PLoS ONE: Enhancer af Zeste Homolog 2 som en uafhængig Prognostisk markør for Cancer: en meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

Nye biomarkører er af særlig interesse til at forudsige kræft prognose. Denne undersøgelse havde til formål at udforske de associationer mellem forstærker af Zeste homolog 2 (EZH2) og patient overlevelse i forskellige kræftformer.

Metoder

Relevant litteratur blev hentet fra PubMed og Web of Science databaser. Puljede hazard ratio (HRS), odds ratio (OR), og 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet.

Resultater

Fyrre-ni studier (8.050 patienter) blev inkluderet. Høj EZH2 udtryk var signifikant associeret med kortere samlet (hazard ratio [HR] 1,74, 95% CI: 1,46-2,07), sygdomsfri (HR 1,59, 95% CI: 1,27-1,99), metastase-fri (HR 2,19, 95 % CI: 1,38-3,47), progressionsfri (HR 2,53, 95% CI: 1,52-4,21), kræft-specifikke (HR 3,13, 95% CI: 1,70-5,74), og sygdomsspecifikke (HR 2,29, 95% CI: 1,56-3,35) overlevelse, men ikke gentagelse overlevelse (HR 1,38, 95% CI: 0,93-2,06). Desuden EZH2 udtryk signifikant korreleret med fjernmetastaser (OR 3,25, 95% CI: 1,07-9,87) i esophageal carcinoma; differentiering (OR 3,00, 95% CI: 1,37-6,55) i ikke-småcellet lungecancer; TNM stadie (OR 3,18, 95% CI: 2,49-4,08) i nyrecellecarcinom; og histologisk bedømmelse (OR 4,50, 95% CI: 3,33-6,09), østrogen-receptor status (OR 0,15, 95% CI: 0,11-0,20) og progesteronreceptor status (OR 0,30, 95% CI: 0,23-0,39) i brystcancer .

konklusioner

Vores resultater antydede, at EZH2 kunne være en uafhængig prognostisk faktor for flere overlevelse foranstaltninger i forskellige kræftformer

Henvisning:. Chen S, Huang L, Sun K, Wu D, Li M, Li M et al. (2015) Enhancer af Zeste Homolog 2 som en uafhængig Prognostisk markør for Cancer: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (5): e0125480. doi: 10,1371 /journal.pone.0125480

Academic Redaktør: Rossella Rota, Ospedale Pediatrico Bambino Gesu ‘, ITALIEN

Modtaget: August 10, 2014 Accepteret: 24 marts 2015; Udgivet: May 14, 2015

Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Natural Videnskabelige Foundation i Guangdong-provinsen (S2012040007685), ph.d.-program Foundation of institutioner for videregående uddannelse fra Kina (20120171120090), National Natural Science Foundation of China (81301769) og udestående Youth Talent Støtte Grand af First Affiliated Sygehus af Sun Yat-sen University for SZ. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er blevet en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed i hele verden, i både udviklede lande og udviklingslande områder [1]. Den varige kamp mod denne sygdom har endnu ikke held tilbyde sine patienter en gunstig langsigtet prognose. Tidlig påvisning og behandling er stadig den bedste strategi til at forbedre patienternes livskvalitet og prognose. Selv om mange undersøgelser har forsøgt at udvikle værktøjer og identificere biomarkører til tidlig diagnose eller prognostisk forudsigelse af forskellige menneskelige kræftformer, har deres succeser været begrænset. Derfor forbliver et emne af særlig interesse inden nye effektive biomarkører.

Enhancer af Zeste homolog 2 (EZH2), en kerne protein Polycomb-undertrykkende kompleks 2 (PRC2), spiller en afgørende rolle i epigenetisk vedligeholdelse af histon H3 lysin 27 (H3K27) undertrykkende kromatin mærket. Emerging data har påvist, at EZH2 aberrant udtrykkes i forskellige typer af humane cancerformer, herunder bryst-, hjerne-, colon-, mave-, lever-, og lungecancere.

In vitro

overekspression af EZH2 i cancercellelinier er blevet vist at aktivere deres proliferation, migration og invasion evner.

2 Derimod knockdown af EZH2 hjælp siRNA eller shRNA resulterer i cellevækstinhibering og undertrykkelse af onkogen kapacitet [2]. De mekanismer, der ligger til grund EZH2 regulering i kræft er uklare. EZH2 menes at arbejde sammen med andre PRC2 komponenter og efterfølgende katalysere H3K27 eller interagere med DNA methyltransferaser. Det er blevet rapporteret at være involveret i mange cellulære processer, herunder cellecyklussen, differentiering, ældning og cancer [2-4]. Talrige rapporter har antydet, at EZH2 ekspression kan spille meningsfulde prognostiske roller i visse kræftformer. fleste undersøgelser undersøger konsekvenserne af EZH2 udtryk er imidlertid begrænset af deres små stikprøvestørrelser. Derfor har vi gennemført en systematisk gennemgang og kvantitativ metaanalyse at klarlægge den prognostiske værdi af EZH2 udtryk i humane kræftformer.

Materialer og metoder

Study strategi

Den foreliggende undersøgelse blev udført i overensstemmelse med de seneste retningslinjer for meta-analyser og systematiske anmeldelser af tumor markør prognostiske undersøgelser [5,6]. For at opnå passende materialer til denne anmeldelse, to forfattere (SL Chen og SH Zhang) uafhængigt søgte PubMed og ISI Web of Science databaser for at identificere alle relevante artikler om EZH2 som prognostisk faktor for kræftpatient overlevelse. Søgningen litteratur sluttede den 8. maj 2014. Begge mesh og fri tekst vilkår, såsom “forstærker af Zeste homolog 2”, “EZH2,” “Polycomb undertrykkende kompleks 2,” “PRC2”, “kræft”, ” karcinom, “” tumor “,” prognose “,” prognostisk, “og” overlevelse “, blev brugt til at øge søgningen følsomhed.

Study valg

To efterforskere (SL Chen og SH Zhang ) uafhængigt evalueret alle kvalificerede undersøgelser og ekstraheres deres data. Undersøgelser blev anset støtteberettigede, hvis de opfyldte følgende kriterier: human cancer blev undersøgt, undtagen blod carcinomer; EZH2 ekspression blev bestemt i humant væv under anvendelse af immunhistokemi (IHC); forholdet mellem EZH2 udtryk og overlevelse blev undersøgt; tilstrækkelige data blev leveret til at anslå hazard ratio (timer) for overlevelsesrater og deres konfidensintervaller 95% (CIS). Hvis data delmængder blev udgivet i mere end én artikel, var kun den seneste artikel inkluderet. Citater var begrænset til dem, der blev offentliggjort på engelsk. Dyreforsøg og enlige case rapporter blev udelukket. Hvis data ikke kunne udvindes eller beregnes ud fra den oprindelige artikel blev undersøgelsen også udelukket. Uoverensstemmelser blev løst gennem diskussion med en tredje investigator (LX Huang).

Dataudtræk

De to efterforskere (SL Chen og LX Huang) udtrukne data selvstændigt og nåede til enighed om alle punkter. Data om de følgende karakteristika blev indsamlet fra hver forskningsartikel: forfatter, journal navn, udgivelsesår, land af befolkningen tilmeldt, antal patienter, forhøjet EZH2 udtryk EZH2 påvisningsmetoder, cut-off-værdier, samlet overlevelse (OS), sygdomsfri overlevelse (DFS), metastase overlevelse (MFS), gentagelse overlevelse (RFS), kræft-specifik overlevelse (CSS), sygdomsspecifikke overlevelse (DSS), progressionsfri overlevelse (PFS), og fiasko -fri overlevelse (FFS).

Kvalitetsvurdering af de primære undersøgelser

Kvalitet blev uafhængigt vurderet af tre efterforskere (SH Zhang, SL Chen, og MH Chen). Alle kvalificerede undersøgelser blev scoret som tidligere rapporteret [7,8]. Fire vigtigste metoder blev evalueret: videnskabelige design, laboratorium metode, generaliserbarhed og analyse af resultater. Der var fire til syv poster for hver metode. Hvert punkt blev scoret som følger: hvis det var klart og præcist defineret, to punkter; hvis det var uklart eller ufuldstændige, et point; og hvis det ikke er defineret eller utilstrækkelig, nul point. De endelige scoringer blev udtrykt i procent, med en højere procentdel angiver bedre metodologisk kvalitet ( 80%).

Statistisk analyse

HRs blev udvundet ved hjælp af tre tidligere publicerede metoder [9,10] . Den første mulighed, som tilbød den højeste nøjagtighed, var at opnå sådanne estimater direkte fra den oprindelige undersøgelse, eller at beregne HRs fra O-E statistik og varians (hvis tilgængelig). Hvis en sådan metode ikke var muligt, relevante data, såsom antallet af patienter i fare i hver gruppe, antallet af begivenheder og af log-rank statistik eller p-værdier blev anvendt til at beregne h. Men i nogle undersøgelser, HRs kun blev repræsenteret som Kaplan-Meier overlevelseskurver. Vi måtte derfor tilnærme HRs ved at udvinde overlevelsesrater på bestemte tidspunkter fra de medfølgende overlevelseskurver, under forudsætning af, at antallet af censurerede patienter under follow-up var konstant. Engauge Digitizer-version 2.11 blev anvendt til at opnå de nødvendige punkter på kurverne, at minimere den potentielle bias visuel tilnærmelse.

Resultaterne blev rapporteret som puljede HRs eller ulige forhold (periferi) og deres tilsvarende 95% CI. De blev først estimeres ved anvendelse af random-effect model til at identificere heterogenitet. Hvis heterogenitet ikke var signifikant, blev estimering ved hjælp af den faste effekt model (Mantel-Haenszel) udført [11]. Resultaterne er rapporteret i den følgende tekst er de værdier, der blev beregnet ud fra de tilsvarende passende analysemodeller

Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af chi-square-baserede Q test, som en p-værdi på. 0,05 var betragtet som statistisk signifikant. Den I

2 statistik måler graden af ​​uoverensstemmelse mellem undersøgelserne, med større værdier af I

2 indikerer øget heterogenitet. I

2 værdier på 25%, 50%, og 75% afspejler lave, moderate og høje grader af heterogenitet, hhv. En undergruppe analyse blev udført i henhold til følgende faktorer, når det er relevant: region, prøve størrelse, type carcinoma, behandling og kvalitet score. Univariate meta-regression blev udført for at undersøge potentialet heterogenitet i analysen af ​​sammenhængen mellem EZH2 og overlevelse, når antallet af inkluderede studier nåede ti. Desuden identificerede faktorer for væsentlige univariat analyse blev yderligere analyseret med multivariat meta-regression, hvis nødvendigt. Vi udførte også en følsomhedsanalyse for at teste bidrag nogle undersøgelser til den samlede effekt og robustheden af ​​de samlede periferi /HRs. Følsomhed blev vurderet ved seriel udeladelse af hver undersøgelse. Desuden blev kumulative metaanalyser udført for at afsløre de dynamiske tendenser i timer for OS, DFS, og RFS over tid.

Offentliggørelse skævhed blev kvalitativt evalueret ved hjælp af grafiske tragt plots, mens Begg rang korrelation test og Egger regression asymmetri testen blev ansat som kvantitative indikatorer for tilstedeværelsen af ​​publikationsbias [12,13]. Da Begg test ikke giver robuste resultater i små metaanalyser, vi kun udføres Egger test til analyser, der indeholdt mindre end 15 undersøgelser. Desuden trak vi vores konklusioner vedrørende publikationsbias fra de kombinerede resultater af Egger test og den grafiske præsentation af tragten plot. Vi valgte denne tilgang til at evaluere publikationsbias fordi Begg test har begrænset følsomhed at vurdere asymmetri af tragten plot, når antallet af inkluderede studier er mindre end 75. Den statistiske analyse blev udført ved hjælp af Stata softwareversion 12.0 (Stata, College Station, TX) .

Resultater

Vi identificerede 3,463 artikler med litteratursøgningen strategi vist i figur 1. Irrelevant eller duplikere rapporter blev udelukket ved at gennemgå titler og abstracts. De resterende artikler blev gennemgået i fuld og udelukket, hvis EZH2 udtryk ikke blev vurderet via IHC, eller hvis der var tilstrækkelige data til at beregne eller omtrentlige HRs. Endelig blev 49 artikler, der indgår i nærværende undersøgelse.

De detaljerede karakteristika for alle inkluderede studier er opsummeret i S1 Table [14-62]. De fleste af de undersøgelser blev offentliggjort inden for de seneste ti år (range, 2005-2014) mens de periodiserede perioder var mellem 1979 og 2012. Vi evaluerede undersøgelser fra 12 forskellige lande, herunder 14 studier fra Kina, 11 fra Japan, ni fra Det Forenede Stater, fire fra Korea, tre fra Norge, og de resterende ni fra syv andre lande. Disse støtteberettigede undersøgelser tilmeldt 8.050 deltagere i alt, med minimum og maksimale stikprøvestørrelse på 21 og 696, henholdsvis (betyde, 164,3 patienter).

blev analyseret Toogtyve forskellige typer af carcinoma, hvoraf de fleste var karcinomer af fordøjelsessystemet (fire hver af colorektal, esophageal, og gastrisk karcinom, en hepatocellulært carcinom, en cholangiocarcinom, og en galdeblæren adenocarcinom). Andre kræftformer blev også undersøgt, herunder syv undersøgelser om brystkræft, seks på renalcellecarcinom, fire på ikke-småcellet lungekræft (NSCLC), tre på prostatakræft, tre på oral tunge pladecarcinom, og de resterende 14 undersøgelser om 11 forskellige typer af kræft.

Behandling oplysninger ikke var tilgængelige i tre undersøgelser, og af de resterende 46, kun 43 inkluderede patienter blev opereret. Resultatmål var klart defineret i 18 studier, og multivariate analyser blev udført i 26 studier (53,1%). OS, DFS, RFS, MFS, PFS, CSS, DSS, og FFS var de væsentligste effektmål i de inkluderede studier. Vi besluttede at fokusere på OS, DFS, og RFS. Mere end halvdelen af ​​de inkluderede studier (30/49, 61,2%) opnåede en kvalitet score på ≥80%

I alt 68 HRs blev udvundet fra 49 undersøgelser, herunder 40 til OS.; ti for DFS; seks for RFS; tre hver for MFS, CSS /CRS, og DSS; to for PFS og en til FFS. Af disse blev 40 HRs direkte opnået, og ni blev tilnærmet fra det samlede antal hændelser og log-rank statistik eller p-værdier. De resterende 19 blev estimeret fra rekonstruere overlevelseskurver. Høj eller positiv EZH2 ekspression blev identificeret som en indikator for dårlig OS (29/40, 72,5%), DFS (7/10, 70,0%), RFS (3/7, 42,9%), MFS (2/3, 66,7% ), DSS (3/3, 100%), PFS (2/2, 100%), og CSS (3/3, 100%).

Den prognostiske betydning af høj EZH2 udtryk i OS i flere kræftformer

Sammenhængen mellem EZH2 udtryk og OS blev rapporteret i 40 studier indskrive 5.737 patienter med forskellige cancertyper [14-18,22-26,31-33,35-37,40,43-51,53 -62]. En kombineret analyse viste, at høj EZH2 udtryk forudsagde dårlig OS i kræft (HR 1,74, 95% CI: 1,46-2,07;

s

0.00001) med betydelig heterogenitet (I

2 = 83,9%) ( tabel 1 og figur 2). Den kumulative meta-analyse viste, at med undtagelse af undersøgelser af Collett et al. (2006) [14], HRs tendens til at være ret stabil over tid, og den poolede HR (1,63, 95% CI: 1,27-2,08;

s

0.00001) svarede til den, der findes i den almindelige meta-analyse (figur 3A). Multivariat analyse blev udført i 17 studier, og den poolede HR var 1,99 (95% CI: 1,51-2,62;

s

0.00001) med udtalt heterogenitet (I

2 = 64,4%) (figur A i S1 fil). Sådanne resultater viste, at høj EZH2 udtryk var en uafhængig faktor for dårlig OS i flere kræftformer.

Segmenterne repræsenterer konfidensintervaller de 95% (CIS) for hver undersøgelse. Diamanten repræsenterer den samlede effekt størrelse, og diamantens bredde repræsenterer det samlede 95% CI

Følgende kræft overlevelse foranstaltninger blev analyseret:. OS (A), DFS (B), og RFS (C ). Segmenterne repræsenterer 95% konfidensintervaller (CIS) for hver undersøgelse. Diamanten repræsenterer den samlede effekt størrelse, og diamantens bredde repræsenterer det samlede 95% CI.

Undergruppe analyse viste høj EZH2 udtryk var signifikant forbundet med dårlig OS i NSCLC (HR 1,65, 95 % CI: 1,16-2,35;

s

= 0,006), kvindelige reproduktive system karcinom (HR 1,77, 95% CI: 1,29-2,41;

s

= 0,060), og oral tungen kræft ( HR 3,59, 95% CI: 1,29-9,97;

s

= 0,014) (tabel 1). Desværre kunne vi ikke kombinere data fra de andre typer ti kræft da kun en undersøgelse blev inkluderet i hver undergruppe. Den samlede HR var højere i studier af asiatiske patienter end i studier af vestlige patienter (HR 1,96, 95% CI: 1,50-2,56;

s

0.00001). Endvidere puljede HRs var signifikant større for studier med mindre stikprøvestørrelser ( 150 vs. ≥150: HR 2,39, 95% CI: 1,77-3,24;

s

0.00001) og de af patienter, der gennemgår kirurgi uden præoperativ behandling (ingen præoperativ vs. præoperativ behandling: HR 2,31, 95% CI: 1,63-3,30;

s

0.00001). Resultaterne af studier med dårlig kvalitet svarede til dem af bedre kvalitet. (HR 1,65, 95% CI: 1,25-2,19;

s

0.00001) (tabel 1)

Meta regressionsanalyse viste, at stikprøvestørrelsen kan være en væsentlig bidragsyder til heterogenitet (

s

= 0,009), mens udgivelsesår, region, type kræft, behandling, og kvaliteten score var ikke (

s

= ,073-,925) (tabel 1).

Patienterne i studiet foretaget af Laitinen et al. (2008), strålebehandling snarere end kirurgi [30]. Desuden 16 studier inkluderede patienter, der gennemgår operation, men gav ikke en klar beskrivelse af andre end kirurgi [14,18,22-24,31-33,38,43,45,47,49,50,55,61] behandlinger. Således blev udført en følsomhedsanalyse, hvor vi udelukkede disse undersøgelser, og HR steg en anelse til 2,13 (95% CI: 1,62-2,80;

s

0.00001). Signifikant heterogenitet blev også påvist (I

2 = 71,7%). En yderligere følsomhed analyse blev udført med undersøgelsen af ​​Wang et al. udelukket, fordi dens HR var ganske høj i forhold til andre undersøgelser [55]. HR faldet en smule til 1,72 (95% CI: 1,45-2,05;

s

0.00001) efter denne udelukkelse

Der var tegn på offentliggørelse skævhed i meta-analyse af foreningen. mellem EZH2 og OS, som angivet ved Egger test (

s Restaurant 0,0001) og den relativt asymmetrisk udseende af tragten plot, selvom Begg test ikke var signifikant (

s

= 0,159) (S2 Table og S3 File). Endvidere sås tydelige tegn på, publikationsbias i følgende undergrupper: udgivelsesår 2010 (

s

= 0,00), vestlige lande (

s

= 0,01), stikprøvestørrelse 150 (

s

= 0,00), kvalitet score 83,0 (

s

= 0,01), score kvalitet ≥ 83,0 (

s

= 0,02) og kirurgi uden præoperativ behandling (

s

= 0,04) (S2 tabel).

Den prognostiske betydning af høj EZH2 udtryk i DFS, RFS, MFS, PFS, CSS, og DSS af kræftpatienter

Foreninger mellem høj EZH2 udtryk og DFS, RFS, MFS, PFS, CSS, og DSS er vist i tabel 2 og 3 [18-20,21,24-28,30,33,34,36,39,41,43, 44,52,53,57,62]. Høj EZH2 udtryk var signifikant korreleret med dårlig DFS (Figur A i S2 File), MFS, PFS, CSS, og DSS, men ikke fattige RFS (Figur B i S2 fil). Signifikant heterogenitet blev observeret for DFS og RFS (tabel 2), men ikke MFS, CSS, eller DSS (tabel 3). Kumulativ meta-analyse af DFS afslørede at HRS i undersøgelserne af Marina et al. (2012) eller Lee et al. (2012) afveg fra den relativt stabile tendens i HRs over tid (figur 3B) [18,24]. Men for RFS, alle HRs var ret stabilt (figur 3C)

De samlede HRs af DFS og RFS var 2,00 (95% CI:. 1,34-2,98;

s

0.00001) og 1,61 (95% CI: 0,79-3,27;

s

= 0,113) i den kombinerede analyse af fem og tre studier med multivariat analyse, (figur B og C i S1 File ). Signifikant heterogenitet blev observeret med DFS (I

2 = 54,9%), men ikke RFS (I

2 = 53,1%). Da de ovennævnte resultater for MFS, CSS, og DSS også blev indhentet fra multivariat analyse, kan høj EZH2 udtryk være en uafhængig prognostisk faktor for DFS, MFS, CSS, og DSS i forskellige kræfttyper.

undergruppen analyse ifølge stikprøvestørrelse ændrede ikke signifikant sammenhæng mellem høj EZH2 udtryk og DFS af kræftpatienter. Den prædiktive værdi af EZH2 for DFS var signifikant for alle undergrupper undtagen studier af vestlige patienter, undersøgelser af esophageal carcinoma, og studier af kvalitetsresultater ≥80.0 (tabel 2). På den anden side, sammenhængen mellem EZH2 og RFS var kun signifikant i undergruppen af ​​nyere undersøgelser og undersøgelser med lav kvalitet (tabel 2). Vi har ikke foretaget undergruppe analyse for MFS, PFS, CSS, eller DSS, på grund af det begrænsede antal undersøgelser (to til tre) på disse resultatmål.

Ligeledes meta-regressionsanalyse blev kun udført for DFS (tabel 2), hvilket viser, at publikationsbias, region, stikprøvestørrelse, og kvaliteten score ikke bidrage væsentligt til bias blandt studier.

i følsomhedsanalyse af DFS, rapporterne fra He et al. (2010) og Liu et al. (2011) blev udelukket som patienter i det tidligere studie blev behandlet med strålebehandling i stedet kirurgi [34,52], og da sidstnævnte undersøgelse havde en væsentligt mindre stikprøve og en betydeligt lavere kvalitet score end den generelle tendens. Men udelukkelsen af ​​disse to rapporter ikke i væsentlig grad ændre resultaterne (HR 1,54, 95% CI: 1,22-1,94;

s

0,00001 og HR 1,66, 95% CI: 1,27-2,16;

s

. 0,00001 henholdsvis)

Ingen beviser for offentliggørelse partiskhed blev påvist i enten DFS eller RFS (DFS,

s

= 0,44 via Egger test, RFS,

s

= 0,48 via Egger test) (S2 tabel).

Sammenhængen mellem høj EZH2 udtryk og klinisk-patologiske karakteristika

Nitten undersøgelser, tilstrækkelige data til meta-analyse af korrelation mellem EZH2 udtryk og klinisk-patologiske egenskaber (tabel 4) [14-17,19,21,23,24,26,31,32,34-37,41-44]. Esophageal carcinom, nyrecellecarcinom, brystcancer gastrisk cancer, og NSCLC blev undersøgt i detaljer. For hver sygdom, blev høj EZH2 udtryk signifikant associeret med nogle klinisk-patologiske karakteristika, der er betegnende for dårlig prognose og sygdom aggressivitet. Men der var ingen umiddelbart indlysende mønster til disse foreninger

Med hensyn til prædiktive faktorer for brystkræft, blev høj EZH2 udtryk signifikant associeret med fravær af østrogen receptor (positiv vs negativ:. OR 0,15, 95 % CI: 0,11-0,20) og progesteron receptor (positiv vs negativ: OR 0,30, 95% CI:. 0,23-0,39) udtryk

diskussion

Denne undersøgelse havde til formål at vurdere den prognostiske betydning af EZH2 udtryk i kræft overlevelse ved at udforske sammenhængen mellem EZH2, forskellige overlevelse foranstaltninger, og klinisk-patologiske træk af forskellige cancertyper. Vi fandt, at EZH2 signifikant var forbundet med OS, DFS, MFS, PFS, CSS, og DSS, men ikke RFS, som blev yderligere bekræftet af de samlede resultater af den multivariate analyse. Dette resultat antydede, at EZH2 kunne være en uafhængig prognostisk faktor for kræft overlevelse. Vi fandt, at EZH2 var forbundet med fjernmetastaser i esophageal carcinoma. EZH2 var forbundet med pT stadium, N-status, Fuhrman kvalitet, og TNM stadie i renalcellecarcinom. EZH2 var korreleret med histologisk klasse, østrogen receptor-ekspression, og progesteron receptor-ekspression i brystkræft. Endvidere fandt vi, at EZH2 var forbundet med pN scene og T-status i mavekræft, og med differentiering i NSCLC.

Betydelig heterogenitet blev observeret i de fleste af vores analyser. Undergruppe analyse viste, at høj EZH2 udtryk kunne forudsige dårlig OS i NSCLC, endometrie karcinom, og oral tunge karcinom, samt dårlige DFS i renalcellecarcinom. Imidlertid var disse positive resultater kun baseret på et begrænset antal undersøgelser (03:58), og for de andre typer af kræft analyseret heri, enten kun én undersøgelse blev inkluderet eller blev påvist nogen signifikant sammenhæng. I en tidligere metaanalyse, der omfattede fire asiatiske undersøgelser [63], blev det observeret, at OS af EZH2-negative patienter var kortere end for patienter med positivt udtryk for mavekræft (HR = 0,54, 95% CI: 0,05-1,03 ), hvilket svarede til vores fund (HR = 0,88, 95% CI: 0,23-3,34). Desuden i en anden artikel om flere prognostiske biomarkører for NSCLC, CCNE1 og VEGF var de to bedste indikatorer for prognosen [64]. Det er imidlertid ikke klart, hvordan disse to indikatorer sammenligne med EZH2 fordi de blev analyseret i meta-analyser, hvorimod EZH2 blev analyseret i en individuel undersøgelse. I vores undersøgelse dog har vi fokuseret på rollen som EZH2 i multiple kræftformer (i stedet for forskellige markører for en specifik karcinom). Den aktuelle meta-analyse omfattede tre undersøgelser vedrørende rolle EZH2 i prognosen for NSCLC. Efter at samle data, vi opnåede resultater, der var i overensstemmelse med ovenstående artikel. Men vi kan ikke konkludere, at der er en klar sammenhæng mellem EZH2 og en bestemt type karcinom, på grund af det begrænsede antal undersøgelser, der var til rådighed for nogen form for kræft. Desuden i en undersøgelse af kolorektal carcinom, blev det rapporteret, at C /C allelvariant af EZH2 blev mere signifikant korreleret med dårlige PFS og OS end var to andre varianter (C /T eller T /T) [65]. I fremtidige studier kan vi desuden undersøge den prognostiske betydning af EZH2 single-polymorfier for cancer overlevelse.

I den aktuelle undersøgelse, undergruppeanalyser viste, at patienter med præoperativ behandling præsenteret med en mindre HR end dem uden præoperativ behandling . Dette resultat kan betyde en rolle for præoperativ behandling som en forstyrrende faktor i analysen af ​​sammenhængen mellem EZH2 og kræft overlevelse (på grund af dens overlevelse ydelser). I lyset af dette, bør vi overveje præoperativ behandling ved anvendelsen EZH2 status at forudsige OS af patienter med kræft. Yderligere undersøgelser er berettiget til at kontrollere vores resultater, på grund af de potentielle bias, som kan resultere fra det begrænsede antal studier med præoperativ behandling, samt heterogenitet kirurgi og præoperative behandling af data.

Desuden fandt vi, at høj EZH2 ekspression mere tæt forbundet med dårlig OS i asiatiske patienter end i de vestlige befolkninger, hvor EZH2 havde ingen signifikant prædiktiv værdi for DFS. Der var dog kun to studier af DFS i vestlige patienter, hvilket resulterer i et tab af komparative styrke for de poolede data, og uundgåeligt at indføre en betydelig bias. Resultaterne er baseret på højere kvalitet rapporter viste, at høj EZH2 udtryk var signifikant associeret med OS, men ikke med DFS eller RFS. Desuden blev stikprøvestørrelse sig at være en væsentlig kilde til heterogenitet, og HRs var mindre i store undersøgelser end i mindre undersøgelser. Derfor kan vi have overvurderet betydningen af ​​EZH2 forudsige kræft overlevelse, som følge af den uforholdsmæssige bidrag af resultater fra lav kvalitet eller relativt små undersøgelser. Tilsvarende blev vores analyse af EZH2 foreninger med MFS, PFS, CSS, og DSS baseret på kun to eller tre undersøgelser, med uundgåelige publikationsbias. Derfor kan der ikke faste konklusioner drages på nuværende tidspunkt.

Meta-regression og følsomhedsanalyser ændrede ikke signifikant sammenhæng af EZH2 med overlevelse udfald eller afsløre nogen væsentlige kilder til heterogenitet. Dog kan visse stratificere kovariater bidrage til den begrænsede statistiske styrke af meta-regression. Kumulative metaanalyser (ved år) af ikke afslørede klare tendenser af forandringer i de timer af OS, DFS, eller RFS over tid. Analyserne anførte derfor, at bias på grund af offentliggørelse år var mindre, på trods af en eller to artikler rapporterer resultater, der afveg fra den stabile tendens.

TNM stadie, lymfeknude metastaser, histologisk type, og en række andre klinisk-patologisk funktioner er kendt for at afspejle patientens tilstand med hensyn til kræft prognose. I vores undersøgelse, vi også observeret prognostisk betydning af EZH2 i flere cancertyper. Således har vi spekulere, at der kan være en sammenhæng mellem EZH2 og nogle klinisk-patologiske træk af kræft. Denne hypotese blev bekræftet i visse situationer (nævnt ovenfor) uden signifikant heterogenitet. Men i flere kræfttyper, blev kun få klinisk-patologiske træk korreleret med EZH2. Ikke desto mindre har vores resultater ikke nødvendigvis indikerer en signifikant sammenhæng, fordi kun et begrænset antal klinisk-patologiske træk blev analyseret, og fordi nogle studier blev inkluderet.

Vores undersøgelsens resultater afviger fra en tidligere metaanalyse, som foreslog, at EZH2 ekspression blev signifikant associeret med TNM fase (n = 9) og lymfeknudemetastaser (n = 7), men ikke med T-status (n = 5) i Asien [63]. Disse forskelle kan være opstået fra de forskellige antal undersøgelser inkluderet. Forholdet mellem EZH2 og klinisk-patologiske træk kunne have været vist mere endeligt af vores undersøgelse, hvis der var flere store studier med konsekvente basislinjer (i overensstemmelse basislinjer ville have tilladt os at kombinere data mere effektivt). Således kunne den prognostiske betydning af EZH2 i kræft blive forklaret mere detaljeret som bliver tilgængelige yderligere data. Desuden blev de uafhængige roller klinisk-patologiske træk ikke analyseret i vores undersøgelse, fordi de data, var begrænset og usammenhængende. Dette emne bør undersøges nærmere. Hvis der blev identificeret visse uafhængige klinisk-patologiske funktioner til kræft overlevelse, kan kombinationen af ​​EZH2 status og disse klinisk-patologiske faktorer give mere præcise vurderinger af kræft prognose.

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse evaluere den prognostiske værdi af EZH2 i flere cancertyper. Der er flere styrker til vores meta-analyse. De inkluderede studier blev gennemført i 11 forskellige lande, hvilket reducerer risikoen for skævheder på grund af race, geografiske, ætiologiske og økonomisk-sociale faktorer, og dermed gøre vores resultater mere generel anvendelse. Desuden blev i alt 49 undersøgelser omfattede med en anselig antal patienter til at kompensere for ulemperne ved de enkelte undersøgelser. Kvaliteten af ​​de inkluderede rapporter var mest passende, med 60,4% have en kvalitet score på ≥80%. Derudover blev mange faktorer, der potentielt kan påvirke poolede resultater udvundet objektivt at vurdere dataene. blev udført for at løse dette problem Undergruppe, meta-regression, og følsomhedsanalyser.

Men begrænsningerne i vores undersøgelse ikke kan ignoreres. Først denne undersøgelse analyserede den prognostiske betydning af EZH2 i forskellige typer af carcinom, snarere end en enkelt specifik type. Dette resulterede i betydelig skævhed som følge af heterogene basislinjer forskellige typer cancer. For det andet, kræft iscenesættelse og EZH2 afskæringsværdier var ikke konsekvent på tværs undersøgelser, og definitionerne af resultatmål blev ikke leveret i alle rapporter.