PLoS ONE: Statin Brug er ikke forbundet med Forbedret progressionsfri overlevelse i Cetuximab Behandlet KRAS Mutant metastatisk kolorektal cancer, Patienter: Resultater fra CAIRO2 Undersøgelse

abstrakt

Statiner kan inhibere ekspressionen af ​​mutant KRAS fænotype ved at forhindre prenylering og dermed aktiveringen af ​​KRAS-proteinet. Denne undersøgelse havde til formål at efterfølgende vurdere effekten af ​​statin brug på resultatet i

KRAS

mutant metastatisk kolorektal cancer patienter (FRK) behandlet med cetuximab. Behandling data blev indhentet fra patienter, der blev behandlet med capecitabin, oxaliplatin bevacizumab ± cetuximab i fase III CAIRO2 studie. I alt 529 patienter blev inkluderet i denne undersøgelse, hvoraf 78 patienter var på statinbehandling. Hos patienter med en KRAS vildtype tumor (n = 321) den mediane PFS var 10,3 vs. 11,4 måneder for ikke-brugere sammenlignet med statin-brugere og hos patienter med en KRAS mutant tumor (n = 208) var 7,6 vs 6,2 måneder , henholdsvis. Den hazard ratio (HR) for PFS for statin-brugere var 1,12 (95% konfidensinterval 0,78-1,61) og blev ikke påvirket af behandlingen arm, KRAS mutation status eller KRAS * statin interaktion. Statin brug korrigeret for kovariater var ikke forbundet med øget PFS (HR = 1,01, 95% konfidensinterval 0,71-1,54). Hos patienter med en KRAS vildtype tumor medianen OS til ikke-brugere sammenlignet med statin brugere var 22,4 vs. 19,8 måneder, og i KRAS mutant tumor gruppe OS var 18,1 vs. 14,5 måneder. OS var signifikant kortere i statin brugere versus ikke-brugere (HR = 1,54; 95% konfidensinterval 1,06-2,22). Imidlertid blev statin brug, korrigeret for kovariater ikke forbundet med øget OS (HR = 1,41, 95% konfidensinterval 0,95-2,10). Afslutningsvis blev brugen af ​​statiner på tidspunktet for diagnosen ikke er forbundet med en forbedret PFS i

KRAS

mutant FRK patienter behandlet med kemoterapi og bevacizumab plus cetuximab

Henvisning:. Krens LL, Simkens LHJ , Baas JM, Koomen ER, Gelderblom H, Punt CJA, et al. (2014) Statin brug er ikke forbundet med Forbedret progressionsfri overlevelse i Cetuximab Behandlet

KRAS

Mutant metastatisk kolorektal cancer, Patienter: Resultater fra CAIRO2 Study. PLoS ONE 9 (11): e112201. doi: 10,1371 /journal.pone.0112201

Redaktør: Anthony W.I. Lo, Queen Mary Hospital, Hongkong

Modtaget: Juli 22, 2014 Accepteret: Oktober 11, 2014; Udgivet: November 6, 2014

Copyright: © 2014 Krens et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at for godkendte årsager, nogle adgangsbegrænsninger anvendelse på de data, der ligger til grund for resultaterne. Dataene er fra CAIRO2 undersøgelsen og er ejet af en tredjepart. Data anmodninger kan sendes til Prof. Dr. C.J.A. Punt, Institut for Medicinsk Onkologi, Academic Medical Center, University of Amsterdam ([email protected])

Finansiering:.. Disse forfattere har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Statiner er bredt ordineret til at sænke kolesterol i blodet koncentration og har vist sig at reducere risikoen for kardiovaskulære hændelser og mortalitet [1] . Desuden har anvendelsen af ​​statiner blevet forbundet med en nedsat risiko for malignitet i forskellige organsystemer steder, såsom tyktarm, endetarm, lunger og lever [2]. Statiner inhiberer cholesterolsyntese via hæmning af mevalonat-vejen, men også lavere protein prenylering (figur 1). Som posttranskriptionel proces, protein prenylering er afgørende for flere cancercellevækst relaterede proteiner, såsom KRAS. Den KRAS protein aktiveres ved posttranslationel prenylering ved at binde farnesyl (C15) og geranylgeranyl (C17) dele, begge produkter af mevalonat vej. Efter prenylering KRAS-proteinet bliver lipofil og translokerer til den cellulære membran til udøver sin funktion [3].

Mevalonat pathway forårsager prenylering af ras, N-glycosylering af EGFR og membran og steroidsynthesis. Statiner har hæmmende på mevalonat vej og dermed på prenylering af k-ras. Forkortelser: Acetyl-CoA, acetyl coenzym A; EGFR, epidermal vækstfaktor receptor; FTase, farnesyltransferase; GTase, geranylgeranyltransferase; HMG-CoA (reduktase), 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA-reduktase; -PP, -pyrophosphate.

epidermal vækstfaktor receptor (EGFR) hæmmere, såsom cetuximab og panitumumab, har vist overlevelse fordel i kombination med kemoterapi og som monoterapi i metastatisk kolorektal cancer (mCRC ) patienter [4]. Deres fordel er begrænset til patienter med

KRAS

exon 2 vildtype tumor [5], som for nylig blev yderligere indsnævret til

RAS

vildtype exon 2-4 tumorer [6]. Hos patienter med en

KRAS

muterede tumor, ras-banen er permanent aktiveret, hvilket fører til konstant cellesignalering og proliferation uafhængigt af EGFR.

Statiner kan inhibere ekspressionen af ​​mutant KRAS fænotypen af forhindrer prenylering af KRAS-proteinet og normalisere fænotypen i KRAS vildtype og derfor gøre

KRAS

mutante kolorektale cancere følsomme over for EGFR-antistoffer [7]. Vi hypotesen, at

KRAS

mutant cetuximab behandlet CRC patienter med samtidig statin brug har et positivt resultat fra EGFR-behandling i forhold til ikke-brugere. Denne undersøgelse havde til formål at efterfølgende vurdere effekten af ​​statin brug i

KRAS

mutant FRK patienter behandlet med cetuximab.

Materialer og metoder

Patienter

For denne analyse prospektivt indsamlede data blev indhentet fra FRK patienter, der deltog i CAIRO2 undersøgelse af den hollandske Colorectal Cancer Group (DCCG). Patienterne blev randomiseret mellem capecitabin plus oxaliplatin (CAPOX) og bevacizumab, studere arm A, og det samme regime plus cetuximab, undersøgelse arm B (ClinicalTrials.gov NCT00208546 [8]). Cetuximab blev administreret i en dosis på 400 mg /m

2 på den første dag, efterfulgt af 250 mg /m

2 ugentlige derefter. Nærmere oplysninger om udvælgelseskriterier og resultater er blevet rapporteret andetsteds [8] Patienter med en tumor med en ukendt

KRAS

mutation status blev udelukket fra denne analyse.

Drug eksponering

statin anvendelse blev defineret som anvendelse af et statin ved besøg 0, randomiseringen eller ved besøg 1, 3 uger efter behandlingens start. Alle statiner (ATC-koder C10AAXX), kommercielt tilgængelige i Holland inden forsøgsperioden blev inkluderet: simvastatin, pravastatin, atorvastatin, rosuvastatin og fluvastatin

Potentielle confoundere

Brug af stoffer relateret til. progression og udvikling af colorektal carcinom, såsom ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID’er), aspirin, fibrater og bisphosphonater på besøg 0 eller 1 blev betragtet som potentielle konfoundere. Anvendelsen af ​​disse lægemidler blev registreret. Hvis brugen af ​​disse stoffer i undersøgelsen populationen var mindre derefter 1%, blev stoffet udelukket fra yderligere analyse. Brugen af ​​fibrater blev udelukket fra analysen på grund af den lave forekomst ( 1%).

Effektmål

Det primære effektmål i denne undersøgelse var at vurdere indflydelsen af ​​statin bruge under kemoterapi med CAPOX-bevacizumab og cetuximab på progressionsfri overlevelse (PFS) hos patienter med

KRAS

mutant CRC. Desuden undersøgte vi indflydelse på den samlede overlevelse (OS).

Statistisk analyse

Baseline karakteristika blev sammenlignet mellem statin brugere og ikke-brugere ved hjælp af en χ

2 test for kategoriske sammenligninger og til kontinuerlig variabler for Students t-test blev anvendt.

PFS blev beregnet som tiden fra randomisering til den første dokumenterede progression, død eller sidste opfølgning, alt efter hvad der kom først. OS blev beregnet som tiden fra randomisering til død eller sidste opfølgning. Kaplan-Meier-overlevelse estimater blev beregnet til at bestemme virkningen af ​​statin brug på PFS og OS i cetuximab behandlede gruppe ved at stratificere den undersøgte population i to grupper efter

KRAS

status. Til sammenligning mellem statin brugere og ikke-brugere en log-rank test blev anvendt.

Cox proportional hazard modeller blev anvendt til at bestemme, om statin brug hos patienter med

KRAS

mutant tumorer behandlet med cetuximab var en signifikant prædiktor for PFS og OS. I stedet for en undergruppe analyse baseret på KRAS status og behandling arm, vi brugte en Cox proportional hazard model, for at studere virkningerne af statiner i Cetuximabs behandlede patienter og sammenligne det med ikke-Cetuximabs brugere til at udelukke en generel statin effekt. Følgende parametre blev anvendt i modellen, statin brug,

KRAS

mutation status, behandling arm, der giver mulighed for en anden effekt af statiner mellem

KRAS

mutant og vildtype tumorer ved hjælp af en effekt modifikator i modellen. I den multivariate analyse omfattede vi potentielle konfoundere med en p-værdi på. 0,10 fra baseline univariate analyser, mellem statin bruger og ikke-brugere

De afvigende baseline karakteristika mellem statin brugere og ikke-brugere med et p-værdi på 0,1 blev også inkluderet i den multivariate analyse, f.eks forudgående adjuverende behandling, antallet af berørte organer og alder.

Dataene er udtrykt som hazard ratio (HR), 95% CI mellemrum og P-værdier. Alle statistiske tests var to sidede og p-værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant, medmindre andet er angivet. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS-version 20 (SPSS til Windows, SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

Resultater

Baseline patientkarakteristika efter statin brug

795 patienter blev inkluderet i CAIRO2 undersøgelsen. I alt 529 patienter fra CAIRO2 studiet blev inkluderet i denne analyse blev 266 patienter udelukket af ukendt

KRAS

mutation status, grundet retrospektiv genotypebestemmelse af

KRAS

mutation status tumoren , fordi CAIRO2 studie blev udført i præ KRAS æra. I alt 78 patienter var på statinbehandling, hvoraf 43 patienter blev klassificeret i behandlingsgruppen A CAPOX-B og 35 i gruppe B, CAPOX-B med cetuximab. 451 patienter ikke bruge et statin, hvoraf 225 patienter var i gruppe A og 226 til gruppe B. Studiepopulationen er beskrevet i tabel 1. Det er bemærkelsesværdigt, at patienterne i statin-gruppen var ældre (67,1 vs. 61,9 p 0,001 ), mere sandsynligt, at en aspirin bruger (44,9% vs. 6,4% p 0,001) og havde et lavere antal berørte organer ( 1 orgel: 48,7% vs. 60,3% p = 0,049) sammenlignet med patienter, der ikke var på statiner. Disse afvigende baseline karakteristika mellem statin brugere og ikke-brugere med en p-værdi på. 0,1 blev inkluderet i den multivariate analyse

Effekt af statin brug på progressionsfri overlevelse

statin brug alene ikke havde en statistisk signifikant effekt på PFS af cetuximab behandlede patienter med en

KRAS

mutant tumor (figur 2). Hos patienter med en

KRAS

vildtype tumor, den mediane PFS var 10,3 vs. 11,4 måneder (p = 0,882) for nonusers forhold til statin brugere, og i

KRAS

mutant gruppe 7.6 vs . 6,2 måneder (p = 0,291), henholdsvis. Den hazard ratio (HR) af PFS var 1,12 (95% konfidensinterval 0,78-1,61) og blev ikke påvirket af behandlingen arm,

KRAS

mutation status eller

KRAS

* statin interaktion.

i den multivariate analyse kovariat justeret HR for PFS var 1,01 (95% CI 0,71-1,54) for statin brugere.

Effekt af statin brug på samlet overlevelse

Blandt patienter med en

KRAS

vildtype tumor, median OS til ikke-brugere sammenlignet med statin brugere var 22,4 vs. 19,8 måneder (p = 0,650) hos patienter med en

KRAS

mutant tumor median OS var 18,1 vs. 14,5 måneder (p = 0,125) (figur 3), henholdsvis. OS var forskellig mellem statin brugere og ikke-brugere (HR = 1,54 for statin-brugere 95% konfidensinterval 1,06-2,22) i den rå analyse. Imidlertid blev kovariat justerede hazard ratio for OS ikke forbundet med øget overlevelse i statin-brugere (HR = 1,41 for statin-brugere, 95% konfidensinterval 0,95-2,10).

Diskussion

resultaterne af denne kohorte studie af patienter diagnosticeret med metastaserende CRC viser, at brugen af ​​statiner ikke er forbundet med en forbedret PFS hos patienter med

KRAS

mutant tumorer behandlet med cetuximab.

til vores bedste viden, dette er den første undersøgelse undersøger effekten af ​​statin brug på resultatet i metastatiske CRC patienter i forhold til

KRAS

mutation status og brug af cetuximab. Prækliniske undersøgelser har vist antitumorvirkningen af ​​statiner i CRC ved en række forskellige mekanismer på celleproliferation. Den førende hypotetisk mekanisme statiner er inhibering af farnesylering af KRAS-proteinet [7], [9]. Vi antager, at

KRAS

mutant CRC behandlet med cetuximab gavn af statin brug, fordi statiner kan phenoconvert den overaktiv KRAS protein til en mere vildtype KRAS fænotype og dermed gøre disse tumorer følsomme over for cetuximab behandling. I stedet for at stratificere for

KRAS

status og behandling arm og udføre en undergruppe analyse, en Cox proportional hazard model i fuld kohorte af 529 patienter blev, giver mulighed for en anden effekt af statiner mellem KRAS muterede og vildtype tumorer ved betyder af en virkning modifier. Denne undersøgelse design gør det muligt at udelukke en mulig “generisk” effekt af statiner på overlevelse, fordi patienter med

KRAS

vildtype tumor og patienter i armen uden cetuximab blev også medtaget i analysen. Vi har ikke observere en effekt af statin brug på vildtype

KRAS

tumorer og dermed ingen effekt på cetuximab følsomhed. Desuden fandt vi ingen sammenhæng mellem statin brug og progressionsfri eller samlet overlevelse hos patienter med en mutant

KRAS

tumor og derfor vores undersøgelsens resultater støtter ikke vores hypotese.

En mulig forklaring på den manglende effekt af statiner er, at kohorten eksisterede af patienter med CRC med metastatisk sygdom og dermed en relativt kort progressionsfri overlevelse til at demonstrere en modulerende effekt af statiner på effekten af ​​cetuximab. For det andet i prækliniske undersøgelser høje doser af statiner anvendes til behandling af kræft, der tager sigte på at inducere en cytotoksisk behandlingseffekt. De høje koncentrationer anvendt i disse in vitro-cellekulturer er mest sandsynligt ikke nået, hvis den registrerede dosis af statin for kardiovaskulær forebyggelse ordineres [10]. På den anden side, de registrerede doser sænke cholesterolniveauer og efterfølgende dannelse af prenylgroups, reduceres, og som følge heraf prenylering af KRAS inhiberes [11].

Den retrospektive kohortestudie har visse begrænsninger. De inkluderede patienter brugte forskellige doser og statin typer. Vi analyserede ikke typen, varighed eller dosis af statin givet, så vi kunne ikke få adgang den individuelle virkning af disse egenskaber på endpoints af undersøgelsen. Biotilgængeligheden kan farmakokinetik og farmakodynamik være væsentligt anderledes dog forventer vi, at patienterne tilstrækkeligt behandlet for hyperkolesterolæmi, da det er almindelig praksis at titrere patienter baseret på overvågning af deres kolesteroltal. Den foreslåede effekt af statiner i denne undersøgelse er hæmning af dannelsen af ​​farnesyl- og geranylgeranylgroups som er afgørende for KRAS aktivering og også tæt knyttet til den vigtigste statin effekten nemlig HMG CoA reduktase hæmning. Derfor kunne alle statiner kombineres i denne undersøgelse. Da patienter, der indgår i denne undersøgelse, var på stabile statin dosis Vi antog, at mål niveauer af kolesterol blev nået. Derfor er dette indebærer også, at en effektiv hæmning af dannelsen af ​​farnesyl- og geranylgeranylgroups blev nået på den individualiserede statin dosis. Vi screenede grundigt patienternes co-medicin for at minimere eksponering misklassifikation, ikke desto mindre, usikkerheden på patienternes kan overholdelse af den foreskrevne regime og manglen på recept information påvirker undersøgelsens resultater. Patienter med statin brug ved randomisering eller første besøg blev inkluderet i statin brugergruppe. Vi gjorde hverken rekord patienter med forudgående statin brug, heller ikke nye brugere efter randomisering. Derfor kunne ingen kumulativ statin-dosis beregnes, hvilket kan være en vigtig faktor, fordi det giver flere oplysninger om de potentielle dosis relationer og kausalitet. Virkningen af ​​forskellige statiner blev ikke undersøgt på grund af det begrænsede antal patienter pr undergruppe. Forskelle mellem statiner kan eksistere eftersom den hydrofile statiner, rosuvastatin og atorvastatin, har en nedsat evne til at penetrere cellemembraner [12].

En anden vigtig begrænsning ved denne undersøgelse er, at patienterne blev behandlet med kombinationen af ​​kemoterapi, bevacizumab og cetuximab. Hypertension er en fælles hjemmeside effekt af bevacizumab korreleret med en bedre overlevelse i CRC patienter behandlet med bevacizumab [13]. En mulig negativ vekselvirkning mellem bevacizumab og cetuximab kan have forårsaget mindre hypertension i cetuximab behandlede gruppe, der bidrog til den negative resultat af CAIRO2 undersøgelse [8]. Så for denne undersøgelse betyder det, at resultaterne i cetuximab behandlede gruppe kan have været påvirket af den negative vekselvirkning mellem bevacizumab og cetuximab.

Det er klart, PFS kan forveksles af mange faktorer. Men i vores undersøgelse resultater blev kontrolleret for de vigtigste potentielle lægemiddelkandidater konfoundere, NSAID, aspirin og bisfosfonater samt om forudgående adjuverende behandling, antal organer foretaget og alder. Ikke desto mindre, confounding fra ukendte variabler er stadig muligt.

For at teste en forskel i effekt på behandling af statin bruger og nonuser, PFS er den foretrukne primære endpoint. Ved at studere PFS, kan bestemmes direkte drug effekt af statiner på cetuximab effekt. En udtalt ulempe ved samlet overlevelse som et slutpunkt for denne undersøgelse er, at denne endpoint er mindre tæt knyttet til narkotika effekter. I den sekundære analyse brugen af ​​statiner i den ujusterede model var forbundet med et fald på samlet overlevelse i statin brugergruppe. En mulig forklaring på den observerede effekt er, at statin brugere har en tendens til at være ældre og syntes at være mindre sunde, med en højere forekomst af co-morbiditet derefter ikke-statin brugere, et forstyrrende ved indikation. I covariat justerede cox regression var dette fald i overlevelse ikke signifikant.

På grund af den tilbagevirkende kraft af denne undersøgelse, vi ikke var i stand til at fremlægge data om KRAS prenylering niveauer af patient på statinbehandling. I undersøgelser blev virkningerne af statiner er forsket, data om prenylering niveauer af KRAS ville være af stor værdi, men på det tidspunkt en god assay til bestemmelse af prenylering niveauer mangler. Til dato har en række undersøgelser undersøgt statin brug, CRC risiko og kliniske resultater med inkonklusive resultater. Talrige undersøgelser og meta-analyse har undersøgt, om statin brug nedsætter risikoen for at udvikle CRC [14], [15]. Færre undersøgelser fokuserer på effekter af statin efter diagnosen under behandlingen [16] – [21]. Studiet af Mace et al. [16] viste, at rektal kræftpatienter i statin kohorten behandlet med neo-adjuvant chemoradiation havde en bedre respons (65,7% versus 48,7%, p = 0,004) og lavere median regression sats (1 versus 2, p = 0,01). To andre undersøgelser [19], [20] hos patienter med endetarmskræft behandlet med neo-adjuverende chemoradiation viste lignende resultater indikerer en sammenhæng mellem statin brug og svar. Men i en undersøgelse af Ng et al. [17], statin brug under og efter adjuverende kemoterapi hos patienter med stadium 3 tyktarmskræft var ikke forbundet med forbedret sygdomsfri overlevelse, tilbagevendende overlevelse eller samlet overlevelse. I et prospektivt studie af Lee et al. [18] tilsætning af simvastatin 40 mg, dagligt, at irinotecan, 5-fluorouracil og leucovorin (FOLFORI) til første linie behandling i metastatisk CRC patienter viste lovende antitumoraktivitet og ingen yderligere bivirkninger. Disse undersøgelser viser, at statin brug i kombination med systemisk behandling af CRC kan have en vis virkning, men tillader ikke endelige konklusioner. Men alle de ovennævnte undersøgelser rettet de generelle cytotoksiske virkninger af statiner uanset

KRAS

status tumorer. I vores kohorte havde vi en enestående mulighed for at studere effekten af ​​statiner på cetuximab effekt i CRC i forhold til

KRAS

mutation status. Molekylær data er påkrævet til at studere den nøjagtige mekanisme af statiner og deres evne til at potensere kemoterapeutiske midler. I nye undersøgelser med statiner, molekylære data fra tumorer og patienter skal indsamles, til disse data hjælp forstår de involverede mekanismer.

Som konklusion, brugen af ​​statiner på diagnosetidspunktet var ikke forbundet med en forbedret PFS eller OS i metastatisk kolorektal cancer patienter med en

KRAS

mutant tumor behandles med kombinationskemoterapi bevacizumab og cetuximab.