Abstrakt
Udviklingen af beregningsmodeller til simulering tumorvækst og respons på behandling har fået betydelig momentum i løbet af de seneste årtier. Ved indgangen til den æra af personlig medicin, der giver indsigt i komplekse mekanismer involveret i kræft og bidrage til patient-specifik behandling optimering udgør særligt inspirerende sysler.
i silico
onkologiske samfund står over for den store udfordring for effektivt at oversætte simuleringsmodeller til klinisk praksis, der forudsætter en grundig følsomhedsanalyse, tilpasning og valideringsprocessen baseret på reelle kliniske data. I dette papir, er opførslen af en klinisk-orienterede, multiscale model af fast tumor respons på kemoterapi for, ved anvendelse paradigme nefroblastom reaktion på præoperativ kemoterapi i forbindelse med den kliniske SIOP /GPOH forsøg. En sortering af modellens parametre efter omfanget af deres indvirkning på outputtet har løftet sløret for den relative betydning af de tilsvarende biologiske mekanismer; stor indflydelse på resultatet af behandlingen krediteres iltning og næringsstoffer tilgængelighedsstatus af svulsten og balancen mellem de symmetriske og asymmetriske former for stamceller division. Virkningen af en række parameterkombinationer om omfanget af kemoterapi-induceret tumor krympning og på tumorens væksthastighed diskuteres. En rigtig klinisk tilfælde af nefroblastom har tjent som et bevis for princippet undersøgelse tilfælde viser det grundlæggende i et igangværende klinisk tilpasning og valideringsprocessen. Ved at bruge kliniske data i forbindelse med plausible værdier for modelparametre, der er opnået en god pasform af modellen til den tilgængelige medicinske data for den valgte nefroblastom tilfælde, både med hensyn til reduktion af volumen og histologisk forfatning af tumoren. I denne sammenhæng, udnyttelse af multiscale kliniske data drastisk indsnævrer vindue af mulige løsninger på det kliniske tilpasning problem
Henvisning:. Stamatakos GS, Georgiadi EF, Graf N, Kolokotroni EA, Dionysiou DD (2011) Udnyttelse Klinisk forsøgsdata Drastisk Indsnævrer Window of Mulige løsninger på problemet for Klinisk Tilpasning af en multiscale Cancer Model. PLoS ONE 6 (3): e17594. doi: 10,1371 /journal.pone.0017594
Redaktør: Lin Zhang, University of Pennsylvania, USA
Modtaget: November 22, 2010; Accepteret: 28 januar 2011; Udgivet: 3 marts 2011
Copyright: © 2011 Stamatakos et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Finansiering:. Dette arbejde blev delvist understøttet af Europa-Kommissionen under de projekter “ACGT: Fremme Clinicogenomic Trials på kræft” (FP6-2005-IST-026.996, https://eu-acgt.org/) og “ContraCancrum: Klinisk OrientedTranslationalCancerMultilevel Modeling” (FP7 -ICT-2007-2-223979, https://contracancrum.eu/?q=node/1). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet
Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Introduktion
de seneste årtier har oplevet en øget interesse for det videnskabelige samfund i udvikling af beregningsmodeller til simulering tumorvækst og respons på behandling [1] – [3]. I begyndelsen af den æra af personlig medicin, sofistikerede multiscale modeller giver værdifuld kvantitative indsigt i komplekse mekanismer involveret i kræft og kan i sidste ende bidrage til patient-specifik behandling optimering.
De store modellering tilgange kan skelnes i overvejende kontinuerlig og overvejende diskrete modeller. Overvejende kontinuerte modeller især afhænge differentialligninger Til kortlægning såsom diffusion af molekyler, ændringer i tumorcelle tæthed og invasion af tumorceller i det omgivende væv [4] – [9]. Overvejende diskret modellering finder flere diskrete tilstande, hvor celler kan findes og mulige overgange mellem dem, der er omfattet af “afgørelse regnemaskiner”, såsom cytokinetic diagrammer og agent-baserede teknikker [10] – [18]. Diskrete modeller er normalt repræsenteret ved cellulære automater af flere former og variabel kompleksitet (net af celler eller grupper af celler, hvor et endeligt antal tilstande og et sæt af evolution og interaktion Reglerne er defineret). På grund af den hyperkompleksitet af kræft-relaterede emner, hver modellering strategi grundlæggende er i stand til på tilfredsstillende kun løse nogle af de aspekter af dette mangesidede problem. Endelige mål for klinisk-orienterede kræft simuleringsmodeller er deres endelige oversættelse til klinisk praksis, som indebærer a) grundig følsomhedsanalyser, for at både forstå og validere deres adfærd, og på samme tid opnå yderligere indsigt i de simulerede mekanismer, i en mere kvantitativ måde, og b) en tilpasning og validering proces baseret på reelle kliniske data.
Dette papir undersøger adfærd af en egentlig klinisk forsøg drevet model simulerer reaktion nefroblastom tumorer til præoperativ kemoterapi. Nefroblastom (også betegnet Wilms ‘tumor) er den mest almindelige malignitet renal hos børn [19], [20]. Vejledende resultater af en dybtgående følsomhedsanalyse af modellen vedrørende virkningen af kritiske mekanismer involveret i dynamikken i det biologiske system bliver præsenteret, sammen med et bevis for princippet, vellykket tilpasning studie til en egentlig klinisk Wilms ‘tumor tilfælde trukket fra den SIOP 2001 /GPOH studie [21], [22]. Modellen er i færd med kliniske tilpasning og validering inden for rammerne af EF-finansierede projekt “ACGT: Fremme Clinicogenomic Trials på kræft (FP6-2005-IST-026.996)”
Metoder
Etik erklæring
Denne forskning er godkendt af Etisk Komité Aerztekammer des Saarlandes (104/10 fra den 20. juli 2010). Skriftligt informeret samtykke blev givet af forældrene til barnet, hvis kliniske data blev anvendt i dette arbejde.
Generelle funktioner i simuleringsmodellen
Modellen er en overvejende diskret, klinisk-orienterede multiscale kræft model af fast tumor respons på kemoterapi [23], [24], der stammer fra tidligere arbejde i
i Silico
Oncology Group (ISOG), nationale tekniske universitet i Athen (NTUA). En “top-down” simulation tilgang er formuleret [25], [26]; metoden starter fra de makroskopiske billeddata (høj biokompleksitet niveau) og udbytte i retning lavere biokompleksitet niveauer. Når der er behov for en opadgående bevægelse i biologiske beskaffenhed skalaer, er en oversigt over de foreliggende oplysninger vedrørende det foregående lavere niveau anvendes. Den kliniske orientering af modellen har været et grundlæggende princip i hele dets udvikling. Ledige medicinske data kan udnyttes, for at styrke patient-individualiseret modellering. Modellen er under konstant videreudvikling inden for rammerne af kliniske forsøg
Grundlæggende algoritmiske forestillinger
De følgende fem kategorier (eller “ækvivalensklasser”) af kræftceller anses i modellen:. Stamceller (celler i ubegrænsede mitotisk potentiale), Limp celler (begrænset mitotiske potentiale eller engageret progenitorceller, som kan udføre et begrænset antal mitoser før terminal differentiering), terminalt differentierede celler, apoptotiske og nekrotiske celler. De forskellige cellecyklus faser (G1, S, G2, M) og den hvilende (G0) fase udgør underklasser i som stammer eller Limp celler kan opholde. Figur 1 viser den udviklede cytokinetic model, der indeholder flere biologiske fænomener, der finder sted på celleniveau:
Cycling af prolifererende celler gennem de successive cellecyklusfaser
symmetriske og asymmetriske former for stamceller. celledeling.
Terminal differentiering af engagerede stamceller efter en række mitotiske divisioner.
Overgang af prolifererende celler til den hvilende fase på grund af utilstrækkelig forsyning af ilt og næringsstoffer.
genindtaste af hvilende celler i den aktive celle cyklus på grund af lokal restaurering af ilt og næringsstoffer forsyninger.
Cell død gennem spontane apoptose.
Cell død gennem nekrose (på grund af langvarig ilt og næringsstoffer ‘ mangel).
Cell død som følge af kemoterapi-induceret apoptose.
Den generiske cytokinetic anvendte model. LIMP: Begrænset Mitotiske Potentielle celler. DIFF: terminalt differentierede celler. G1: Gap 1 fase. S: DNA-syntese fase. G2: Gap 2 fase. M: mitose. G0: hvilende fase. Hit: celler dødeligt ramt af kemoterapi. Pilen indikerer kemoterapi-induceret død er en glidende pil, med position afhængig af narkotika farmakodynamik. For en definition af de afbildede modelparametre se tabel 1.
Tabel 1 viser de tilsvarende tumor dynamik modelparametre.
For at simulere kemoterapi-induceret celledød, dødeligt ramt celler antages at indtaste en rudimentær cellecyklus fører til apoptotisk død. Cellecyklus-specifik, cellecyklus-ikke-specifik, cellecyklusfase-specifikt og cellecyklusfase-non specifikke lægemidler kan simuleres, som beskrevet i [23]. “Mærkning” af en celle som ramt af lægemidlet antages at finde sted i det øjeblik af lægemiddelindgivelse. Imidlertid er dens faktiske dødstidspunkt dikteret af den specifikke lægemidlets farmakokinetik og farmakodynamik. Antallet af celler ramt af lægemidlet beregnes gennem udnyttelse af celledrab ratio (CKR) parameter (CKR = 1-celleoverlevelse fraktion), defineret som den procentdel af dødeligt ramt celler efter hver lægemiddelindgivelse. En spredning af kemoterapeutisk modstand mellem tumor stamceller og ikke-stamceller kan let opnås ved anvendelse af forskellige værdier af de tilsvarende CKR parametre.
I et forholdsvis kort tidsinterval i forhold til tumoren levetid (såsom varigheden af en simuleret kemoterapeutisk tidsplan) de forskellige celle kategori /faseovergang satser betragtes omtrent konstant og afspejler hjælp af de faktiske celle kategori /faseovergang satser over intervallet.
Virtual tumor Spatiotemporal initialisering
Et tredimensionalt cubic mesh diskretisering området af interesse betragtes. Den elementære volumen nettet kaldes geometrisk celle (GC). Hver GC af tumoren rumme indledningsvis en række biologiske celler (NBC), som er defineret på grundlag af typiske solid tumor celledensiteter (fx 10
9 celler /cm
3) [27], medmindre mere specifikke oplysninger om en særlig tumor er tilgængelig. Cellerne oprindeligt bosiddende inden for hver GC af nettet fordeles i de fem klasser og underklasser, der er nævnt ovenfor. Den anvendte teknik til tumoren forfatning initialiseringen er kritisk, for at undgå latente kunstige tumor vækst adfærd, som tidligere beskrevet i [23], [24].
model understøtter opdelingen af tumor område i forskellige metaboliske regioner (f.eks nekrotisk og proliferativ) baseret på relevante billeddiagnostiske data og håndtering af hver region for sig. I dette tilfælde kan tildeles forskellige værdier af specifikke modelparametre til hver region.
Virtual tumor Spatiotemporal evolution
På hver gang trin for diskretisering mesh scannes, og den grundlæggende cytokinetic, metaboliske, farmakokinetisk /farmakodynamiske og mekaniske regler, der regulerer den Spatiotemporal udvikling af tumoren anvendes. I praksis kan hver komplet scanning ses som bestående af to mesh scanninger, som beskrevet i [23]. Kort sagt, den første scanning til formål at ajourføre tilstanden af hver GC, ved at anvende reglerne i cytokinetic model i figur 1. Den anden scanning tjener til at simulere tumor ekspansion eller krympning, baseret på det princip, at hele en simulation, den samlede population af en GC er tilladt at svinge mellem et minimum og et maksimum værdi, defineret i forhold til den oprindelige typiske GC celle indhold. På hvert tidsskridt, kontroller hos GC samlede befolkning udpege, om det samlede celleantal er over /under max /min tærskler foruddefinerede og om nødvendigt, specialdesignet celleindhold skiftende algoritmer “skabe” eller “delete” GCS og derved føre til tumor ekspansion eller krympning, henholdsvis.
er en forenklet rutediagram af hele simulation procedure som støttemateriale (Figur S1). En detaljeret beskrivelse af de tekniske spørgsmål i forbindelse med opførelsen af en integreret simulation platform inkorporerer billedbehandling, visualisering og gitter udførelse faciliteter vil være emnet for en særskilt papir. Indledende præsentationer kan findes i [26], [28], [29].
nefroblastom præoperativ kemoterapi i forbindelse med SIOP /GPOH kliniske forsøg
En grundig undersøgelse af nefroblastom litteratur forud simuleringerne, således at definere -in sammen med akkumuleret grundforskning og klinisk erfaring-plausibel referenceværdier og værdiområder for de forskellige modelparametre (tabel 1).
en protokol af præoperativ kemoterapi med en kombination af actinomycin -D og vincristin for ensidig fase i-III nefroblastom tumorer, behandlet i henhold til SIOP 2001 /GPOH klinisk forsøg (figur 2), inden for rammerne af den ACGT projektet, er blevet specielt simuleret i nærværende dokument.
den simulerede Wilms tumor præoperativ kemoterapi behandling protokol af den kliniske SIOP /GPOH retssag.
vincristin s antineoplastisk effekt er dybest set tilskrives dets evne til at binde til proteinet tubulin, og derved ødelægger funktionaliteten af cellens mikrotubuli , som danner den mitotiske spindel, og i sidste ende resulterer i apoptotisk celledød ved mitose (M-fase-specifikt lægemiddel) [30] – [32]. Derfor i simuleringsmodellen vincristin antages, at binde ved celler ved alle cykling faser og føre til apoptose i slutningen af M-fasen. Vincristin toksicitet vides at falde med stigende tumor celledensitet ( “inokulum effekten”) [33].
actinomycin-D er en cellecyklus-uspecifik antitumor antibiotikum, som binder til dobbeltstrenget DNA ved interkalation mellem tilstødende guanin -cytosin basepar [34]. Det fungerer også til dannelse toksiske oxygenfrie radikaler, som skaber DNA-strengbrud, inhibering af DNA-syntese og funktion. På grundlag af ovenstående, i modellen actinomycin-D anses for at binde til celler på alle faser (herunder G0) og føre til apoptose i slutningen af S-fasen.
Fremgangsmåden anvendt til den indledende vurdering af typiske værdier af cellen dræbe forhold mellem vincristin og actinomysin-D er baseret på relevante farmakokinetik og farmakodynamik litteratur [35] -. [38] (se tekst S1)
Ifølge SIOP 2001 /GPOH klinisk forsøgsprotokol , vincristin iv bolusinjektion umiddelbart følges op af en i.v. bolusinjektion af actinomycin-D, med nogen forsinkelse imellem. Som en første tilnærmelse, en additiv stof effekt af vincristin og actinomycin-D er blevet antaget for alle aktive cellecyklus faser. For sovende celler kun actinomycin-D udøver en cytotoksisk virkning.
Resultater
celleniveau-mekanismer med stor indflydelse på nefroblastom respons på kemoterapi
Resultatet af følsomhedsanalyser udført tilladt sorteringen af modellens parametre -og dermed den tilsvarende biologiske mechanisms- efter omfanget af deres indvirkning på udvalgte udgange. Disse er cellulære niveau biologiske mekanismer, men er underlagt-og således opsummere-diverse genetiske determinanter, som kan diversificere tumoren fænotype, prognose og respons på behandling for hver enkelt klinisk tilfælde. Mere specifikt har alle modelparametre vedrørende tumor dynamik blevet undersøgt (tolv parametre i alt, se tabel 1). De få resterende modelparametre (se tabel S1) er diverse parametre ikke er relateret til tumor dynamik. Simuleringen resultat anses var tumoren reduktion volumen efter kemoterapi behandling, da dette er et typisk mål for respons på præoperativ kemoterapi behandling i kliniske omgivelser [19], [20]. Detaljerne i tilgangen følsomhedsanalyser vedtaget præsenteres som støttemateriale (Tekst S2)
Som vist i figur 3, for det meste de to biologiske mekanismer involveret i resultatet af behandlingen er:.
ilt og næringsstoffer tilgængelighed status af tumoren (som udtrykt hovedsageligt af den del af celler ind i hvilende fase efter mitose – P
søvn), og
balancen mellem de symmetriske og asymmetriske former for stamceller division , hvilket afspejler iboende egenskaber stamceller og /eller ydre kontrol fra deres mikromiljø (repræsenteret ved den del af stamceller, der deler symmetrisk – P
sym)
Sortering af modellens parametre i henhold til deres effekt på kemoterapi-induceret tumor krympning. For en definition af de afbildede modelparametre se tabel 1. SC:. Sortering Kriterium (se tekst S2)
Andre parametre fuldfører billedet af tumor respons på terapi, men med betydeligt reduceret påvirkning på den valgte resultat i forhold til de to foregående, er:
cytotoksicitet af de kemoterapeutiske stoffer (afspejles af deres samlede celle kill forhold – CKR
alt)
varigheden cellecyklus – T
c
apoptose på levende stilk og engageret stamfader (LIMP) tumorceller – R
A
den fraktion af de sovende celler med netop forladt G0 rum, der re-. ind i cellen cyklus -P
G0toG1 (som udgør en yderligere måde, hvorigennem iltning og næringsstoffer ’tilgængelighed status tumoren spiller en rolle i modellen).
en ekstra parametrisk analyse er præsenteret i figur 4, der involverer den tidligere definerede seks mest kritiske parametre som i vid udstrækning fuldende billedet af tumor respons på behandlingen i form af reduktion af volumen (dvs. P
søvn, P
sym, CKR
alt, T
c, R
A, P
G0toG1). Den samlede virkning af en række parameter dyader på procentdelen af en kemoterapeutisk behandlede tumor reduktion og på væksthastigheden konstant karakteriserer dens frie vækst eller genvækst efter afslutning af behandlingen er blevet undersøgt. De betragtes parameter dyader er: i) P
sym og P
søvn, ii) T
C og R
A, og iii) CKR
total og P
G0toG1
kombinerede effekter af udvalgte parameter kombinationer på tumor gratis vækstrate (første kolonne) og reduktion volumen efter terapi (anden kolonne). Forskellige farver svarer til særskilte
spænder
af vækstraten konstant værdi eller den procentvise reduktion tumor volumen. Paneler A, B: Kombineret effekt af Psym og Psleep. Paneler C, D: kombinerede effekt af Tc og R
A. Paneler E, F: Kombineret effekt af CKR
total og P
G0toG1. For en definition af de afbildede modelparametre se tabel 1.
For tumor genvækst efter terapi studier, har en eksponentiel gratis vækstmønster været overvejet, som faktisk tilnærmer et segment af Gompertzian kurven, som forklaret i [23]. De områder, der vises i graferne i figur 4 viser kun kombinationer af biologisk relevante parameterværdier, der fører til tumorer, der udviser monoton adfærd i tilfælde af fri vækst [23], [24] og tumorer viser reduktion volumen efter terapi for tilfælde af behandling .
4A viser den kombinerede virkning af P
sym og P
sove på vækstraten i tumoren. En intuitiv observation er, at en tumor er mere aggressiv (med en højere vækstrate konstant) for højere værdier af P
sym og lavere værdier af P
søvn, hvilket påpeger modvirkende effekt af de to mekanismer. Vækstraten “isosurfaces” (her defineret som særskilte
spænder
af vækstraten konstante værdier og angivet med forskellige farver) danner parallelle striber, hvilket indebærer, at effekten af kombinationen af de to parametre bevarer det samme tegn igen hele værdi plads overvejes.
Figur 4C viser den kombinerede indflydelse af T
C og R
A. Virtuelle tumorer med langvarig cellecyklus varighed er mindre aggressive (med en lavere vækstrate konstant) end tumorer med korte cellecyklus varigheder. Denne forskel bliver større for højere værdier af den spontane apoptose sats. Tumoren vækst “isosurfaces” synes næsten parallelt med aksen af R
A for lave værdier af T
C: indflydelse spontan apoptose på vækstraten af tumor er meget mindre udtalt end effekten af cellecyklus varighed (som er i overensstemmelse med resultaterne i figur 3).
i fig 4E et biologisk forventede resultat er, at tumorer med højere P
G0toG1 værdier har højere vækstrate konstanter. Også som forventet, narkotika ‘celledrab forholdet ikke har nogen virkning på tumoren fri vækstrate; derfor, “isosurfaces” parallelt med aksen i CKR parameter vises i denne sag.
I figur 4B en isolinje af maksimal reduktion volumen er mærkbar. observeres et kraftigt fald i udgangen, når ændre parameterværdier fra dem, der fører til dette maksimale nedsættelse, som er karakteristisk for den udtalte følsomhed outputtet på værdierne disse to parametre, i overensstemmelse med resultaterne i figur 3. Parallel “isosurfaces” er en anden karakteristisk for produktionen også i dette tilfælde.
Figur 4D viser større reduktioner volumen for tumorer med høje værdier af T
C og høje værdier af R
A. Endelig, som vist i figur 4F, en forøget CKR af kombinationen af de kemoterapeutiske midler (dvs. øget cytotoksicitet) fører intuitivt mere reduceret tumorvolumen. Reduktionerne volumen er lidt højere for højere værdier af P
G0toG1
Klinisk tilpasning af modellen:. Et bevis for princippet simuleret klinisk tilfælde
En klinisk tilfælde af nefroblastom fra SIOP 2001 /GPOH retssag er blevet valgt, og de tilsvarende anonyme billedbehandling og kliniske data er blevet indsamlet. Den ydre grænse af tumor baseret på to sæt MRI-billeder er blevet fastsat to tidspunkter, den første svarer til diagnosetidspunktet (4 dage før begyndelsen af den kemoterapibehandling) og den anden 3 dage efter den sidste drug administration. På dette første kliniske tilpasning skridt, den rumlige fordeling af makroskopisk distinkte tumor underregioner var ikke tilgængelig for den særlige klinisk tilfælde, og derfor en tilsvarende tumor i samme forfatning i form af celle kategorier befolkningstal er blevet overvejet. Baseret på de billeddata, har kemoterapi opnået tumorkrympning lig med 73%. Post-kirurgi histologiske data indikerede et stærkt malign, blastemal tumortype, med en regression /nekrose komponent efter kemoterapi omtrent lig med 60% og en 100% blastemal komponent til fortsat levedygtighed tumor. De tilgængelige histologiske oplysninger for den bestemte tumor har været anvendt i modellen for at give et middel til passende justering af tilsvarende populationer procentdele i tilsvarende homogene virtuelle tumor overvejes.
Resultater af følsomhedsanalyser som dem, der præsenteres i det foregående afsnit, har givet vejledning for udvælgelsen af de model parameterværdier for at lykkes i at gennemføre en virtuel tumor i overensstemmelse med de faktiske kliniske data, både med hensyn til tumor volumen målinger og histologiske forfatning af tumoren. Fire virtuelle tumor scenarier i aftale med billeddata målinger tumor volumen er angivet. De værdier, der er tildelt til modellens parametre for gennemførelsen af de fire virtuelle tumor scenarier er vist i tabel 1. Afledte tumor karakteristika (fordobling tid, vækst fraktion etc.) og deraf terapi-induceret krympninger præsenteret i tabel 2 og 3. Under hensyntagen tegner alle de usikkerheder i den medicinske og litteratur data der er blevet brugt, skal tabel 2 fortolkes som angiver omtrentlige værdier af de forskellige tumor egenskaber.
reduktionen volumen for disse simulerede tumorer er lig med 72% for T1, T2 og T3, og 73% for T4. Disse resultater er i meget god overensstemmelse med billeddata specificerede volumen krympning på 73%. Efter at have oprindeligt tildelt referenceværdier til alle model parametre, der sonderende forstyrrelser udført for at opnå enighed med kliniske data. Tumor T1 er afledt af behørigt forstyrrende P
sym og P
søvn, og tumor T2 ved at justere T
C og R
A. Det tredje scenarie (T3) er blevet specificeret, ved at overveje en første tumor med alle parametre holdes på deres referenceværdier, bortset form den totale celledrab ratio, som er blevet tilstrækkeligt forstyrret for at passe tumorvolumen målinger. Som vil efterfølgende blive beskrevet, den endelige virtuelle scenarie (T4) omfatter alle nødvendige parameter forstyrrelser for at opnå fuld overensstemmelse med alle medicinske og litteratur data.
Da alle fire virtuelle tumorer er i god overensstemmelse med data i form af reduktion tumorvolumen, ville de betragtes som rimeligt gode opløsninger af simuleringen problem, hvis ingen yderligere oplysninger var tilgængelige. Ikke desto mindre, som afsløret af de detaljerede tumor karakteristika ved disse løsninger, kan de tilsvarende tumorer ‘delpopulation forfatning og vækstrate egenskaber være meget varierende. Så vidt vi ved, rapporterede op alle forsøg tilpasninger af simuleringsmodeller til kliniske data nu i litteraturen involverer aftale i form af tumor volumen eller total cellepopulation, med undtagelse af modellering indsats, der omfatter en sondring mellem prolifererende og hvilende celler [14] eller oxiske og hypoxiske subpopulationer [15]. I skarp kontrast, den præsenterede model, giver mulighed for en fuld klinisk tilpasning af alle tilgængelige oplysninger: både billedbehandling og histologiske data. Dens struktur tillader formulering af kvantitative hypoteser om endnu utilgængelige data (f.eks indledende tumor subpopulationer), men som, meget vigtigt, opfylde de begrænsninger af den kliniske oplysninger i hånden.
Tumor T4 er et scenarie havende den tilgængelige histologiske begrænsninger i klinisk tilfælde overvejes, med en post-kemoterapi population af døde celler tæt på 60% (≈57%) og en ganske ubetydelig population af differentierede celler (≈1%), idet en blastemal type tumor er ved at blive undersøgt. Samtidig er dette scenario i en temmelig god overensstemmelse med nefroblastom litteratur vedrørende disse tumor, for hvilke ingen klinisk input forelå: volumen fordoblingstid på 21 dage (en række 11-40 dage er rapporteret i litteraturen [44] – [48]), præ-kemoterapi og post-kemoterapi vækst fraktioner tilnærmelsesvis lig med 37% og 30%, henholdsvis (svarende procenter rapporteret i litteraturen for nephroblastomas af blastemal typen [49]: 31-80% og 11-40%, henholdsvis). Uanset a) at parameterværdier uden intervaller er angivet i litteraturen kunne bestemt ikke udelukkes, skyldes både inter-patient variabilitet og metodiske spørgsmål i forbindelse med de procedurer, der anvendes til estimering, og b) at de anslåede kvantitative elementer i tumorer er kun en omtrentlig karakter, de ovenstående observationer viser den grundlæggende filosofi for en eventuel procedure mod udvælgelsen af fremherskende virtuelle scenarier, baseret på den kombinerede anvendelse af den til rådighed for hver patient tilfælde kliniske og litteratur data. Den tilgængelige information vedrørende en bestemt tumor egenskaber stiger, yderligere indsnævring af vinduet af mulige løsninger er forventes. Meget vigtigere, virtuelle tumor T4 opfylder samtidig et betydeligt antal begrænsninger, der drastisk begrænse værdien vifte af de kritiske modelparametre impliceret i tumor respons på behandling (fx P
sym, P
søvn). Vores følsomhedsanalyser viser, at i alle de samtidige begrænsninger overvejes, store afvigelser fra de angivne værdier for disse kritiske parametre og dermed radikalt forskellige løsning egenskaber, forventes ikke, hvis forsøg blev en “udtømmende” løsning søgning til den særlige tilpasning problem . Snarere vil forskellige løsninger skyldes primært alternative værdier i parametre, der forbliver stort set uspecificerede baseret på de tilgængelige data. Et sådant eksempel er N
LIMP parameter, som i øjeblikket stadig er uspecificeret baseret på de tilgængelige data; en indikation om den relative procentdel af stilken og engagerede progenitorceller ville begrænse antallet af tilladte forstyrrelser i dens værdi.
Med dette i tankerne, i figur 5A tidsforløbet for de fire virtuelle tumorer præsenteres. Som beskrevet, det endelige tumorvolumen er omtrent den samme for alle tumorer. Ikke desto mindre er forskelle i udviklingen over tid er mærkbar blandt de undersøgte sager (figur 5B, C, D, E), da forskellige tumor dynamik parameterværdier føre til forskellige indledende celle subpopulationer og har konsekvenser for deres udvikling over tid og effekten af behandlingen . Talrige interessante teoretiske observationer kunne gøres på grundlag af figur 5 (se også figur S2); følgende, dog skiller sig ud:
Da P
sym og P
søvn er de to parametre med stor indvirkning på tumor evolution, brug af tilsvarende værdier for disse parametre i forskellige virtuelle tumorer resultater i ganske lignende mønstre af evolution over tid for alle celle subpopulationer. Dette er særligt tydeligt i tilfælde af T2 og T3 tumorer (som har præcis de samme værdier af P
sym og P
søvn).
T1 og især er T4 kendetegnet ved den højeste stamcelle indhold, da de har de højeste symmetriske division fraktion værdier. Det er interessant, at den aktuelt afledte høje stængel celleindhold T4 korrelerer med høje malignitet og dårlig prognose af nephroblastomas af blastemal type, især i forbindelse med de seneste rapporter i litteraturen tyder på, at de enkelte tumorer, der er, på den histopatologiske niveau, relativt udifferentieret kan indeholde højere andel af stamceller end deres mere differentierede modparter [50]. Desuden nye oplysninger tyder på, at stamceller inden nogle tumorer kræft kan være lige så talrige som ikke-stamceller, som de co-eksistere [50].
T1 høje P
søvn værdi og høj T
G0 værdi fører til en signifikant højere initial procentdel af sovende celler sammenlignet med resten af de virtuelle tumorer.
T2 og T3 på grund af deres lavere P
sym, har højere fraktioner af differentierede celler sammenlignet med T1
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.