PLoS ONE: Blood α-Tocopherol, γ-tokoferol Niveauer og risiko for prostatakræft: En metaanalyse af potentielle Studies

Abstrakt

Baggrund

Epidemiologiske undersøgelser, der har undersøgt sammenhængen af blod a-tocopherol og γ-tocopherol (den primære bioaktive form af vitamin E) niveauer med risikoen for prostatacancer har givet inkonsistente resultater. Desuden en kvantitativ vurdering af offentliggjorte undersøgelser er ikke tilgængelig.

Metoder og Resultater

I denne meta-analyse blev de relevante undersøgelser søges af en søgning i PubMed og Embase databaser til artikler publiceret op til oktober 2013 uden begrænsninger. Bibliografier fra hentede artikler også blev gennemsøgt for at finde yderligere støtteberettigede undersøgelser. Prospektive undersøgelser, der indberettede justerede relative risiko (RR) estimater med 95% konfidensintervaller (CIS) for sammenhængen mellem blodets tocopherol niveauer og risikoen for prostatakræft blev inkluderet. Ni indlejrede undersøgelser case-kontrol involverer cirka 370.000 deltagere fra flere lande var støtteberettigede. De samlede reservekrav på prostatakræft for den højeste versus laveste kategori af blod α-tocopherol niveauer var 0,79 (95% CI: 0,68-0,91), og dem, for γ-tocopherol niveauer var 0,89 (95% CI: 0,71-1,12), henholdsvis . Betydelig heterogenitet var til stede blandt de undersøgelser i form af blod γ-tocopherol niveauer (

s

= 0,008), men ikke i form af blod α-tocopherol niveauer (

s

= 0,33). Risikoen for prostatakræft faldt med 21% for hver 25-mg /l stigning i blod α-tocopherol niveauer (RR: 0,79; 95% CI: 0,69-0,91).

Konklusioner

Blood α-tocopherol-niveauer, men ikke γ-tocopherol-niveauer, blev omvendt forbundet med risiko for prostatakræft i denne meta-analyse

Henvisning:. Cui R, Liu ZQ, Xu Q (2014) Blood α- Tocopherol, γ-tokoferol Niveauer og risiko for prostatakræft: en meta-analyse af prospektive studier. PLoS ONE 9 (3): e93044. doi: 10,1371 /journal.pone.0093044

Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østrig

Modtaget: 18. december 2013; Accepteret: 28 Februar 2014; Udgivet: 25 Mar 2014

Copyright: © 2014 Cui et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne meta -analyse blev støttet af en bevilling (Grant nr .: 81.374.729) fra National Natural Science Foundation of China. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

E-vitamin er en vigtig kæde-breaking antioxidant, der forhindrer fri radikal reaktioner og lipid peroxidation_ENREF_1 [1]. På grund af denne antioxidant funktion, kan vitamin E være særligt relevante i forhold til udviklingen af ​​flere kræftformer, herunder prostata cancer_ENREF_2 [2]. α-Tocopherol er den fremherskende form af E-vitamin i plasma, uanset kostindtag, på grund af præferentiel binding af det hepatiske α-tocopherol overførsel protein [3], [4] ._ ENREF_5 Dette molekyle beskytter cellemembraner og DNA fra frie radikaler skader, der kan føre til malign transformation [1], [5]. De vigtigste fødekilder af α-tocopherol omfatter vegetabilske olier, såsom solsikkefrøolie, og af γ-tocopherol er vegetabilske olier, såsom soja og majs oil_ENREF_2_ENREF_3_ENREF_3. y-tocopherol, som er den dominerende E-vitamin isoform forbruges i USA [6], har flere anti-kræftfremkaldende egenskaber, som er forskellige fra dem af α-tocopherol. For eksempel γ-tocopherol og dets primære metabolit 2,7,8-trimethyl-2- (h-carboxyethyl) -6-hydroxychroman, udviser anti-inflammatoriske aktiviteter via hæmning af cyclooxygenase-2 activity_ENREF_4._ENREF_5 Mange epidemiologiske undersøgelser har evalueret forholdet af blod a- og γ-tocopherol niveauer med risikoen for prostatacancer; men deres resultater var tvetydige, beskedne, eller nul.

Hovedformålet med denne anmeldelse var at evaluere beviserne fra prospektive studier på blodets indhold af α- og y-tocopheroler og risikoen for prostatakræft, som sammenfatter det kvantitativt med en meta-analyse tilgang.

Metoder

kriterier

Søg strategi og støtteberettigelse

Denne meta-analyse blev gennemført i overensstemmelse med PRISMA (Preferred Reporting Produkter til Systematic anmeldelser og Meta-analyser) retningslinjer [7] _ENREF_6. Vi har udført en litteratursøgning af artikler offentliggjort før oktober 2013 PubMed og Embase databaser. Vi brugte følgende søgetermer uden restriktioner: “E-vitamin”, “tocopheroler”, “mikronæringsstoffer”, og “prostatakræft”. Desuden har vi revideret referencelisterne af hentede artikler for at identificere eventuelle undersøgelser, der ikke er blevet identificeret fra de indledende litteratursøgning. Undersøgelser indgik i meta-analyse, hvis de opfyldte følgende kriterier: (1) de havde et prospektivt design (kohorte eller indlejrede undersøgelser case-kontrol); (2) bestråling af interesse var blod (plasma eller serum) niveauer af a- og y-tocopheroler; (3) resultatet af interesse var prostatakræft; og (4) justerede relative risiko (RR) anslår med 95% konfidensintervaller (CIS) blev rapporteret. Hvor datasæt overlappede eller var duplikeret, blev kun studiet med det største antal sager inkluderet.

vurdering

Kvalitet

Før dataudtræk og syntese, vi foretaget en kritisk vurdering kvalitet på foreløbigt inkluderet undersøgelser ved hjælp af 9-stjerne Newcastle-Ottawa Scale (NOS) [8]. Denne skala omfatter tre aspekter af evaluering: udvælgelse, sammenlignelighed og eksponering mellem sagen og kontrolgruppe. Undersøgelser, der scorede 5 stjerner ville være udelukket. To forfattere (R. C. og Z.Q.L.) uafhængigt vurderet kvaliteten af ​​ni studier. Eventuelle uoverensstemmelser i NOS elementer mellem de to forfattere blev løst ved konsensus.

Dataudtræk

To forfattere uafhængigt udtrukket og krydstjekket data at nå til enighed. Følgende variabler blev registreret: den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, land, hvor forsøget blev udført, studietid, deltager alder, stikprøvestørrelse (cases og kontroller eller kohorte størrelse), måle og vifte af eksponering, variabler korrigeret for i analyse, og RR estimater med tilsvarende 95%-initiativer for den højeste versus laveste kategorier af blod α- og γ-tocopherol. I betragtning af den confounding effekt af kovariater på metaanalysen, vi udvundet RRS, der afspejlede den største grad af kontrol for potentielle konfoundere til brug i den primære analyse.

Data syntese og statistisk analyse

undersøgelse-specifikke RR estimater blev kombineret ved hjælp af en random-effects model, som mener både inden-studie og mellem-studie variation [9]. Statistisk heterogenitet blandt undersøgelser blev evalueret med Q og I

2 statistikker [10]. Følsomhedsanalyser vurderes, om resultaterne kunne have været markant påvirket af en enkelt undersøgelse. Undergruppe analyser blev udført for geografisk område, studie kvalitet, og rækken af ​​eksponering. Potentiel publikationsbias blev evalueret ved brug af Egger regression asymmetri test [11]. For meta-analyse af dosis-respons forhold mellem blod α-tocopherol niveauer og prostatakræft risiko, vi brugte metoden med generelle mindste kvadrater for trend estimering, som foreslået af Grønland og Longnecker [12] _ENREF_11 og Orsini et al. [ ,,,0],13] ._ ENREF_12_ENREF_12 hjælp af denne metode, vi beregnet tendensen fra de sammenlignede naturlige logaritme til RR estimater på tværs kategorier af α-tocopherol niveauer. For hver undersøgelse blev den mediane niveau af α-tocopherol for hver kategori tildelt hver tilsvarende RR skøn. Vi undersøgte en potentiel lineær dosis-respons-forhold mellem α-tocopherol niveauer og prostatacancer ved at modellere α-tocopherol-niveauer under anvendelse af begrænsede kubiske splines med tre knuder i percentiler 25%, 50% og 75% af fordelingen [14]. En

s

værdi for ikke-linearitet blev beregnet ved at teste nulhypotesen, at koefficienten for den anden spline er lig med 0. Alle statistiske tests blev udført ved hjælp af Stata 12 (Stata Corp., College Station, Texas). En

s

værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Litteratursøgning

En flowdiagram for vores litteratursøgning er vist i figur. 1. kort fortalt, vi identificeret 10 potentielt relevante artikler vedrørende blod a- og γ-tocopherol-niveauer i forhold til risikoen for prostatacancer. To artikler [15], [16] _ENREF_13_ENREF_14 blev udelukket på grund af uklare opgørelse af RR justering og _ENREF_14reporting på samme population som i en anden undersøgelse [17] _ENREF_14. De resterende otte artikler, herunder ni studier (en artikel [17] rapporterede resultater fra to subcohorts) på blod a- og γ-tocopherol niveauer blev inkluderet i metaanalysen.

Undersøgelse egenskaber

Alle ni undersøgelser blev indlejret case-kontrol studier og offentliggjort mellem 1999 og 2012 (tabel 1); de omfattede i alt 4.004 sager og 6.890 kontroller. Syv studier [17] – [22] _ENREF_17were gennemført i USA, og to i Europa [23], [24] ._ ENREF_19 To undersøgelser [21], [24] målte plasma a- og γ-tocopherol niveauer, og syv undersøgelser [17] – [20], [22], [23] målte serum a- og γ-tocopherol-niveauer. α-Tocopherol og γ-tocopherol-niveauer blev analyseret ved hjælp af high-performance væskekromatografi.

De fleste undersøgelser, risikovurderinger estimater, der blev korrigeret for alder (syv studier), rygning status (seks studier), og krop mass index (syv undersøgelser); få justeret for alkoholforbrug (tre studier), kolesterol i blodet (tre studier), og fysisk aktivitet (tre studier) ._ ENREF_20 Alle artikler, men en [23] _ENREF_18stated opfølgningen varighed i teksten. Den gennemsnitlige NOS score var 7,3 stjerner (i intervallet 6-8 stjerner; tabel 2). Derfor er den generelle kvalitet af alle undersøgelser var fair.

Høj vs. lav a- og γ-tocopherol niveauer

Multivariate-justerede reserve- krav for hver undersøgelse, og den højeste vs. laveste kategorier af blod a- og γ-tocopherol-niveauer i alle undersøgelser er vist i figur 2. de samlede reserve- krav på prostatakræft for de højeste vs. laveste kategorier af α-tocopherol og γ-tocopherol niveauer var 0,79 (95% CI: 0.68- 0,91) og 0,89 (95% CI: 0,71-1,12), hhv. Der var statistisk signifikant heterogenitet blandt undersøgelser i tilfælde af γ-tocopherol-niveauer (I

2: 61,0%,

s

= 0,008), men ikke i tilfælde af α-tocopherol-niveauer (I

2: 12,4%,

s

= 0,33). Den Egger test viste ingen tegn på offentliggørelse bias for α-tocopherol niveauer (

p

= 0,08) eller γ-tocopherol niveauer (

s

= 0,08).

følsomhed og stratificering analyser

En følsomhedsanalyse blev udført for at udforske heterogenitet blandt studierne i tilfælde af γ-tocopherol niveauer og prostatakræft risiko. Når vi udeladt undersøgelserne én efter én og gentaget metaanalysen blev resultaterne ikke ændret væsentligt. . Men udelukkelse af CLUE II undersøgelsen af ​​Huang et al [17], _ ENREF_15 gav et samlet RR på 0,97 (95% CI: 0,8-1,15), uden heterogenitet blandt de resterende undersøgelser (I

2: 35.4 %,

s

= 0,15). Denne undersøgelse [17] var den eneste, der viste en statistisk signifikant omvendt sammenhæng mellem γ-tocopherol niveauer og prostatakræft og syntes at forklare heterogenitet blandt studierne.

Efter stratificering efter geografisk region, fandt vi, at puljede RRs af blod α-tocopherol-niveauer i forhold til risikoen for prostatakræft var 0,80 (95% CI: 0,67-0,95) for undersøgelser i USA og 0,71 (95% CI: 0,45-1,12) for undersøgelser i Europa . Der var ingen statistisk signifikant heterogenitet blandt studierne i tilfælde af α-tocopherol niveauer (USA, jeg

2: 18,1% og

s =

0,29, Europa, jeg

2: 40,5% og

s =

0,20). Stratificering af intervallet eksponering viste ingen statistisk forskel mellem den smalle (≤12 mg /l forskel i median indtagelse mellem de højeste og laveste kategorier) og bred ( 12 mg /l forskel) serier af eksponering; RRS blod α-tocopherol niveauer og prostatakræft for disse områder var 0,77 (95% CI: 0,62-0,97) og 0,79 (95% CI: 0,64-0,98), hhv. Ingen statistisk heterogenitet blev observeret blandt studier i tilfælde af α-tocopherol niveauer for de to områder (≤12 mg /l forskel, jeg

2: 25,9% og

s =

0,24; 12 mg /l forskel, jeg

2: 16,0% og

s =

0,30). Ingen statistisk forskel blev fundet, når vi stratificeret undersøgelserne af metodologisk kvalitet. RR af α-tocopherol-niveauer i forhold til prostatakræft i undersøgelser, der opfyldte kriterierne højere kvalitet (8 stjerner) var 0,82 (95% CI: 0,69-0,97), og af undersøgelser, der opfyldte kriterierne lavere kvalitet (6-7 stjerner) var 0,71 (95% CI: 0,50-1,01).

dosis-respons metaanalyse

Vi næste vurderede dosis-respons forhold mellem blod α-tocopherol niveauer og risikoen for prostatakræft ved hjælp af alle tilgængelige datapunkter fra hver undersøgelse. Testen for en ikke-lineær dosis-respons forholdet givet betydelige resultater (

s

0,05). Men vi har registreret en let krumning i forholdet kurve (figur 3). Desuden fandt vi, at den mellem-studiet standardafvigelsen var meget tæt på nul (√tau

2 = √0.0000078 = 0,003), hvilket tyder på, at undersøgelsens specifikke tendenser havde kun en lille spredning omkring gennemsnittet tendens (koefficient = – 0,0095) for de ni studier. Hertil kommer, at godhed-of-fit test (

χ

2

= 8,81,

s

= 0,36) indebar ingen yderligere problemer med den model. En 25-mg /l tilvækst i blod α-tocopherol tillagt en RR på 0,79. (95% CI: 0,68-0,91,

s

= 0,002)

Blood a-tocopherol niveauer blev modelleret med en lineær trend i en random-effects meta-regressionsmodel. Den fuldt optrukne linie repræsenterer punkt estimater af association mellem blod α-tocopherol niveauer og prostatakræft risiko stiplede linier er 95% konfidensintervaller (CIS).

Diskussion

Vores resultater fra meta-analyse af indlejrede case-kontrol studier tyder på, at øget blod α-tocopherol niveauer, snarere end γ-tocopherol-niveauer, er omvendt forbundet med risiko for prostatakræft. Samlet set risikoen for prostatakræft faldt med 21% for hver 25-mg /l stigning i blod α-tocopherol niveau.

I Alpha-Tocopherol, beta-caroten Cancer Prevention (ATBC) studie, Heinonen et al. [25] undersøgte effekten af ​​α-tocopherol og β-caroten tilskud, hver for sig eller sammen, på risikoen for prostatakræft hos mandlige rygere. De fandt, at langtidsbehandling med α-tocopherol væsentligt reduceret prostatakræft forekomst med 32% (95% CI: 12% -47%) og mortalitet med 41% (95% CI: 1% -65%). Ligeledes observationsdata også foreslået et vitamin E-prostatakræft-ryger interaktion, med en gavnlig forening for E-vitamin tilskud og høj tocopherol niveauer i rygere til aggressive, men ikke ikke-aggressiv, sygdom [22], [26]. I vores undersøgelse, tog vi rygning status i betragtning; vi udeladt tre undersøgelser [18], [20], [21], som ikke justere RR for rygning og gentog metaanalyse af α-tocopherol i relation til risiko prostatakræft. Men resultaterne ikke ændre mærkbart (RR: 0,75, 95% CI: 0,63-0,85), og ingen heterogenitet blev observeret (I

2: 0%,

s

= 0,63).

nested case-kontrol design potentielt tilbudt imponerende reduktioner i omkostninger og indsats af indsamling og analyse af data i forhold til den fulde kohorte tilgang, med relativt mindre tab i statistisk effektivitet [27]. En styrke af denne undersøgelse er, at vores kvantitative vurdering var baseret på biologiske prøver indsamlet ved baseline før sygdom udvikling, hvilket blev anset for mere objektiv og ville bedre minimere recall bias og fejlberegning sammenlignet med kohortestudier [26], [28] ved hjælp af self -reported mad frekvens spørgeskemaer at få oplysninger om de doser af kosten vitamin E eller kosttilskud. Recall bias og fejlberegning kan overdrive eller undervurdere de risikofaktorer skøn i disse kohortestudier.

Vores undersøgelse har også flere begrænsninger. Først den nuværende metaanalyse ikke er i stand til at løse problemer med forstyrrende faktorer, der kunne være forbundet med de inkluderede studier. Selvom de fleste undersøgelser justeret for andre mulige risikofaktorer for prostatakræft, residual eller ukendt confounding ikke kan udelukkes som en potentiel forklaring på de observerede resultater. En anden begrænsning er, at vores resultater vil sandsynligvis blive påvirket af den brede vifte af værdier for de cutoff point for de laveste og højeste kategorier for a- og γ-tocopherol niveauer i flere undersøgelser, som også kan påvirke den aktuelle analyse. For det tredje, heterogenitet kan indføres på grund af metodiske forskelle mellem undersøgelser, herunder forskellige serier af eksponering og utilstrækkelig eller urapporteret opfølgende varighed eller undladelse af at følge op på sager. Endelig kunne potentielt publikationsbias være til bekymring, fordi små undersøgelser med null resultater tendens til ikke at blive offentliggjort, især i tilfælde af kliniske forsøg. I vores metaanalyse, fandt vi ingen beviser for offentliggørelse bias. Men vi vil opdatere vores undersøgelse, når det er muligt.

Selvom blod α-tocopherol niveauer blev forbundet med nedsat risiko prostatakræft i et prospektivt studie [18], og selv om denne forening også er blevet bevist i denne metaanalyse, resultaterne fra en population-baserede prospektiv undersøgelse rejst den mulighed, at kun serum γ-tocopherol blev associeret med prostatacancer risiko [17]. Dette skyldes den høje dosis af E-vitamin supplement indtagelse eller høj plasma α-tocopherol-niveauer kan reducere plasma γ-tocopherol koncentration [18], [29]. Med andre ord kan den potentielle rolle for γ-tocopherol i at reducere risikoen for prostatacancer maskeres eller svækkes af α-tocopherol. Trods den højere indtag af γ-tocopherol kosten, cirkulerende koncentrationer af α-tocopherol er langt højere end γ-tocopherol [30]. I virkeligheden, i vores meta-analyse, blandt de ni undersøgelser af foreningen af ​​blod γ-tocopherol koncentrationer med risiko prostatakræft, syv viste en omvendt sammenhæng, hvilket var statistisk signifikant i en undersøgelse [17], selv om ingen gavnlig effekt blev fundet . y-Tocopherol kan bidrage væsentligt til den menneskelige sundhed på måder, der endnu ikke er blevet anerkendt, er det vores opfattelse, at denne mulighed bør overvejes og vurderes nøje. Med nuværende beviser, foreslår vi, at folk, især de ældre, bør indtagelse tilstrækkelige grøntsager og frugter, der er beriget i E-vitamin, såsom salat og kiwi frugt i dagligdagen. Vi anbefaler ikke sund befolkning til indtagelse overskydende vitamin E piller eller dets elementære diæter. I betragtning af samspillet mellem a- og y-tocopheroler, yderligere undersøgelse berettiget.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0093044.s001

(PDF)

Tak

Vi vil gerne anerkende Dr. Li-Ling Zou, Tongji Universitet, for at få hjælp med den statistiske software.