PLoS ONE: Aspirin Brug og lungekræft Risiko: et muligt forhold? Beviser fra en opdateret Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund og formål

Voksende beviser dukket op, og kontroversielle resultater rapporteret om eventuel sammenhæng mellem aspirin brug og risikoen for lungekræft. Vi har derfor, foretaget denne opdaterede og omfattende meta-analyse for at vurdere dette spørgsmål, med fokus på dosis-risiko og varighed risiko relationer.

Metoder

Vi søgte elektroniske databaser, herunder Pubmed, EMBASE og Cochrane bibliotek for at identificere berettigede undersøgelser. Relativ risiko (RR) og dens 95% konfidensinterval (CI) blev anvendt til kohortestudier, mens odds ratio (OR) blev anvendt til case-kontrol-studier. De tilfældige effekter og faste effekter modeller blev anvendt til analyser.

Resultater

18 studier blev identificeret, herunder 19835 lunge kræfttilfælde, som opfylder kriterierne for optagelse i den nuværende meta-analyse. Samlede data fra case-kontrol studier viste en signifikant omvendt sammenhæng mellem almindelig aspirin brug og risikoen for lungekræft. Men for kohortestudier blev ubetydelig forening detekteret med få tegn på heterogenitet (RR: 1,05, 95% CI: 0,95-1,16; I

2: 10,3%, p-værdi: 0,351). I case-kontrol studier, standard aspirin brug ( 325 mg) var relateret til lavere lungekræft incidens sammenlignet med lavdosis aspirin brug (75-100mg). En lignende tendens blev observeret i kohortestudier. Ud over, når analysen var begrænset til lang tid regelmæssig aspirin brug ( 5 år), blev insignifikante resultater rapporteret i både kohorte og case-control studier. Endelig kan regelmæssig aspirin brug resultere i højere reduktion af ikke-småcellet lungekræft incidens blandt mænd.

Konklusioner

Vores resultater ikke understøtter den beskyttende effekt af regelmæssig aspirin brug på risiko lungekræft . Lang tid aspirin brug, køn, dosis og typen af ​​lungekræft kan ændre virkningen af ​​aspirin brug på risiko lungekræft. Mere veldesignede undersøgelser er nødvendige for yderligere at præcisere disse foreninger

Henvisning:. Jiang H-y, Huang T-b, Xu L, Yu J, Wu Y, Geng J, et al. (2015) Aspirin brug og lungekræft Risiko: et muligt forhold? Beviser fra en opdateret meta-analyse. PLoS ONE 10 (4): e0122962. doi: 10,1371 /journal.pone.0122962

Academic Redaktør: Graham R. Wallace, University of Birmingham, England

Modtaget: 11 oktober, 2014 Accepteret: 17 Februar 2015; Udgivet: April 7, 2015

Copyright: © 2015 Jiang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

finansiering:.. forfatterne modtaget nogen specifik finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerende interesser findes

Introduktion

Lungekræft er den mest almindeligt diagnosticeret kræft med 1,61 millioner nye tilfælde i 2008, svarende til 12,7% af alle kræfttilfælde [1]. Desuden er det den første årsag til kræft død med 1,38 millioner dødsfald på verdensplan [2]. I betragtning af den lave fem års overlevelse, identifikation af effektive metoder til kemoforebyggelse er af afgørende betydning.

Aspirin, en af ​​de mest almindeligt anvendte ikke-steroide anti-inflammatoriske lægemidler (NSAID), viste sig at have beskyttende virkninger på kolorektal adenom ved at inhibere COX-2 enzymer, genoprette normal celle apoptose og reducere angiogenese [3]. Desuden har flere og flere beviser frem, at aspirin brug kan nedsætte forekomst og dødelighed i forskellige kræftformer, herunder colorectal [4], esophageal [5] og gastriske [6] cancere. Imidlertid har kontroversielle associationer mellem aspirin brug og risiko for lungekræft blevet rapporteret i epidemiologiske undersøgelser [7-10]. For nylig blev flere store veldesignede undersøgelser offentliggjort. . McCormack et al [11] syntetiserede otte observationsstudier af international lungekræft konsortium (ILCCO) og rapporterede en stærk omvendt sammenhæng hos mænd (poolet RR = 0,73, 95% CI: 0,57-0,92), men modsatte resultater blev opnået for kvinder ( poolet RR = 1,02, 95% CI: 0,87-1,19). Lignende resultater blev rapporteret af Cook et al. [12]. 100 mg hver anden dag aspirin måske ikke reducere risiko for lungekræft hos raske kvinder, efter mere end ti års opfølgning. Som for dødelighed, Brasky et al. [13] sammenfattet de relevante data i Vitaminer og Livsstil Kohorte og fandt, at i forhold til manglende brug, hverken høj (≥ 4 dage /uge og ≥4years) pre-diagnostisk brug af almindelig standard eller lavdosis aspirin reducerede ikke lungekræft død (HR 0,99, 95% CI: 0,74-1,33 og HR: 0,89, 95% CI: 0,67-1,17 henholdsvis). Men en anden populationsbaseret kohorte undersøgelse foretaget af Jonsson et al. [14] viste, at lav-dosis aspirin brug var forbundet med lavere tumorudbredelse i lungecancer (p 0,0001) og den lavere metastatisk sygdom (OR = 0,8, 95% CI: 0,7-0,9), hvilket antyder, at dødeligheden for lungekræft kan reduceres ved lav dosis aspirin brug.

en tidligere meta-analyse gennemført af Xu et al. [15] viste en omvendt sammenhæng mellem aspirin brug i en dosis på 7 tabletter om ugen og risiko for lungekræft ( samlet OR = 0,80, 95% CI: 0,67-0,95). Begge yderligere to meta-analyser [16, 17] fandt ikke nogen sammenhæng ved at kombinere kohortestudier og case-control studier. Signifikante forskelle blev vist blandt disse to studier typer. Desuden de mulige sammenhænge mellem regelmæssig standard aspirin brug eller lavdosis aspirin brug og risikoen for lungekræft er stadig uklart. Til dato, flere anden undersøgelser [12, 18] offentliggøres og indberettes forskellige resultater. I betragtning af de forskellige niveauer af beviser, vi derfor gennemført denne up-to-date og omfattende meta-analyse for at vurdere effekten af ​​regelmæssig aspirin brug på risiko lungekræft ved at adskille kohortestudier, case-kontrol studier og randomiserede, kontrollerede forsøg (RCT ), der fokuserer på dosis-risiko og varighed risiko relationer. I mellemtiden blev de påvirkninger af køn og kræft patologiske type på disse foreninger også vurderes.

Metoder

datakilde og søgestrategi

Pubmed, EMBASE og Cochrane-biblioteket blev ransaget mellem januar 1966 og december 2013 for at konstatere støtteberettigede undersøgelser, ved hjælp af følgende nøgleord: »aspirin eller acetylsalicylsyre eller non-steroide anti-inflammatorisk middel eller NSAID ‘,’ lungekræft” og “risiko”. Desuden er henvisningen liste over de artikler og anmeldelser hentet var manuelt søgt at identificere yderligere støtteberettigede undersøgelser

Kriterier for inklusion og eksklusion

Undersøgelser var berettiget til optagelse, hvis de:. Var 1) rets- kontrol- eller kohortestudier eller RCT; 2) evaluerede påvirkningen af ​​aspirin brug på risikoen for lungekræft adskilt fra andre NSAID’er; 3) havde eksplicit beskrivelse af aspirin eksponering og 4), forudsat relative forhold (RRS) eller odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS) eller tilstrækkelige oplysninger til at beregne dem. Oversigtsartikler, case rapporter, læserbreve og redaktørens bemærkninger blev udelukket. Hvis data blev duplikeret i mere end én undersøgelse blev den seneste eller omfattende rapport udvalgt til analyse.

Data Extraction

Dataudtræk blev gennemført uafhængigt af to efterforskere (Hai-Yan Jiang og Tian-bao Huang) i henhold til meta-analyse af observationsstudier i epidemiologi retningslinjer [19], og uoverensstemmelser blev bedømmes af Xu-dong Yao. De data, udtrukket fra hver undersøgelse omfattede første forfatternavn, udgivelsesår, køn, land, studiedesign, type af kontrol, stikprøvestørrelse, definition af aspirin eksponering, reservekrav eller yderste periferi og deres 95% SNG og justerede faktorer. Data om standard og lavdosis regelmæssig aspirin brug og relevant forekomst af lungekræft blev også udvundet. Desuden, hvis oplysninger forelå blev lungekræfttilfælde opdelt i småcellet lungecancer (SCLC) og ikke-småcellet lungekræft (NSCLC). Når flere estimater blev rapporteret, var den ene justeret for de fleste variabler valgt.

Statistisk analyse

reserve- krav og deres 95% CIs blev anvendt til at vurdere de data, udtrukket fra kohorteundersøgelser mens odds ratio (yderste periferi) blev ansat til case-kontrol-studier. I betragtning af recall bias og selektiv bias case-kontrol studier, har vi ikke samle data fra RCT, kohortestudier og forsøg case-kontrol. Når data af forskellig varighed af brug eller forskellige indtag var til rådighed, vi efterfølgende begrænset analyserne til regelmæssig standard aspirin brug eller lav dosis aspirin brug med længste varighed. Regelmæssig standard aspirin brug blev defineret som “almindelige aspirin brug med dosis ≥325mg”, mens lav-dosis aspirin brug blev anset for “regelmæssig aspirin brug med dosis mellem 75 til 100 mg”. Lang tid regelmæssig aspirin brug blev defineret som “regelmæssig aspirin brug i mere end 5 år, uanset dosis”. Den statistiske heterogenitet blandt undersøgelser blev evalueret ved hjælp af Cochrane Q og I

2 statistikker. Som for Q-statistikker, blev heterogenitet i betragtning til P 0,05. Da P 0,05 og jeg

2 50%, studierne blev betragtet med acceptabel heterogenitet, og den faste effekter modellen blev anvendt. Ellers blev det tilfældige effekter anvendte model.

Undergruppe analyser baseret på køn (kvinde kun vs. mandlige kun vs. både køn) og lungekræft histologi (NSCLC vs. SCLC, adenocarcinom vs. planocellulært karcinom) var gennemføres med detektere kilden til heterogenitet. Rygning er kendt som en af ​​de vigtigste risikofaktorer for lungekræft. Derfor følsomhedsanalyser, bortset undersøgelser, der ikke justerer til rygning, blev udført for at mindske virkningen af ​​rygning på risiko lungekræft.

Endelig potentiel publikationsbias blev evalueret grafisk med tragt plots af log risikoforhold mod standardfejl af undersøgelsen. Hvis tragten plot var asymmetrisk, rang korrelation metode foreslået af Begg et al. og lineær regression tilgang foreslået af Egger et al. blev anvendt til at evaluere potentialet publikationsbias. Hos P 0,05, følsomhed analyser blev udført for at undersøge, om de endelige virkninger blev stærkt påvirket af de enkelte studier. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA Statistisk Software version 11.1 (Stata Corp., College Station, Texas, USA), og to-tailed P-værdier blev bestemt.

Resultater

Den detaljerede flowdiagram af litteratursøgningen vises i figur 1. Kort fortalt blev 18 observationsstudier identificeret involverer 19835 indfaldende tilfælde af lungekræft, og var berettiget til optagelse i den nuværende meta-analyse. De omfattede syv case-kontrol undersøgelser [10, 18, 20-24] vurdering 5833cases og 11210 kontroller, ni kohortestudier [7-9, 25-30] evaluere 9262 tilfælde blandt 450812 fag, en post-forsøg med RCT [12] analysere 431 tilfælde blandt 39876 fag, og en storstilet multicenter undersøgelse [11], instrueret af ILCCO. McCormack et al. [11] samlet otte ILCCO undersøgelser, der havde data om aspirin eller NSAID brug før diagnosen, herunder en kohorte-og syv case-kontrol-studier. I betragtning af niveauet af beviser blev sidstnævnte tildelt case-kontrol-gruppe. Som for køn, ni [8, 11, 12, 18, 20, 24, 27, 28, 30] af de inkluderede studier blev udført hos kvindelige populationer, fire [9, 11, 24, 30] var hos mænd og den resterende fem omhandler både hanner og hunner. Af de 18 studier, otte [9, 12, 20, 22-24, 27, 28] omhandlede histologi type lungekræft og otte [12, 18, 20, 22-24, 26, 27] også vurderet virkningen af rygning på forholdet mellem aspirin brug og risikoen for lungekræft (tabel 1).

Enhver aspirin brug var forbundet med en nedsat risiko for lungekræft i case-kontrol-studier med en stor tegn på heterogenitet (poolet OR: 0,71, 95% CI: 0,56-0,91; I

2: 82,3%). Imidlertid blev ingen sammenhæng påvist i kohortestudier (poolet RR: 0,97, 95% CI: 0,81-1,15). Der var også nogle beviser for heterogenitet, som kunne aftaget ved at udelukke de to undersøgelser [29, 30], der ikke justere for rygning (jeg

2 = 55,2%, I

2 = 10,3%, henholdsvis) ( detaljerede estimerede data er vist i tabel 2 og tabel 3). Som for regelmæssig standard aspirin brug, blev lignende insignifikante resultater opnået i kohortestudier (poolet RR: 0,97, 95% CI: 0,82-1,15) (figur 2). Men i tilfælde-kontrol-studier blev en stærkere omvendt sammenhæng opdaget (poolet OR: 0,61, 95% CI: 0,42-0,89). For lavdosis regelmæssig aspirin brug, var begge grupper ikke give nogen væsentlige foreninger, som bekræftede de data, indvindes fra en post-forsøg med RCT [12]. I denne store undersøgelse blev 33682 kvinder inkluderet; efter over ti års opfølgning blev ingen signifikant sammenhæng fundet mellem 100mg alternativ-dages aspirin brug gruppen og placebo patienter (HR: 1,04, 95% CI: 0,86-1,26). Nogle af de inkluderede studier [7, 8, 10, 18, 20, 22-25, 28] rapporterede de estimerede data om længe aspirin brug og risiko for lungekræft. De samlede skøn afslørede lignende resultater som almindelig aspirin brug (Fig 3). Derudover gennemførte vi en undergruppe analyse baseret på køn og fandt, at hanner kan drage større fordel aspirin brug end hunnerne (poolet RR for mænd: 0,83, 95% CI: 0,48-1,41; poolet RR for kvinder: 1,02, 95% CI: 0,70 -1,47). Imidlertid blev statistisk signifikans niveau ikke nået. Efter stratificering efter patologisk type, fandt vi, at aspirin kan beskytte flere mennesker, der lider af NSCLC (poolet RR: 0,67, 95% CI: 0,25-1,86). Endelig blev indlysende publikationsbias fundet af Egger s (P = 0,015) og Begg s (P = 0,028) tests (Fig 4). Efterfølgende analyser følsomhed tilkendegivet, at ingen enkelt undersøgelse påvirkede poolede RR kvalitativt.

Standard aspirin brug henviser til “regelmæssig aspirin brug med dosis ≥325mg”, mens lavdosis aspirin anvendelse anses for “regelmæssig aspirin brug med dosis på mellem 75 til 100 mg “. De solide diamanter og vandrette linjer svarer til undersøgelsens specifikke estimerede risici og 95% kreditinstitutter. Desuden de hule diamanter repræsenterer den poolede relative risiko og 95% kreditinstitutter. Forkortelse: RR: relativ risiko, CI:. Konfidensinterval

ES refererer til relativ risiko blandt kohortestudier og odds ratio blandt case-kontrol-studier. Lang tid regelmæssig aspirin brug blev defineret som “regelmæssig aspirin brug i mere end 5 år, uanset dosis”. De solide diamanter og vandrette linjer svarer til undersøgelsens specifikke estimerede risici og 95% kreditinstitutter. Desuden de hule diamanter repræsenterer den poolede relative risiko og 95% kreditinstitutter. Forkortelse: CI:. Konfidensinterval Vejviser

Diskussion

Resultaterne af den nuværende meta-analyse viste, at der ikke er nogen eksplicit sammenhæng mellem aspirin brug og risiko for lungekræft blandt kohortestudier, hvilket var i overensstemmelse med tidligere metaanalyser [15-17]. Blandt de tidligere metaanalyser, Bosetti C et.al [17] tager sigte på ekstensivt forklare sammenhængen mellem aspirin brug og risikoen for 12 udvalgte kræft, uden yderligere udforskning indflydelse aspirin brug på risiko lungekræft. Desuden yderligere to undersøgelser [15, 16] også forsøgt at undersøge de mulige relationer, tage dosis-risiko og varighed risiko relationer i betragtning. Men ingen af ​​dem præsenterede meta-analyser stratificeret ved studiedesign hele manuskriptet. I denne metaanalyse, fandt vi, at statistisk signifikans for det meste blev indskudt af case-kontrol-studier. En uægte beskyttende virkning kan præsenteres på grund af sin karakter af udvælgelse og huske bias. Fire af syv case-kontrol studier i vores metaanalyse var hospital-baseret, som kunne lettere introducere bias. Det er kendt, at kohorteundersøgelser er mindre modtagelige for forspænding på grund af deres potentielle design. Så resultaterne sammenfattet i kohortestudier er mere troværdig og stabil. For at minimere indflydelsen af ​​studiedesign, vi udførte denne metaanalyse separat vurdering cohort- og case-control studier. Desuden blev alle disse undersøgelser er baseret på elektronisk database før september 2011. Efter at flere undersøgelser [12, 18] blev offentliggjort, som i en vis grad, kan give flere beviser på disse foreninger. udføres således vi denne meta-analyse til yderligere at forstå, om aspirin brug kan påvirke risikoen for lungekræft.

Når vi begrænset vores analyse til langsigtet regelmæssig aspirin brug, en stærk omvendt sammenhæng blev rapporteret i rets- kontrol studier (poolede OR: 0,69, 95% CI: 0.49-0.98), men ikke for kohortestudier (poolet RR: 0,98, 95% CI: 0,86-1,11). Thorat et al. [31] hævdede, at flere og flere beviser understøtter aspirin effekt at reducere forekomsten af ​​kræft og dødelighed, men varigheden af ​​brugen skal være mindst 5 år. I vores analyse, efter vi underopdelt regelmæssig aspirin brug i standard og lave doser, blev en ubetydelig forskel opnået mellem disse to undergrupper blandt kohortestudier (poolet RR = 0,97, samlet RR = 0,95, henholdsvis). Men i case-kontrol-studier blev lidt stærkere ubetydelig omvendt sammenhæng opdaget blandt personer med standard aspirin brug sammenlignet med dem, der lavdosis aspirin (poolet RR = 0,62, samlet RR = 0,70, henholdsvis). En nyligt offentliggjort populationsbaseret kohorte undersøgelse [14] viste, at lav-dosis aspirin i før diagnosen året var forbundet med lavere tumor omfang og færre metastatiske sygdomme i lungekræft, hvilket tyder på en beskyttende effekt af lavdosis aspirin brug på lungekræft . Taget sammen antyder disse data, at langvarig aspirin brug kan reducere forekomsten af ​​lungekræft; Men den passende dosis brug for, er stadig uklart.

Rygning er betragtes som den mest kendte risikofaktor miljømæssig for lungekræft [32]. Næsten alle de inkluderede studier blev justeret for rygning status eller pakke-år undtagen to rapporter [29]. Efter udelukkelse af begge undersøgelser, de anslåede data kun ændret en smule, måske fordi faktiske pack-årene og rygning status er svære at justere. Men det var umuligt at foretage en analyse på aspirin brug og risiko for lungekræft stratificeret ved at ryge pack-år /status på grund af de forskellige målinger, der anvendes i forskellige undersøgelser. Tre af de otte undersøgelser [18, 23, 24] viste, at aspirin brug var forbundet med en reduceret risiko for lungekræft blandt rygere. En anden undersøgelse [26] rapporterede, at anslået RR i mandlige rygere var højere end hos ikke-rygere (RR = 1,08, RR = 0,96, henholdsvis), men forskellen var ikke statistisk signifikant.

I kohortestudier, en stærkere ubetydeligt omvendt sammenhæng mellem aspirin brug og lungekræft blev rapporteret i mandlige befolkningsgrupper end hos kvinder (poolede reserve- krav på 0,83 og 1,02 for mænd og kvinder, henholdsvis). En undersøgelse foretaget af Chen et al. [33] fandt, at niveauerne af serum E2, prolactin og follikelstimulerende hormon bemærkelsesværdigt blev forøget hos mandlige patienter med lungekræft, tyder på, at kønshormoner kan spille en rolle i lungekræft tilblivelse. Flere andre undersøgelser antydet, at østrogenreceptorer kan påvirke virkningen af ​​aspirin brug på lungekræft [16, 34]. Der er behov for yderligere undersøgelser for at klarlægge indflydelsen af ​​køn på sammenhængen mellem aspirin brug og risikoen for lungekræft.

Adskillige begrænsninger af den foreliggende metaanalyse bør nævnes. For det første, ca. halvdelen af ​​de inkluderede studier var case-kontrol studier. Selv om de ikke blev kombineret i denne metaanalyse, er der stadig flere potentielle forstyrrende faktorer, der kan påvirke konklusionen opnået fra disse studier. For det andet er de inkluderede studier var forskellige med hensyn til populationer, doser, varigheder af aspirin brug, de betjeningsknapper og confoundere justeret, som alle kan påvirke den mulige sammenhæng mellem aspirin brug og risiko for lungekræft. Efterfølgende blev undergruppen og følsomhedsanalyser udført. Men disse analyser var, langt fra fjerne alle heterogenitet. For det tredje blev vores litteratursøgning begrænset til offentliggjorte undersøgelser. Det er kendt, at negative undersøgelser er mindre tilbøjelige til at blive offentliggjort i indekserede tidsskrifter, som kan skævhed vores resultater. Endelig på grund af manglende relevante data, var det umuligt at afklare dosis-respons association. Derfor var det svært at kvantitativt vurdere aspirin brug på risiko lungekræft. Tilsammen prospektive undersøgelser med forskellig dosis af aspirin brug, især RCT, var nødvendige for at løse dette spørgsmål.

Konklusion

Sammenfattende vores meta-analyse viste, at regelmæssig /enhver aspirin brug måske har ingen sammenhæng med risiko lungekræft baseret på resultaterne af kohortestudier. Lang tid aspirin brug, køn, dosis og typen af ​​lungekræft kan ændre virkningen af ​​aspirin brug på risiko lungekræft. er behov for yderligere veldesignede undersøgelser storstilede at bekræfte vores resultater.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste.

doi: 10,1371 /journal.pone.0122962.s001

(DOC)