PLoS ONE: Celecoxib og GABA kooperativt Undgå Progression af kræft i bugspytkirtlen In vitro og in xenograftmodeller af stress-fri og stress-Exposed Mus

Abstrakt

Pancreas duktalt adenokarcinom (PDAC) har en dårlig prognose og er forbundet med høje niveauer af psykisk lidelse. Vi har vist, at beta-adrenerge receptorer (β-ARS), som aktiveres af stress neurotransmittere, regulere PDAC celler via cyklisk AMP (cAMP) -afhængig signalering in vitro, at social stress fremmer PDAC progression i muse-xenotransplantater og at γ-aminosmørsyre acid (GABA) inhiberer disse reaktioner in vitro og in vivo. Den målrettede hæmning af stress-induceret regulatoriske veje kan afskaffe den potentielt negative virkninger af psykisk stress på kliniske resultater. Vores nuværende data viser, at kronisk eksponering af PDAC cellelinier Panc-1 (aktiverende punktmutationer i K-ras) og BXPC-3 (ingen mutationer i K-ras) in vitro til stress neurotransmitter epinephrin ved koncentrationen (15 nM), som tidligere målt i serum af mus udsat for social stress signifikant øget proliferation og migration. Disse responser blev inhiberet i en koncentrationsafhængig måde ved celecoxib. Virkningerne af celecoxib alene og i kombination med γ-aminosmørsyre (GABA) på progressionen af ​​subkutane muse-xenotransplantater fra cellelinjen (BXPC-3) mest reagerer på epinephrin blev derefter undersøgt i nærværelse og fravær af social stress. Kræft-stimulerende faktorer (VEGF prostaglandin E

2 [PGE

2]) og niveauer af cAMP blev målt ved immunoassays i blod og xenograftvæv. Phosphorylering af de signalproteiner ERK, CREB, Src, og AKT blev vurderet ved ELISA assays og Western blotting. Ekspression af COX-2, 5-lipoxygenase, og p-5-LOX blev bestemt ved semikvantitativ Western blotting. Celecoxib alene signifikant hæmmede xenograft progression og nedsat systemisk og tumor VEGF, PGE2, og cAMP samt phosphorylerede signalproteiner i stress-eksponerede og stress-fri mus. Disse responser blev signifikant forøget ved co-behandling med GABA. Celecoxib-induceret nedregulering af COX-2-protein og p-5-LOX var også signifikant forbedret ved GABA under begge forsøgsbetingelser. Vores resultater identificere den målrettede hæmning af stress-induceret veje som et lovende område for mere effektiv kræft intervention i bugspytkirtelkræft

Henvisning:. Al-Wadei HAN, Al-Wadei MH, Ullah MF, Schuller HM (2012) Celecoxib og GABA kooperativt Undgå Progression af kræft i bugspytkirtlen In vitro og in xenograftmodeller af Stress-Free og stress-Exposed mus. PLoS ONE 7 (8): e43376. doi: 10,1371 /journal.pone.0043376

Redaktør: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, USA

Modtaget: Marts 12, 2012; Accepteret: 23, 2012; Udgivet: 16 august, 2012