PLoS ONE: Klinisk og Prognostisk Betydningen af ​​HIF-1α, PTEN, CD44v6, og Survivin for Gastric Cancer: En metaanalyse

Abstrakt

Formål

Denne undersøgelse var at kvantitativt opsummere offentliggjorte data til evaluering af kliniske og prognostiske betydning af fire proteiner involveret i hypoxi-inducerbare faktor-1 (HIF-1α) regulering af metastaser kaskade.

Metoder

søgninger blev udført ved hjælp af MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library, og kinesisk biomedicin databaser uden nogen sproglige begrænsninger. Undersøgelser blev puljet og enten den summariske risikoforhold (RR) eller odds ratio (OR) blev beregnet. Potentielle kilder til heterogenitet blev opsøgt

via

undergruppe og følsomhedsanalyser, og publikationsbias blev også udført.

Resultater

Sytten studier evalueret HIF-1α, 20 studier evalueret fosfatase og tensin homolog (PTEN), 20 studier evaluerede Survivin, og 16 studier vurderet CD44v6. Vores resultater viste, at forøget HIF-1α ekspression blev bundet til en dårlig 5-års total overlevelse (RR = 1,508; 95% konfidensinterval (CI) 1,318-1,725; P 0,001). Nedsat overlevelse var stærkt påvirket af avanceret tumor invasion (OR = 3,050; 95% CI 2,067-4,501; P 0,001), lymfeknude metastaser (1415 patienter, OR = 3,486, 95% CI 2,737-4,440; P 0,001), fjernt metastaser (OR = 6,635; 95% CI 1,855 til 23,738; P = 0,004), vaskulær invasion (OR = 2,368; 95% CI 1,725-3,252; P 0,001), dedifferentiering (OR = 2,112; 95% CI 1,410-3,163; P 0,001), tumorstørrelse (OR = 1,921; 95% CI 1,395-2,647; P 0,001), og en højere TNM fase (OR = 2,762; 95% CI 1,941-3,942; P 0,001). Tilsvarende blev afvigende ekspression af PTEN, CD44v6, og Survivin også observeret i tumorer, der korrelerede med dårlig OS. De højere yderste periferi af døden på 5 år var 1,637 (95% CI = 1,452-1,845; P 0,001), 1,901 (95% CI = 1,432-2,525; P 0,001), og 1,627 (95% CI = 1,384-1,913; P 0,001) henholdsvis med en OR . 2 for de vigtigste lagdelte meta-analyser af kliniske faktorer

konklusioner

Vores resultater viser, at HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin, målt ved immunohistokemi, kan anvendes til at forudsige prognosen og potentiale for invasion og metastase i asiatiske patienter med gastrisk cancer. Udviklingen af ​​strategier mod denne delmængde af proteiner kan føre til nye terapeutiske tilgange

Henvisning:. Chen J, Li T, Liu Q, Jiao H, Yang W, Liu X, et al. (2014) Klinisk og prognostiske betydning af HIF-1α, PTEN, CD44v6, og Survivin for Gastric Cancer: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (3): e91842. doi: 10,1371 /journal.pone.0091842

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

Modtaget: September 17, 2013; Accepteret: 16 Februar 2014; Udgivet: 19 marts 2014

Copyright: © 2014 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde understøttes af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (81260339 og 81301886) og grundlæggende forskningsmidler til Ningxia Medical University (XT2012009 og XQ2012014). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er en af ​​de mest aggressive tumorer og har tendens til at være forbundet med peritoneal udbredelse, lymfeknudemetastase, og hæmatogen metastase. Selv om de seneste fremskridt i sin diagnose og behandling har tilbudt øget overlevelse på lang sigt for patienter diagnosticeret med tidlige stadier af mavekræft, prognosen for fremskreden kræft forbliver dystre, med en 5-års overlevelse på kun 10-15% [1], [2]. Et flertal af patienter med fremskreden sygdom dør på grund af komplikationer induceret af metastase men ikke den primære tumor [3]. For nylig har en række hastighedsbegrænsende trin blevet foreslået for tumorceller at blive metastatisk [4]. De multi-trins processer består af tab af cellulær vedhæftning, lokal invasion, motilitet, angiogenese, intravasation, omsætning, ekstravasation, homing og premetastatic niche, og organotropic kolonisering i specifikke [5] organer. Derfor identificere nye markører i de vigtigste trin i metastase vil bidrage til at forudsige tilbagefald og overlevelse for patienter i de tidlige stadier af mavekræft.

Hypoxi er blevet rapporteret til at bidrage direkte til mange kritiske aspekter af kræft biologi, herunder angiogenese, epithelial-mesenchymal overgang, invasion, metastase, stamcellefaktor vedligeholdelse, energimetabolisme, autokrin vækstfaktor signalering, og refraktære målrettede behandlinger [6], [7]. Den bedst karakteriserede hypoxi respons pathway hovedsageligt medieres gennem en transkriptionsfaktor kaldet hypoxi-inducerbar faktor-1 (HIF-1α) [8]. I øjeblikket er antallet af målgener, som styres af HIF-1α, er større end 1000 og kan opdeles i følgende fem kategorier: transkriptionsfaktorer og histon modifikatorer; matrixnedbrydning enzymer; receptor, receptor-associerede kinaser, og transportører; microRNA mål; og celleadhæsionsmolekyler og membranproteiner [9], [10]. Desuden har rutinemæssige kliniske fase 1 og fase 4 forsøg, der er målrettet HIF-1α funktion eller ekspression blevet gennemført, herunder et pilotforsøg af oral topotecan til behandling af refraktære fremskredne solide neoplasmer udtrykker HIF-1α og virkningerne af Dutasteride på HIF- 1α og vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) i prostata (Clinical Trial: NCT00117013, NCT00880672; https://clinicaltrials.gov/). De positive resultater fra disse kliniske forsøg har yderligere styrket interessen for lægemiddeludvikling rettet mod HIF-1α signalering.

På trods af den kliniske udvikling af anti-HIF-1α behandlinger, den prognostiske og kliniske værdi af HIF-1α overekspression i gastriske cancerceller fortsat uklar. Det er vigtigt at undersøge, om tumorer, hvori HIF-1α overudtrykkes er forbundet med reduceret overlevelse. Da forekomsten og dødeligheden af ​​mavekræft er ekstremt højere i det østlige asiatiske især Kina, Japan og Korea, præsenterer vi en meta-analyse vurdere den prognostiske betydning af en delmængde af proteiner i HIF-1α signalering i mavecancerpatienter i undergruppe af forskellige kontinenter. Vi håber, at vores meta-analyser vil skabe en ramme for hypoxi regulering af metastaser kaskade og yderligere afdække rolle hypoxi /HIF-1a-regulerede centrale målgener på prognosen er baseret på forskellige trin af metastaser. Det vigtigste er, analyserne af genekspression profiler på prognose føre til udvikling af kliniske metoder, der kan anvendes til at forudsige resultatet af individuelle patienter i et klinisk miljø.

Metoder Salg

Søgestrategi og udvælgelseskriterier

meta-analyse blev udført ved hjælp af foretrukne rapportering poster for meta-analyser erklæring [11], [12]. PubMed, EMBASE, Cochrane Library, og kinesisk Nationalt Videnscenter Infrastructure (CNKI) databaser blev ransaget (op til juni 2013) uden sproglige begrænsninger. Forskellige kombinationer af de følgende betingelser blev anvendt til at screene for potentielt relaterede undersøgelser:. “Prognose” og “overlevelse” og “gastrisk” eller “maven” samt “kræft” eller “karcinom” eller “tumor”

Undersøgelser indgik i meta-analyse, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1) diagnosticeret mavekræft og normal gastrisk epitelial slimhinde hos mennesker; (2) evalueret proteiner ved hjælp af immunhistokemi (IHC) metoder; (3), der anvendes asiatiske kohorter fra medicinske centre, og (4) havde en opfølgningstid på over 5 år. udvælgelse Undersøgelsen var baseret på associeringen af ​​proteiner relateret til HIF-1α-medieret tumormetastase signalering og prognose. Referencer af hentede artikler var cross-søgt at identificere eventuelle undersøgelser savnet af edb litteratursøgning. Forfattere af støtteberettigede studier blev kontaktet for yderligere data er relevante for meta-analyse. Men ikke alle forfattere reagerede.

Data udvinding og metodisk vurdering

Data hentes fra alle fulde publikationer omfattede forfatter, udgivelsesår, land, antistof, der anvendes til evaluering, og cut-off til diagnose baseret på unormal proteinekspression. Derudover blev der indsamlet data om antallet af læsere, blindede aflæsninger, antal kontroller og sager, dybde af invasion, lymfeknude status, fjernmetastaser, TNM stadie, vaskulær invasion, histo-differentiering, tumorstørrelse, køn og alder på gastrisk cancer patienter. Samlet overlevelse er defineret som den tid der er gået fra kirurgi til døden af ​​patienter med gastrisk cancer. I alle tilfælde blev data af interesse for 5-års overlevelsesraten udvundet fra Kaplan-Meier kurver.

Vi forsøgte at omhyggeligt undgå dobbeltarbejde data ved at undersøge hver publikation, navnene på alle forfattere, og den forskellige medicinske centre involveret. Når en person forfatter udgivet adskillige artikler opnået fra den samme eller overlappende population, blev kun den nyeste eller mest komplette artikel indgår i analysen; ellers blev analyseret uafhængige data. Alle data blev udtrukket uafhængigt af tre efterforskere (Chen J, Li T, og Liu XX), og eventuelle forskelle blev løst ved diskussion.

Statistisk analyse

I den foreliggende undersøgelse, analyserede vi tre kategorier af lagdelte modeller. Den første lagdelte multivariat model blev udført for at bekræfte, om hvert protein blev unormalt udtrykt i gastrisk cancer sammenlignet med den normale gastriske mucosa. Den anden resultat af meta-analysen var at måle effekten af ​​afvigende protein-ekspression på 5-års samlede overlevelse. Den tredje model blev anvendt til at undersøge den prognostiske værdi af protein-ekspression, der blev korrigeret ved kliniske variable, herunder køn, alder, histo-differentiering, tumorstørrelse, dybde af invasion, vaskulær invasion, lymfeknude-status, fjernmetastaser, og TNM fase.

Baseret på kliniske karakteristika blev følgende variabler i forhold: T

1 og T

2 vs. T

3 og T

4; Fase I og fase II, vs Stage III og trin IV; godt og moderat differentiering vs. fattige og undifferentiation; tumorer større end 5 cm i størrelse vs. tumorer mindre end 5 cm; og patienter over 60 år vs. patienter yngre end 60 år.

Data blev kombineret til at udføre meta-analyse ved hjælp af STATA version 9.0, og en to-tailed p-værdi på mindre end 0,05 blev anset for at være statistisk signifikant. Skøn over risikofaktorer nøgletal (RRS) eller odds ratio (OR) blev vejet og samlet ved hjælp af forskellige modeller baseret på deres omfang af heterogenitet. Den heterogenitet på tværs af studierne blev kvantificeret ved hjælp af I

2 statistik, som generelt anses for væsentlig for værdier ≥50%. I tilfælde af heterogenitet, blev meta-analyse udført under anvendelse af tilfældige effekter modellen efter udforske årsagerne til heterogenitet. Ellers blev det faste effekter anvendte model. Desuden blev envejs følsomhedsanalyse udført for at vurdere stabiliteten af ​​resultaterne, nemlig en enkelt undersøgelse i meta-analysen blev slettet en ad gangen at kontrollere påvirkningen af ​​de enkelte datasæt på den poolede RR (eller OR ) [13], [14]. Både Begg s tragt plot og Egger test blev anvendt til at bestemme enhver publikationsbias for hver af de puljede studiegrupper.

Resultater

Undersøgelse udvælgelse og karakteristika

Efter screening en samling af publikationer om proteiner forbundet med hypoxi regulering af metastase kaskade og prognose, vi identificeret 73 studier, som brugte IHC teknikker til at vurdere ekspressionen af ​​fire proteiner på vores forudgående kriterier i søgestrategien og udvælgelse undersøgelse. Af disse 17 studier evalueret HIF-1α (fra Liu et al., 2004 til Hoon Hur, et al., 2013), 20 studier evalueret fosfatase og tensin homolog (PTEN) (fra Li et al., 2003 til Hye Seung Lee et al., 2003), 20 studier vurderet Survivin (fra Yu et al., 2002 til Min A Kim et al., 2011), og 16 studier evaluerede CD44v6 (fra Xin et al., 2001 til Dae-Woon Eom et al ., 2011) (fig. 1, tabel 1). Den mediane alder af patienterne var 57,7 år. De vigtigste egenskaber ved inkluderede studier er vist i tabel 1 og tabel S1, og de publikationer, der anvendes til at udføre metaanalyser er anført i Referencer S1.

Evaluering og ekspressionen af ​​fire specifikke proteiner

Forskellige antistoffer blev anvendt til at vurdere HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin ekspression. Blandt gruppen bestemmes som HIF-1α-overudtrykt, brugt fem undersøgelser antistof NB-100-105 (Novus Biologicals, FB) og tre undersøgelser anvendte antistof H-206 (Santa Cruz bioteknologi CA) (tabel 1). De cut-off point for overekspression af HIF-1α valgt i de fleste undersøgelser var 10% målt i antistoffortyndingen spænder fra 1:50 til 1:100 (tabel 1). Medianen frekvens for den delmængde af proteiner udtrykt i mavekræft var 54,1% (interval, 38,9-80,2%) for HIF-1α, 61,2% (interval, fra 40,7 til 3,9%) for CD44v6, 55,6% (interval, 34,5-76,3% ) for Survivin, og 43,3% (interval, 20,0-70,2%) for PTEN. En beskrivelse af de anvendte antistoffer i de inkluderede studier er vist i tabel 1.

Meta-analyse resultater

Korrelation af HIF-1α udtryk mellem mavekræft og normal maveslimhinden.

Vores analyser, der kombinerer 8 uafhængige undersøgelser, der omfattede 923 patienter og 898 kontroller, afslørede, at HIF-1α overekspression ofte blev observeret hos patienter med gastrisk cancer sammenlignet med den modsvarende normale væv. OR var 272,194 (95% konfidensinterval (CI) 99,702 til 743,112, P 0,001)., Uden nogen heterogenitet mellem studier (I

2 = 0,00%, undergruppe forskel P = 0,920) (Tabel 2)

Korrelation af HIF-1α udtryk med 5-års samlede overlevelse.

Meta-analyse på den prognostiske værdi af HIF-1α udtryk viste, at den samlede overlevelsesraten på 5 år efter den indledende behandling var signifikant lavere i tilfælde med overudtrykt HIF-1α i 10 undersøgelser (1333 patienter). Den kombinerede RR var 1,508 (95% CI = 1,318-1,725; P 0,001), med lav heterogenitet i data (I

2 = 35,3%, undergruppe forskel P = 0,126) (Figur 2, tabel 2.). Når stratificering efter etnicitet, resultaterne var ens blandt patienter fra Kina, Japan og Korea (fig. 2, tabel 2).

Resuméet RR og 95% CIs blev vist (fast-effekt model analyse).

Korrelation af HIF-1α udtryk med kliniske variabler.

Når stratificering klinisk-patologiske variabler ved dybden af ​​invasionen af ​​mavekræft, blev statistisk signifikans observeret. Patienter med T

3 og T

4 mavekræft havde højere HIF-1α udtryk i 9 studier (1188 patienter; OR = 3,050, 95% CI = 2.067-4.501, P 0,001) end dem med T

1 og T

2 mavekræft, med moderat mellem-studie heterogenitet (I

2 = 53,8%, undergruppe forskel P = 0,027) (tabel 2). Når stratificering for lymfeknude status mavekræft, viste resultaterne, at overudtrykt HIF-1α var signifikant associeret med lymfeknude metastaser i 11 studier (1415 patienter, OR = 3,486, 95% CI = 2,737 -4,440, P 0,001), med lav heterogenitet blandt undersøgelser (I

2 = 31,4%, undergruppe forskel P = 0,148) (tabel 2). Når stratificering for vaskulær invasion status, overekspression af HIF-1α viste en signifikant association med tilstedeværelsen af ​​vaskulær invasion i 6 undersøgelser (798 patienter, OR = 2,368, 95% konfidensinterval = 1,725-3,252, P 0,001), med lav mellem -Studieophold heterogenitet (I

2 = 43,5%, undergruppe forskel P = 0,115) (tabel 2). Når stratificering fjernmetastaser af mavekræft, blev HIF-1α udtryk signifikant associeret med fjernmetastaser i 5 studier (469 patienter, OR = 6,635, 95% CI = 1,855 til 23,738, P = 0,004), men med tydelig mellem-undersøgelse heterogenitet (I

2 = 73,3%, undergruppe forskel P = 0,005) (tabel 2). Når yderligere stratificering TNM stadie, HIF-1α udtryk for patienter med trin III og IV mavekræft var meget højere end dem med trin I og II mavekræft i 10 studier (1274 patienter, OR = 2,762, 95% CI = 1,941-3,942 , P 0,001), uden væsentlig mellem-studie heterogenitet (I

2 = 48,4%, undergruppe forskel P = 0,042) (tabel 2)

Vi har også observeret en sammenhæng mellem overudtrykt HIF-1α med. dårlig histologisk differentiering i 10 undersøgelser (1324 patienter), fordi de poolede yderste periferi (95% CI) var 2,112 (1,410-3,163, P 0,001) og tumor størrelse var 1,921 (1,395-2,647, P 0,001), men ikke til sex (0,905, 0,679 til 1,205, P = 0,495) og alder (0,846, 0,667 til 1,072, P = 0,166), blandt alle asiatiske patienter (tabel 2)

Korrelation af PTEN udtryk med prognose

..

De kombinerede resultaterne viste, at PTEN udtryk i asiatiske patienter med mavekræft var signifikant lavere end kontrol blandt 11 studier (1498 patienter og 1164 kontroller, OR = 16,930, 95% CI = 8.613-33.280, P 0,001) (Tabel 2 ). Reduceret PTEN udtryk korreleret med dårlig samlet overlevelse i 9 studier (1551 patienter; RR = 1,637, 95% CI = 1,452-1,845, P 0,001) (. Figur 3 og tabel 2). Undergruppe analyse viste en tendens, der reducerede PTEN niveauer blev forbundet med følgende faktorer: dybde af invasion (12 studier, 1599 patienter, OR = 2,604, 95% CI = 1,554-4,366, P 0,001); lymfeknude metastaser (18 undersøgelser, 2258 patienter, OR = 2,484, 95% CI = 1.836-3.360, P 0,001); fjernmetastaser (9 undersøgelser, 1393 patienter, eller = 2,528, 95% CI = 1,703-3,751, P 0,001); TNM fase; 12 undersøgelser, 1513 patienter; OR = 2,345, 95% CI = 1,601-3,435, P 0,001); histologisk differentiering (13 undersøgelser, 1564 patienter, eller = 1,715, 95% CI = 1,371-2,145, P 0,001); tumorstørrelse (4 undersøgelser, 501 patienter, eller = 2,188, 95% CI = 1,468-3,259, P 0,001); køn (12 undersøgelser, 1610 patienter, eller = 1.431, 95% CI = 1,126-1,818, P = 0,003); og alder (10 undersøgelser, 1141 patienter, OR = 1,494, 95% CI = 1,148-1,944, P = 0,003). (tabel 2)

Resuméet RR og 95% CIs blev vist (fast-effekt model analyse).

Korrelation af CD44v6 udtryk med prognose.

Et lignende resultat blev observeret for CD44v6. De samlede analyser af 9 studier viste, at CD44v6 udtryk i gastrisk cancer (758 patienter og 621 kontroller) var signifikant højere sammenlignet med kontroller (OR = 82,673, 95% CI = 44,980 til 151,953, P 0,001) (tabel 3). CD44v6 overekspression var forbundet med en højere risiko for at dø på 5 år i 5 studier (767 patienter; RR = 1,901, 95% CI = 1.432-2.525, P 0,001) (. Figur 4, tabel 3). Af tumor-relaterede faktorer, øget dybde af invasion (10 studier, 932 patienter, OR = 2.251, 95% CI = 1,415-3,582, P = 0,001), lymfeknude metastase (12 studier, 1149 patienter; OR = 3.027, 95 % CI = 2,313-3,962, P 0,001), fjernmetastaser (5 undersøgelser, 578 patienter, OR = 3.431, 95% CI = 2.157-5.456, P 0,001), vaskulær invasion (6 undersøgelser, 753 patienter, OR = 1.926 , 95% CI = 1,170-3,171, P = 0,01), histologisk differentiering (8 undersøgelser, 573 patienter, OR = 1,704, 95% CI = 1,193 2,434, P = 0,003), og TNM stadie (7 undersøgelser, 589 patienter, OR = 3,918, 95% CI = 2,658-5,777, P .. 0,001) forudsat bemærkelsesværdig prognostisk information (tabel 3)

Resuméet RR og 95% CIs blev vist (random-effekt model analyse)

Korrelation af Survivin udtryk med prognose

i forhold til normale kontroller, blev overekspression af Survivin forbundet med dårligere resultat i mavekræft blandt 11 studier (863 patienter og 839 kontroller Or. = 83,622, 95% CI = 46,476 til 150,455, P 0,001) (tabel 3). Dette resultat fra den poolede estimat var statistisk signifikant for skadelig 5-års overlevelsen i 6 studier (634 patienter, RR = 1,627, 95% CI = 1,384-1,913, P 0,001) (figur 5, tabel 3.). Reduceret overlevelse var stærkt påvirket af tumorstørrelse (6 undersøgelser, 701 patienter; OR = 1,508, 95% CI = 1,110-2,048, P = 0,009), fjernmetastaser (4 undersøgelser, 423 patienter, OR = 1,901, 95% CI = 1.101 -3,280, P = 0,021), og TNM stadie (6 undersøgelser, 520 patienter, OR = 3,215, 95% CI = 1,624-6,364, P = 0,001) (tabel 3)

Resuméet RR og 95. % CIs blev vist (fast-effekt model analyse).

følsomhedsanalyse og publikationsbias

i den foreliggende undersøgelse, følsomhedsanalyse viste, at den poolede RR (eller OR) ikke var væsentligt påvirket ved at udelade enhver enkelt undersøgelse på et givet tidspunkt. Desuden viste resultaterne var der ingen beviser for offentliggørelse bias for de fleste undergruppe analyser (tabel 2 og 3). Men de potentielle bias observeret for dybden af ​​invasionen for HIF-1α (P

skævhed = 0,017), case-kontrol undersøgelse (P

skævhed = 0,034) og samlet overlevelse (P

skævhed = 0,006 ) for den PTEN gruppen, og case-kontrol undersøgelse (P

skævhed = 0,011), dybde invasion (P

skævhed = 0,027), og samlet overlevelse (P

skævhed = 0,008) for den Survivin gruppen kunne udelukkes af Begg-og Egger tests (tabel 2 og 3).

diskussion

Næsten to tredjedele af verdens gastrisk kræfttilfælde forekommer i Asien (Kina, Japan og Korea) [15]. Dødeligheden af ​​kræftpatienter er i vid udstrækning skyldes metastaser snarere end deres primære tumorer på tidspunktet for diagnosen. Derfor identificere risikoen for tilbagefald og dødelighed i mavecancerpatienter er afgørende for at overvåge patienterne og vælg passende supplerende behandlinger i klinisk praksis [16], [17]. Imidlertid er egnede biomarkører til forudsigelse prognosen for mavecancerpatienter er ikke blevet godt undersøgt. Her introducerede vi en delmængde af potentielle klinisk nyttige biomarkører, HIF-1a /PTEN /CD44v6 /survivin, og præcist anslået deres prognose og klinisk-patologisk betydning.

Montering tyder på, at hypoxiske tumor mikromiljøer, især overekspression af HIF -1a, kraftigt implicerede som kendetegnende for en lang række humane maligniteter [18], [19]. Når det aktiveres af det hidtil ukendte tumorsuppressorgen PTEN [5], [20], HIF-1α kan transkriptionelt regulere en masse hypoxi-responsive molekyler, der bidrager til medikamentresistens, epithelial-mesenchymal overgang, overlevelse, angiogenese og metastase [9] , [10], [21], [22], [23], herunder induktorer af angiogenese (f.eks VEGF), proliferation af regulatoriske proteiner (f.eks survivin) og mediatorer af metastase (f.eks CD44v6, MMP, E- cadherin). I denne undersøgelse fandt vi, at overekspression af HIF-1α forekom ved median frekvens på 54,1% i gastrisk cancer. Patienter, der udtrykte høje niveauer af HIF-1α var forbundet med et dårligere resultat, med en pooled risiko for total overlevelse (RR = 1,508), der svarede til den opnået i en nyligt offentliggjort undersøgelse om hepatocellulært carcinom (HR = 1,65) [24] . Desuden blev afvigende ekspression af PTEN, CD44v6, og Survivin også observeret i tumorer korrelerer med dårlig samlet overlevelse, med risiko for død ved 5 års 1.637, 1,901, og 1,627 (tabel 2 og 3). Undergruppe analyse bekræftede, at den nedsatte overlevelse var signifikant korreleret med øget dedifferentiering, tumorstørrelse, avanceret tumorinvasion, lymfeknude spredning, fjernt metastase, vaskulær invasion, og højere TNM fase, hvilket indikerer øget biologisk aggressivitet og en større mulighed for systemisk diffusion.

Gastric tumorer kan udløse betydelig udvikling af nye blodkar for tumorvækst, vedligeholdelse og metastase [25], [26]. Den høje spredning af tumorceller kan fremkalde lokal hypoxi, som er et stærkt incitament for HIF-1α. Tab af PTEN i mavekræft fremmer tumor angiogenese og invasion ved at øge ekspressionen af ​​VEGF gennem forøgelsen af ​​HIF-1α proteinniveau, som er en aktiv proces, der kræver nedbrydningen af ​​den ekstracellulære matrix, forøgelsen af ​​mikrovaskulære permeabilitet både i blodet og lymfekar og interstitiel væsketryk (IFP) [27], som fremmer progression af intravasation og ekstravasation af tumorceller. Dette kan give en mulig forklaring på den observerede stærk statistisk sammenslutning af HIF-1α overekspression med avanceret tumor invasion, lymfeknude spredning, vaskulær invasion, og fjern metastaser. Nylige undersøgelser har vist, at procentdelen af ​​CD44-positive celler, der udtrykker variant-exoner v6 (CD44v6) i tumorceller kunne udvides betydeligt ved HIF-1α-medieret transkription under hypoxiske betingelser [28]. CD44v6, et celleadhæsionsmolekyle, er blevet foreslået at fungere i homing af lymfocytter, ekstracellulær matrix binding, cellemigration og invasion. Derfor kan et højt niveau af CD44v6-ekspression også bidrage til den aggressive fænotype. Derudover opregulering af Survivin af HIF-1α og PTEN bidrog til cisplatin (CDDP) modstand, hvilket indikerer, at inhibering af disse veje kan være en potentiel strategi til overvindelse CDDP resistens i behandlingen af ​​gastrisk cancer [29].

Disse analyser har flere vigtige implikationer. Først viser vi, at den unormale udtryk for HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin er forbundet med dårligere resultat, der tyder på, at hvert protein kan være en nyttig terapeutisk mål for udvikling af lægemidler. I øjeblikket nogle kliniske forsøg rettet mod HIF-1α /PTEN /Survivin ved forskellige faser er under udvikling, som sandsynligvis vil gavne populationer med visse betingelser (https://www.clinicaltrials.gov) (tabel 4). For det andet, analyserne fremhæver betydningen af ​​at udvikle flere biomarkører til overvågning behandlingsrespons, kliniske anvendelser af HIF-1α hæmmere, og prognose vurdering. Vi har også bemærket flere nye-ly-publicated meta analyser af estimering prognostisk værdi af enten HIF-1α eller Survivin på mavekræft patient [30], [31], [32], [33]. Blandt dem blev tre fjerdedele af elektroniske databaser anvendt til at identificere offentliggjorte undersøgelser inden december 2012, med den kombinerede HR 2. Fordi hypoxi vil sandsynligvis have kompleks, og endda modstående, virkninger under forskellige stadier af tumorudvikling [5], [8], enhver enkelt molekyle kan ikke bruges til selvstændigt at forudsige den fulde prognose af patienterne. Kombinationer af proteiner involveret i HIF-1α regulering af metastaser kaskade bør øge prognostisk magt over individuelle markører selv. Desuden systematisk at vurdere de vigtigste prognostiske faktorer i mavekræft, både tumor- og patient-relaterede, kan også have meningsfulde konsekvenser på tidspunktet for diagnose eller kirurgisk behandling, herunder dybden af ​​tumor invasion, lymfeknude spredning, venøs invasion, TNM stadie , differentiering, tumorstørrelse, samt køn og alder. I nærværende undersøgelse, den mest centrale resultater af meta-analyse af kliniske variable blandt asiatiske patienter viste en størrelsesorden effekt størrelse OR 2, og i nogle tilfælde 3. Som regel af tommelfingeren, en prognostisk faktor med RR (eller OR) 2 anses for at være af nyttige praktisk værdi [34]. Derfor mener vi, vores resultater vil give mere nyttige og præcise oplysninger om den kliniske beslutningsproces vedrørende mavekræft. For det tredje, som det fremgår af vores tidligere rapporter, synes VEGF at være en væsentlig prognostisk faktor for hæmatogen metastase af mavekræft (RR = 2,45, P = 0,000) [34], [35]. Derudover har vi foreslået tre andre gener, E-cadherin, STAT3, og MMP-9, som prognose biomarkører for tumormetastase. Derfor analyser kombinere tidligere resultater kan vise en mulig akse handling fra HIF-1α og dens onkogene signalvej (fig. 6), der kunne bidrage til forbedringer i prognose vurdering, funktionel analyse og narkotika målrettet terapi i forebyggelse og behandling af gastrisk cancer. Ud fra dette perspektiv, mener vi, at vores metaanalyse gør faktisk til stede positiv betydning og nyhedsværdi.

Der er også begrænsninger, der bør bemærkes baseret på nærværende analyse. For det første fordi det er et litteratur-analyse, hvorfra overvejende positive resultater blev offentliggjort, vores estimat for sammenhængen mellem HIF-1α /PTEN /CD44v6 /Survivin og dårligt resultat kan blive oppustet. Derfor er uoverensstemmelser i konklusionerne fra forskellige undersøgelser opfordres forskere til at offentliggøre deres data, uanset betydningen af ​​deres resultater, som kan begrænse publikationsbias. I den foreliggende undersøgelse, lagt vi vægt på at vurdere fordomme tværs undersøgelser og indkredse eventuelle potentielle kilder til heterogenitet. Undergruppe-analyser af etnicitet og kliniske variabler blev også udført. Vi omfattende vurderet offentliggørelse bias ved at bruge Begg-og Egger tests og ikke registrerer enhver væsentlig afvigelse blandt de fleste undersøgelser, bortset fra de flere faktorer, der er nævnt i afsnittet “Results”. I lyset af dette, er vi overbeviste om, at resultaterne af vores metaanalyse er pålidelige. Desuden kunne vi ikke samle hazard ratio for død på grund af manglende tid-til-døden data. Vi har kun fundet ud af risk-forholdet for død på faste tidspunkter. Selv om denne foranstaltning er mindre robust, fordi den ikke mener, varigheden af ​​overlevelse indtil døden, det er den eneste mulige metode af de tilgængelige oplysninger [36].

Som konklusion, vores analyser viser, at afvigende ekspression af HIF -1α, PTEN, CD44v6, og Survivin, målt ved IHC, kan forudsige den 5-årige samlet overlevelse risiko og potentiale for invasion og metastase i mavecancerpatienter, især i asiatiske patienter. Disse data tyder på, at udviklingen af ​​strategier mod denne undergruppe af proteiner kan føre til en rimelig terapeutisk program for mavekræft behandling. Imidlertid er yderligere stor prøve og ikke-asiatiske populationsbaserede undersøgelser påkrævet.

Støtte oplysninger

tabel S1. Salg hovedtræk protein udtryk på prognostiske faktorer

Doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s001

(DOC)

reference S1.

Supplerende referencer Indskrevet i Meta-analyser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s002

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA 2009 Tjekliste for Meta-analyser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s003

(DOC)

Flow Diagram S1.

PRISMA 2009 Flow Diagram til Meta-analyser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0091842.s004

(DOC)