PLoS ONE: Serum IL-10 forudser dårligere resultat i kræftpatienter: en meta-analyse

Abstrakt

Baggrund

IL-10 er et vigtigt immunosuppressive cytokin som ofte forhøjet i tumor mikromiljø. Nogle undersøgelser har rapporteret, at overekspression af serøs IL-10 er korreleret med dårligere resultat hos patienter med malign tumor. Her har vi foretaget en meta-analyse for at vurdere den prognostiske betydning af serøs IL-10-ekspression hos kræftpatienter.

Metoder

Vi søgte PubMed og EBSCO til undersøgelser for at vurdere det sammenslutning af IL 10 ekspression-i serum og klinisk resultat i cancerpatienter. Samlet overlevelse (OS) var den primære prognostisk indikator og sygdomsfri overlevelse (DFS) var det sekundære indikator. Udtrukne data blev beregnet i odds ratio (OR) og 95% konfidensinterval (CI) eller en P-værdi for overlevelse på 1, 3 og 5 år. Poolede data blev vægtet ved hjælp af Mantel-Haenszel Fixed-effekt model. Alle statistiske tests var to-sidet.

Resultater

I alt 1788 patienter med kræft fra 21 publicerede studier blev indarbejdet i denne meta-analyse. Højt niveau af serum IL-10 var signifikant associeret med dårligere OS ved 1-års (OR = 3,70, 95% CI = 2,81-4,87, P 0.00001), 3-år (OR = 3,33, 95% CI = 2,53 til 4,39, P 0,0001) og 5 år (OR = 2,80, 95% CI = 1,90-4,10, P 0,0001) for kræft. Undergruppe analyse viste, at sammenhængen mellem serøs IL-10-ekspression og resultatet af patienter med solide tumorer og blodkræftsygdomme er konsistente. Foreningen af ​​IL-10 med værre DFS ved 1-år (OR = 3,34, 95% CI = 1,40-7,94, P = 0,006), og 2-årige (OR = 3,91, 95% CI = 1,79-8,53, P = 0,0006 ) blev også identificeret.

konklusioner

høj udtryk for serøse IL-10 fører til en negativ overlevelse i de fleste typer af kræft. IL-10 er en værdifuld biomarkør for prognostisk forudsigelse og målretning IL-10 behandlingsmuligheder for både solide tumorer og blodkræftsygdomme

Henvisning:. Zhao S, Wu D, Wu P, Wang Z, Huang J (2015) Serum IL-10 forudser dårligere resultat i kræftpatienter: en meta-analyse. PLoS ONE 10 (10): e0139598. doi: 10,1371 /journal.pone.0139598

Redaktør: Jian-Xin Gao, Shanghai Jiao Tong University School of Medicine, KINA

Modtaget: April 27, 2015; Accepteret: 14. september 2015; Udgivet: 6 oktober 2015

Copyright: © 2015 Zhao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering: Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (81520108024, JH, 81572800, PW) og Natural Science Foundation i Zhejiang-provinsen (LY15H160041, PW. ). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Forkortelser : IL-10, interleukin-10; OS, samlet overlevelse; DFS, sygdomsfri overlevelse; OR, odds ratio; Cl, konfidensinterval; ELISA, enzymmaerket Assay

Introduktion

Kronisk inflammation er tæt knyttet til kræft [1-4]. Kræft-relaterede inflammation fremmer udviklingen og progressionen af ​​tumor ved forskellige mekanismer, især ved at undergrave immunrespons, overtalelse genmutationer, stimulere angiogenese og celleproliferation og hæmme apoptose [5, 6]. Multifunktionelle cytokiner er en væsentlig mediator i udviklingen af ​​malign tumor ved at deltage i tovejs regulering af inflammatoriske reaktioner [7, 8]. Et stort antal undersøgelser vist, at cytokiner kunne fremme carcinogenese både provokerende inflammation [9-11], og fremkalde immunsuppression [12-14].

Interleukin 10 (IL-10) er en immunregulerende cytokin hovedsageligt produceret af regulerende T-celler og hjælper-T-celler [15, 16]. Den primært funktion af IL-10 er i første omgang betragtes som en effektiv anti-inflammatorisk cytokin, som fungerer gennem undertrykke makrofag /T-celle cytokin udtryk og hæmme deres antigen-præsenterende kapacitet ved at aktivere STAT3 signalvej [17-19]. Akkumulerende beviser viste, at IL-10 spiller en pleiotropisk rolle i både immunstimulering og undertrykkelse i tumor inflammatorisk mikromiljø [20-23]. Som en inflammatorisk modulerende cytokin, blev IL-10 indberettet forstærket både anti-tumor og pro-tumor-funktion [19, 24, 25]. I tidligere studier blev højt IL-10 rapporteret at korrelere med ringe overlevelse af nogle kræftpatienter [26-29], mens nogle andre undersøgelser billede modstående resultater [30-32]. Både human rekombineret IL-10 og IL-10-antagonist er der iværksat for kræftbehandling [33-36]. I dag er et presserende behov dyb indsigt i de kontroversielle funktioner i IL-10 i kræft. Desuden er det nødvendigt at blive udforsket potentialet af IL-10 som en effektiv biomarkør i prognostisk forudsigelse og målrettet terapi.

Her har vi udført denne meta-analyse for at teste OS og DFS som udfald hos kræftpatienter med kendt serum IL-10 niveauer. Formålet med denne undersøgelse var at kvantitativt opsummere sammenhængen mellem serum IL-10 overekspression og kliniske resultater i kræftpatienter, og derved kaste mere lys på den kliniske værdi af IL-10 som en prognostisk biomarkør og terapeutisk mål for både faste og hæmatologiske malignances .

Metoder

Søg og Selection studieleder

Vi søgte PubMed og EBSCO for studier, der evaluerer ekspressionen af ​​IL-10 i serum og overlevelse hos kræftpatienter fra 1993 til december 2012. udtrykket forskning var ( “Neoplasmer” [Mesh]) og ( “Interleukin-10” [Mesh]). Resultater blev begrænset til serum IL-10 påvisning i human cancer. I alt 2023 og 3091 poster blev identificeret i PubMed og EBSCO hhv. Inklusionskriterier var målingen af ​​IL-10 ved enzymmaerket Assay (ELISA), tilgængelige data om samlet overlevelse (OS) eller sygdomsfri overlevelse (DFS) i mindst 1 år, og offentliggørelse på engelsk. Eksklusionskriterier inkluderet studier, der evaluerer genekspression af IL-10, afsløre IL-10 i væv, og undersøgelser på dyr eller i laboratoriet. Sammenhængen mellem IL-10 og overlevelse var den primære hensyn for at studere udvælgelse. Den mest komplette undersøgelse blev valgt, da et klinisk forsøg havde mere end én publikation. Alle de udvalgte undersøgelser blev vurderet af Newcastle-Ottawa Scale (NOS).

endpoints interessante

OS på 1, 3 og 5 år blev registreret som det primære resultat af interesse, og DFS på 1 og 2 år blev registreret som de sekundære kliniske resultater. Cut-offs af IL-10-ekspression niveau defineret af de enkelte studier er klassificeret kræftpatienter i høj og lav grupper

Dataindsamling

Data blev uafhængigt udvundet af to forfattere (Shuai Zhao og Dang Wu ) ved hjælp af standardiserede data abstraktion formularer. Følgende oplysninger blev indsamlet fra individuelle undersøgelser: typer af tumor, patientforeninger numre, tidspunkt for opfølgning, teknik til IL-10 detektion, og cut-off til at bestemme IL-10 positivitet. I alle tilfælde blev overlevelsesdata udvundet fra tabeller eller Kaplan-Meier-kurver for både IL-10 negative (kontrolgruppe) og IL-10 positive (forsøgsgruppe) patienter.

Data Synthesis

Alle undersøgelsesdata inklusion blev samlet i denne metaanalyse i første omgang. Odds ratio (OR) og dens 95% konfidensinterval (CI) blev afledt for at udtrykke den relative hyppighed af overlevelse ved 1, 3 og 5 år mellem de negative og positive grupper. To undergrupper blev genereret for patienter af blodkræftsygdomme som solide kræftsvulster.

Statistisk analyse

udtrukne data blev samlet i en meta-analyse ved hjælp RevMan 5,3 analysesoftware (Cochrane Collaboration, København, Danmark). Puljede estimater af yderste periferi blev beregnet ved hjælp af Mantel-Haenszel fast effekt model. Cochran Q og jeg

2 statistikker anvendt til at vurdere statistisk heterogenitet. Forskelle mellem undergrupperne blev vurderet ved anvendelse af fremgangsmåder som tidligere beskrevet af Deeks et al [37]. Batch Effekter blev vurderet mellem total overlevelse og batch hjælp Combat. Følsomhed analyser blev udført for batch korrektion og forskellige cut-offs definere IL-10 udtryk for at vurdere robustheden. Alle statistiske tests var to-sidet, og P-værdi mindre end 0,05 betragtes statistisk signifikant.

Resultater

Søgeresultater

Søgningen resultater er blevet vist i figur 1. Den primære litteratur forskning hentet 5114 poster. Efter screening titlen på citater, blev 3010 poster udelukkes på grund af den ikke-relevans med temaet og duplikeres litteratur. Dernæst blev 2083 citater udelukket efter screening abstracts af posterne. Så læser vi omhyggeligt den fulde ordlyd af den venstre citater og ved sidste 21 studier blev inkluderet.

IL-10 = interleukin-10.

Beskrivelse af undersøgelser

21 undersøgelser, herunder 1788 patienter blev identificeret til vurdering af IL-10 udtryk [38-58]. Alle undersøgelser blev evalueret af Newcastle-Ottawa Scale (NOS), og var i overensstemmelse med inklusionskriterierne og egnet til konsolidering af data. Tabel 1 og Tabel 2 viser karakteristika af inkluderede studier til OS og DFS hhv. Syv undersøgelser evalueret lymfom, to evalueret lymfocytisk leukæmi, fem evalueret gastrointestinal cancer, tre evalueret hepatocellulært carcinom, og en af ​​hver evalueret hoved og halscancer, pancreascancer, melanom, og lungekræft. Atten studier rapporteret data for 1-års OS, 3-års OS og 5-års OS og tre studier rapporteret data for 1 års DFS og 2-års DFS.

Evaluering og Expression af IL-10

serumniveau af IL-10 i prøverne blev testet ved ELISA i selskaber ifølge producentens anvisninger. Cut-off for højt niveau afhang af serumkoncentrationen af ​​IL-10. Ingen signifikant forskel på IL-10-niveau blev observeret blandt forskellige typer af kræft.

Foreningen af ​​IL-10 med Survival

I alt 16 studier rapporteret data for OS ved 1-års. Resultaterne viste, at IL-10 overekspression var associeret med dårligere 1-års OS hos cancerpatienter (OR = 3,70, 95% CI = 2,81-4,87, P 0.00001) (figur 2). Der var ingen signifikant heterogenitet blandt undersøgelser (OS: Cochran Q P = 0,04, jeg

2 = 41%). I den stratificerede analyse af cancertyper, IL-10 overekspression var forbundet med dårligere 3-års OS af fordøjelsessystemet kræft (OR = 3,79, 95% CI = 2,61-5,50, P 0,0001) og lymfom (OR = 2,23, 95 % CI = 1,24-4,01, P 0,0001) (fig 3). Som faste og hæmatologiske malignances blev begge indgår i vores undersøgelse, så vi gennemførte undergruppe meta-analyse for at undersøge, om resultaterne var konsekvente i forskellige typer af kræft.

Ni undersøgelser, 1-års OS til solide tumorer og syv undersøgelser for hæmatologiske malignances. I den stratificerede analyse af cancertyper, blev IL-10 overekspression forbundet med dårligere 1-års OS i solide tumorer (OR = 4,00, 95% CI = 2,88-5,55, P 0,0001). Det tilsvarende resultat blev også observeret i blodkræftsygdomme, høj IL-10 niveau korreleret med dårligere OS på 1 år (OR = 3,07, 95% CI = 1,85-5,08, P 0,0001). (Fig 4)

i alt 15 studier rapporteret data til OS på 3 år. IL-10 overekspression var også forbundet med dårligere 3-års OS hos cancerpatienter (OR = 3,33, 95% CI = 2,53-4,39, P 0,0001) (fig 2). Ingen signifikant heterogenitet blev observeret blandt studier (Cochran Q P = 0,12, I

2 = 31%). Undergruppe meta-analyse blev også udført for at undersøge, om resultaterne var konsekvente i forskellige typer af kræft.

Syv undersøgelser, 3-års OS til solide tumorer, otte undersøgelser for hæmatologiske malignances. IL-10 overekspression blev fundet at være associeret med værre 3-års OS i både faste tumorer (OR = 3,38, 95% CI = 2,22 til 5.15 P 0,0001) og hæmatologiske malignances (OR = 3,29, 95% CI = 2,28 til 4,74, P. 0,0001) (fig 5)

i alt 8 studier rapporterede data til OS på 5-år. Resultatet var den samme som på 1 år og 3 år, blev IL-10 overekspression signifikant associeret med dårligere 5-års OS of cancer (OR = 2,80, 95% CI = 1,90 til 4,10, P 0,0001) (fig 2). Der var ingen signifikant heterogenitet blandt undersøgelser (Cochran Q P = 0,35, I

2 = 11%). Undergruppe analyse viste, at IL-10 overekspression var forbundet med dårligere 5-års OS i blodkræftsygdomme (OR = 3,59, 95% CI = 2,26-5,72, P 0,0001), men mængden af ​​5-års OS data i solide tumorer var ikke nok for meta-analyse.

i alt 3 studier rapporterede data for DFS på 1 år og 2 år. Resultaterne viste, at IL-10 overekspression var forbundet med dårligere 1-års DFS (OR = 3,34, 95% CI = 1,40-7,94, P = 0,0006) og værre 2-års DFS (OR = 3,91, 95% CI = 1,79-8,53 , P = 0,0006) af cancer. Der var ingen signifikant heterogenitet blandt undersøgelser (1 år: Cochran s QP = 0,44, jeg

2 = 0%, 2 år: Cochran s QP = 0,60, jeg

2 = 0%). (Fig 6)

Salg

Følsomhed Analyser

Batch korrektion ved hjælp af Combat metoden haft nogen væsentlig indvirkning på resultaterne for 1-års, 3-års eller 5-års OS. Resuméet af resultaterne blev ikke signifikant påvirket når 3 undersøgelser, som rapporteret asocial cut-off værdi blev fjernet (OR = 4,05, 95% CI = 2,88-5,70, OR = 3,36, 95% CI = 2,42-4,66, OR = 3,48, 95% CI = 2,12-5,69, henholdsvis). Ingen indlysende heterogenitet blev observeret efter udelukkelse af disse undersøgelser (Cochran s QP = 0,02, jeg

2 = 49%, Cochran s QP = 0,06, jeg

2 = 42%; Cochran s QP = 0,89, jeg

2 = 0%, henholdsvis).

diskussion

IL-10 viser sine tovejs funktioner både i pro-tumor og anti-tumor effekt. I tidligere undersøgelser kræft, blev højt niveau af IL-10 rapporteret at korrelere med dårlig klinisk resultat [29], mens andre foreslog IL-10 som en gavnlig faktor i kræft prognose [32]. Her er vi meta-analyseret de offentliggjorte data om ekspression af IL-10 i serum af 1788 kræftpatienter fra 21 publicerede studier og deres tilknytning til overlevelse for studier, der evaluerede IL-10 ved ELISA.

IL-10 var generelt kendt som et immunosuppressivt cytokin som primært fremmet proliferation og metastase af tumorceller [20]. Imidlertid blev IL-10 nyligt fundet til aktiv anti-tumor immunitet i tumormikromiljøet [36]. Vores resultater viste, at højt niveau af IL-10 i serum var forbundet med dårligere 1, 3, og 5-års OS og værre 1-års DFS i 21 studier analyseret fuldstændigt, hvilket tyder IL-10 er en potentiel biomarkør for prognosen evaluering og IL-10-målrettet terapi. Vi mener, at vores undersøgelse giver signifikante statistiske beviser til at erklære den vigtige prognostiske værdi af IL-10 som en tumor promoter hos kræftpatienter for første gang.

Faktisk har IL-10 blevet udforsket som et nyt terapeutisk mål i lang tid. Betydelig begrænse af kolon og brysttumorer i mus blev induceret ved levering af anti-IL-10-receptor-antistof i kombination med CpG og CCL16, som støttede effektiviteten af ​​anti-IL-10-terapi [35]. I modsætning hertil en nylig undersøgelse rapporterede, at rekombineret IL-10 induceret tumor afvisninger ved specifikt rettet mod tumor-infiltrerende hukommelse CD8 + T-celler for at aktivere immunresponset anti-tumor [36]. Derfor anvender IL-10-antagonist eller rekombinant IL-10 er stadig et spørgsmål om nogen debat. Vores resultater giver statistisk bevis for dette argument. Højt niveau af serum IL-10 viste dårlig prognose af cancerpatienter, hvilket tyder IL-10-antagonisten kan være en hidtil ukendt terapeutisk teknik til klinisk behandling af cancerpatienter.

Undergruppe analyse af faste tumorer og hæmatologiske maligniteter blev udført for at identificere virkningen af ​​IL-10 på forskellige typer af cancer. IL-10 viste en tæt sammenhæng med dårlig prognose af både solide tumorer og blodkræftsygdomme. Interessant, patienter med solide tumorer viste milde højere yderste periferi ved 1-års og 3-år end patienter med hæmatologiske maligniteter. Blandt specifikke typer cancer, både fordøjelsessystemet cancer og lymfom forbundet med en dårlig prognose for patienter, som udtrykte høje serum IL-10. Dette fund tyder på, at IL-10 spiller en afgørende rolle i tumorudvikling både i faste tumorer og hæmatologiske maligniteter, sandsynligvis ved at inducere systemisk immunsuppression.

adskillige vigtige implikationer blev fremsat i disse analyser. Først viser vi, at høje serum IL-10 har en stram korrelation med dårlig prognose hos cancerpatienter, hvilket antyder, at IL-10 er en lovende biomarkør for evaluering af sygdomsprogression og overlevelsestiden. For det andet giver statistisk beviser til støtte, at IL-10-antagonist i anticancer target terapi kunne have en bedre respons end rekombinant human IL-10. Endelig er denne analyse fremhæver den afvigende anvendelse af IL-10-målrettede lægemidler mod solide tumorer og hæmatologiske maligniteter. Efter disse opdagelser, er yderligere klinik forsøg med IL-10-antagonist ubetinget nødvendig for at opdage det kliniske respons hos kræftpatienter.

Flere begrænsninger bør bemærkes fra denne analyse. Det er svært at fjerne publikationsbias i et litteratur-analyse. Undersøgelserne rapportering negative resultater kan have få chancer for at blive offentliggjort. Desuden blev separat analyse for hver kræftformer ikke tilladt i denne undersøgelse, fordi nogle former for kræft ikke har nok data. Det faste /hæmatologisk-tumor differentiering kan øge heterogeniteten i hver undergruppe.

Som konklusion, vores analyser viser, at højt niveau af serum IL-10 er forbundet med dårligere kliniske udfald af kræftpatienter, hvilket indikerer, at IL 10 kan være en potentiel biomarkør for prognostisk forudsigelse og målrettet behandling i human cancer. Derudover vores resultater stede statistisk evidens for den kliniske anvendelse af IL-10-antagonister i kræftbehandling.

Støtte Information

S1 Table. Karakteristik af de inkluderede data

doi:. 10,1371 /journal.pone.0139598.s001

(DOCX)

Tak

Vi takker alle medlemmerne af det laboratorium, der hjalp i denne undersøgelse.