellige interaktioner på over 100 antineoplastisk behandlingsregimer. Figur 5 viser de vigtigste funktioner på hjemmesiden. For at visualisere behandlingsregimer, skal du blot klikke på “Kemoterapi” i navigationen. Hvis dit specifikke lægemiddel-cocktail ikke er på listen, skal du klikke på “lægemiddelinteraktionsstudie” og skriv din medicin manuelt. Når et behandlingsregime er valgt eller indtastet et lægemiddel-cocktail manuelt, databasen indeholder en række oplysninger.

Ved at klikke på “Kemoterapi” i navigationen dirigerer til behandling træet, gør det muligt at gennemse forskellige behandlingsregimer bestilt ved sygdomme. Når et behandlingsregime, der vælges, er det stof-cocktail vist på “Results” side. Enzymet overbelastning visualiseres i forskellige farver. PubMed referencer er angivet, samt 3D-strukturer af narkotika og ATC træet definere formålet med narkotika. Baseret på ATC-gruppe, er flere alternativer for hvert lægemiddel gives, giver optimering af cocktail med mindre lægemiddel-lægemiddel-interaktioner.

For at se narkotika strukturer eller ATC-grupper, skal du blot klikke på lægemidlet. CYP’er involveret i samme metaboliske vej er præsenteret i forskellige kolonner. “S” betyder substrat, “E” inducer og “I” inhibitor. Ved at klikke på disse forkortelser fører til PubMed referencer. Farvede kolonner illustrerer multi-anvendelse af specifikke CYP veje. Baseret på ATC-koder, narkotika alternativer ved hjælp af forskellige metaboliske veje for hvert lægemiddel præsenteres nedenfor, som giver brugeren mulighed for at optimere cocktail vedrørende dens stofskifte

Denne omfattende ressource er frit tilgængelig på:. Http: //bioinformatik .charite.de /kemoterapi og er også anvendelig på smartphones og tablet-pc’er.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Antineoplastiske stoffer i polychemotherapy regimer. Involverede CYP’er bestilles pr substrat “S”, inducer “E” og inhibitor “Jeg”

doi:. 10,1371 /journal.pone.0051020.s001

(DOCX)

tabel S2.

understøttende behandling, der anvendes i kemoterapi. Involverede CYP’er bestilles pr substrat “S”, inducer “E” og inhibitor “I”

doi:. 10,1371 /journal.pone.0051020.s002

(DOCX)