PLoS ONE: associering mellem blindtarmsoperation og efterfølgende Kolorektal Cancer udvikling: En asiatisk Befolkning Undersøgelse

Abstrakt

Mål

Bilaget kan modulere kolon mikrobiota og tarm betændelse. Vi undersøgte, om appendectomy ændrer kolorektal cancer risiko.

Metoder

Vi identificerede en kohorte af 75979 patienter, som gennemgik blindtarmsoperation mellem 1997 og 1999 baseret på forsikringskrav i Taiwan. En sammenligning kohorte af 303640 personer uden appendectomy blev valgt tilfældigt, frekvens matches af alder, køn, komorbiditet og indgang år blev også valgt. Vi overvågede efterfølgende kolorektal cancer udvikling i både kohorter

Resultater

Den overordnede kolorektal cancer incidens var 14% højere i blindtarmsoperation patienter end i sammenligningen kohorten (p 0,05):. Den højeste incidens blev observeret for rektal cancer, og blev observeret den laveste forekomst af kræft med coecum-colon ascendens for begge kohorter. Mænd var i højere risiko end kvinder. Emner ≥ 60 år havde en HR på 12,8 i forhold til dem 60 år. Forekomsten af ​​kolorektal cancer var meget højere i 1,5-3,5 år efter appendectomy opfølgning end for sammenligningerne (HR på 2,13). Patienter, der fik en tilfældig appendectomy havde en HR på 2,90 i forhold til de sammenligninger.

Konklusioner

Resultaterne af vores undersøgelse tyder på, at blindtarmsoperation hos patienter med blindtarmsbetændelse er sandsynligvis forbundet med udviklingen af ​​tyktarmskræft i post-kirurgi periode

Henvisning:. Wu SC, Chen WT-L, Muo CH, Ke TW, Fang CW, Sung FC (2015) associering mellem blindtarmsoperation og efterfølgende Kolorektal Cancer udvikling: En asiatisk Befolkning Study . PLoS ONE 10 (2): e0118411. doi: 10,1371 /journal.pone.0118411

Academic Redaktør: Dominique Delmas, UMR INSERM U866, FRANCE

Modtaget: Juni 20, 2014, Accepteret: 16 januar 2015; Udgivet: 24 Februar 2015

Copyright: © 2015 Wu et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. undersøgelsen blev støttet af Taiwan Department of Health Clinical Trial og Research center of Excellence (DOH 100-TD-B-111-004) og Cancer Research center for Excellence (DOH102-TD-C-111-005), Taiwan Ministeriet for Sundhed og Velfærd Clinical Trial and Research center of Excellence (MOHW103-TDU-B-212 til 113.002), Kina Medical University Hospital (tilskud nummer 1MS1), og National Sciences Rådet, Executive Yuan (tilskud nummer NSC 100-2621-M-039 til 001). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tyktarmskræft er en almindelige kræftform, der resulterer i mere end 600.000 dødsfald globalt hvert år. [1] De risikofaktorer for kolorektal cancer omfatter alderdom, hankøn, en lav-fiber kost, rygning, alkohol, diabetes , genetik og miljø. [2] inflammation har også været impliceret i risikoen for kræft. [3] Kronisk tarmbetændelse, nemlig inflammatorisk tarmsygdom (IBD), er anerkendt som en vigtig risikofaktor, der fremmer udviklingen af ​​tyktarmskræft, [ ,,,0],4-5] selvom de cellulære og mikrobielle mekanismer fortsat uklare. Nylige undersøgelser har vist, at opreguleret Interleukin-17, Interleukin-23 og signaltransducer og aktivator for transkription (STAT 3) spiller en vigtig rolle som drivkraft tumorvækst hos patienter med intestinal inflammation. [5-7]

den menneskelige tarm mikrobiota spiller en afgørende rolle i både luminale sygdomme og systemiske sygdomme (fx diabetes mellitus) af værten. [2] Betændelse kan interagere med ændringerne i tarmen mikrobiota og udvikling af tarmkræft. [1, 8-9 ]

vermiform tillæg i mennesker er generelt betragtes som en vestigial struktur. undersøgelser tyder dog, at det tjener som et “sikkert hus” for biofilmdannelse at bevare og beskytte kommensale bakterier er nødvendige for epitelial slimhinde i tyktarmen. [10-11] Biofilm er mest udbredte i tillægget, coecum og colon ascendens (højre side kolon). Den mikrobiota og biofilm i tyktarmen kan blive ændret efter fjernelse af tillægget (dvs. appendectomy). Rolle appendectomy i inflammatorisk tarmsygdom er bekymrende, enten som en årsag eller en konsekvens. Patienter, som gennemgik appendectomy er forbundet med en 1,6 til 2,1 gange forøget risiko for Crohns sygdom, men er mindre tilbøjelige til at have colitis ulcerosa. [12-15] De inflammatoriske responser forskellige i ulcerativ colitis og blindtarmsbetændelse post-appendectomy [14-15] . Disse betingelser afspejler en væsentlig rolle i tillægget i økologien i mikrobiota og betændelse i tyktarmen. Undersøgelser har sjældent undersøgt, om fjernelsen af ​​tillægget ændrer mikrobiota økologi og risiko for tyktarmskræft. I den foreliggende undersøgelse, hjælp langsgående forsikring fordringer data, udforskede vi forbindelsen mellem patienter, der gennemgik appendectomy og risikoen for efterfølgende tyktarmskræft.

Materialer og metoder

Datakilde

den Taiwan National Health Insurance (NHI) Program er en enkelt betaler-system med ca. 99,5% af befolkningen i Taiwan er dækket. Den Bureau of Health Insurance har betroet National Health Research Institutes at styre og etablere National Health Insurance Forskningsdatabase (NHIRD) for forskere. Vi opnåede fordringer data om indlagte fra katastrofal sygdom patienten register (CIPR) af institutterne. Patienter med tarmkræft anvendt for de CIPR kort baseret på kolorektal patologi. De kortholdere er undtaget fra deling omkostninger, der kræves i henhold til NHI-programmet. Datafiler blev forbundet af patientens identifikationer, som var blevet scrambled før frigivelsen af ​​data til forskere i henhold til lov af Department of Health personlige oplysninger beskyttelse. Den International Classification of Diseases, 9. Revision. Klinisk Modifikation ICD-9-CM, blev anvendt til at identificere sygdomme. Vi har udført denne undersøgelse med godkendelse fra den etiske komité anmeldelse på kinesisk Medical University og Hospital.

Selvom skriftligt informeret samtykke ikke blev leveret af deltagerne til brug for deres kliniske registreringer i denne undersøgelse, at patientjournaler /oplysninger blev anonymiseret og anonymiseres forud for analysen.

undersøgelse emner

Baseret på behandlingstilbuddene fordringer data, vi identificerede 84408 patienter, som gennemgik blindtarmsoperation (behandling koder af 47,0 og 47,1) på grund af blindtarmsbetændelse i 1997-1999. Vi udelukkede dem med kræft historie [(ICD-9-CM) 140-208] i CIPR (n = 1174), inflammatorisk tarmsygdom [IBD, (ICD-9-CM) 555 og 556] ved optagelse før operationen dato ( mindst 12 måneder fra starten af ​​1996 til driften dato, n = 179), og patienter med en diagnose af CRC inden 18 måneder appendectomy (n = 7076).

de resterende 75979 patienter blev inkluderet i denne undersøgelse som appendectomy kohorte; datoen 18 måneder efter appendectomy blev defineret som posten dato for at indlede opfølgning. Derfor emner i blindtarmsoperation kohorten havde udvaskningsperiode for kræft i mindst 30 måneder. For hver blindtarmsoperation tilfælde valgte vi tilfældigt 4 sammenligning fag fra behandlingstilbuddene fordringer data, der var fri for blindtarmsbetændelse og havde ingen kræft historie eller IBD. De blev frekvens matchet for alder (5-års stratum), køn og co-morbiditet, herunder hypertension (ICD-9-CM 401-405), diabetes (ICD-9-CM 250), hyperlipidæmi (ICD-9-CM 272) og kolorektale adenomer (ICD-9-cM 211,3 og 211,4) og urbanisering niveau af boligarealer (fig. 1). Alle co-morbiditet blev bestemt på grundlag af de hospitalsindlæggelse optegnelser fra posten dato. Den urbanisering niveau blev inddelt i 5 niveauer efter NHI rapporten:. Niveau 1 var den højeste urbanisering for at leve områder og niveau 5 var det laveste

Endepunkt

Undersøgelse forsøgspersoner blev fulgt der begynder på posten dato og slutter på datoen for kolorektal cancer diagnose (ICD-9-CM 153-154) identificeret i CIPR. Alternativt blev forsøgspersonerne censureret på grund af tilbagetrækning fra forsikring, død eller til udgangen af ​​2011.

Statistisk analyse

dataanalyse sammenlignet fordelingerne af køn, alder og co-morbiditet mellem appendectomy og sammenligning kohorter. Den standardiserede forskel blev anvendt til at kvantificere forskelle i midler eller forekomsten mellem de to kohorter for kontinuerlige eller kategoriske matchende variable, henholdsvis. Forekomsten af ​​kolorektal cancer blev beregnet for begge kohorter efter køn og alder. Køns- og aldersspecifikke hazard ratio (HR) og 95% konfidensintervaller (CIS) af kolorektal cancer for blindtarmsoperation kohorten sammenlignet med sammenligningen kohorten blev målt ved hjælp af Cox proportional hazard regression. Kaplan-Meier analyse blev anvendt til at vurdere den kumulative incidens i opfølgningsperioden mellem de to kohorter, undersøgt ved hjælp af log-rank test. Vi vurderede også stedspecifikke kolorektal cancer incidens indarbejde HR estimater for de steder, hvor hepatisk bøjning og tværgående tyktarm (ICD-9-CM 153,0 og 153,1), milt bøjning og faldende kolon (ICD-9-CM 153,2 og 153,7), sigmoid (ICD-9-CM 153,3), coecum og colon ascendens (ICD-9-CM 153,4 og 153,6), endetarmskræft (ICD-9-CM 154), blandet type og andre. Virkningen af ​​forskellige typer af appendectomy blev også vurderet ved sammenligninger med sammenligningen kohorte. I en fremtidig analyse, vil vi vurdere risikoen for kolorektal cancer stratificeret ved opfølgende år. Alle test blev udført ved hjælp af SAS-version 9.3 (SAS Institute, Cary, NC, USA.) Og R 2.11.1 (R Foundation for Statistisk Computing, Wien, Østrig). En statistisk signifikant niveau blev fastsat til p. 0,05 med 2-sidet sandsynlighed

Resultater

Vi inkluderede 75979 patienter i blindtarmsoperation kohorten og 303640 personer, som ikke gennemgik blindtarmsoperation i sammenligningen kohorten (tabel 1). Begge kohorter havde en lignende gennemsnitsalder (31,8 år), blev overvejende består af mænd og havde lignende forekomst af forhøjet blodtryk, diabetes, hyperlipidæmi og kolorektale adenomer.

Ved udgangen af ​​2011, forekomsten af ​​kolorektal kræft var 4,35 og 3,81 per 1000 personår i kohorter, der gennemgik og ikke gennemgik blindtarmsoperation, med en HR på 1,14 (95% CI = 1,02-1,28) for patienter med appendectomy forhold til sammenligninger (tabel 2). Mænd havde en højere forekomst af sygdommen end kvinder i begge kohorter, med en HR på 1,15 (95% CI = 1,05-1,27). Patienter, som gennemgik blindtarmsoperation i en alder ≥ 60 år havde en langt højere forekomst af kolorektal cancer end de yngre personer i begge kohorter; patienterne 60 år og derover havde en HR på 12,8 sammenlignet med patienter yngre end 60 år. De alder mønstre i mænd og kvinder ens. Den kumulative incidens for tarmkræft hos patienter med appendectomy var 0,04% større end sammenligningerne efter 14-års follow-up periode (15,5 år efter appendectomy opfølgning) (fig. 2).

generelt stedspecifikke tilfælde af kolorektal cancer var højere i blindtarmsoperation kohorten end i sammenligningen kohorten (tabel 3). Forekomsten af ​​endetarmskræft var den højeste i begge kohorter (1,85 vs. 1,67 pr 10000 personår). Coecum og opstigende tyktarmskræft havde den laveste forekomst i begge kohorter. Forekomsten af ​​kolorektal cancer var 1.02- og 2,90 gange højere hos patienter, som gennemgik en blindtarmsoperation og tilfældig appendectomy end i sammenligningerne (3.89 og 11.04 vs. 3,81 pr 10000 personår) (tabel 4).

i analysen stratificeret ved opfølgning året, kolorektal cancer optrådte langt tidligere i blindtarmsoperation kohorten end i sammenligningen kohorte, med forekomster af 5,52 og 2,60 pr 10000 personår i 1,5-3,5 år skrive appendectomy opfølgning henholdsvis og en HR på 2,13 (95% CI = 1,63-2,77) for appendectomy kohorte. Forekomsten i blindtarmsoperation kohorten var faldende, mens der i sammenligningen kohorten ikke var. Forekomsten i år 6.5 var lidt lavere i blindtarmsoperation kohorte, med en ubetydelig HR på 0,98. (Tabel 5)

Diskussion

I dette store retrospektiv kohorteundersøgelse med en 14-års opfølgning, fandt vi, at patienter, som gennemgik en blindtarmsoperation havde en 1,14 gange højere risiko af colorektal cancer end den generelle befolkning. Risikoen for kræft var 12,8 gange højere for ældre forsøgspersoner sammenlignet med yngre personer. Resultaterne er pålidelig, fordi robustheden af ​​dette forhold er understøttet af præcis diagnose af både appendectomy og kolorektal cancer med histologisk bekræftelse.

kolorektal cancer er en almindelige malignitet og er en af ​​de hyppigste årsager til kræft-relaterede dødsfald i verdenen. Ca. 20% af alle tilfælde af sygdommen kan tilskrives genetiske faktorer. [16-17] En anden stor del af tilfældene kan være relateret miljøfaktorer snarere end genetiske faktorer. Blandt de miljømæssige faktorer, er den rolle, kronisk tarmbetændelse i tumorudvikling fået stor opmærksomhed i de seneste tiår, især roller Crohns sygdom og ulcerativ colitis. [18-21] tyktarmen mikrobiota spiller en rolle i udviklingen af ​​colitis- associeret cancer (CAC). [22-23] colitis ulcerosa har tegnet sig for op til 18-20% af CAC, mens Crohns sygdom udgjorde op til 8%. [20, 24-25] Der er overlappende mekanismer i tumordannelse mellem kolorektal cancer og CAC. [26-28] på den anden side, har tidligere undersøgelser om forholdet mellem appendiks inflammation og kolorektal cancer været utilstrækkelig. [29-30]

En tidligere undersøgelse rapporteret, at antallet af naturlige dræberceller i tillægget væv er den højeste i patienter med tillæg inflammation og lavest i patienter med coloncancer og normale bilag. [29] Lai et al. brugte hospital medicinske journaler til at evaluere 1873 patienter med blindtarmsbetændelse og fandt, at 16 af dem havde også kolorektal cancer. Ingen yderligere opfølgende observationer blev udført. Men i deres undersøgelse, den kolorektal cancer sats i blindtarmsbetændelse patienter (8,54 pr 1000) er meget større end forekomsten i den almindelige befolkning (3,19 pr 10.000). [30] Blindtarmsbetændelse således betragtes som den første manifestation af tyktarmskræft, hvilket indikerer en tæt sammenhæng mellem tillægget og tyktarmskræft. Vores opfølgende undersøgelse viste også, at kolorektal cancer risikoen er højere for appendektomi patienter end for den almindelige befolkning, selv om det ikke er så høj som den sats fundet af Lai et al. Mekanismen for udvikling af kræft er forbundet med blindtarmsbetændelse kan ikke svare til den mekanisme for kræft udvikling er forbundet med appendectomy.

Denne undersøgelse viste også, at kræftrisikoen er højere for ældre patienter, som gennemgik blindtarmsoperation, især hos ældre mænd. De højere incidens hos ældre patienter kan tilskrives aldersrelaterede fald i immunitet [31-33] og aldersrelaterede forandringer i tyktarmen mikrobiota, [34-36], som gør den enkelte mere modtagelige for udvikling af malignitet.

de biofilm i tyktarmen er rigelige i tillægget, coecum og højre colon. [10] forringe væksten af ​​disse biofilm kan føre til dysbiosis og kan gøre vævet sårbare over for inflammation, i sidste ende fører til udvikling af kolorektal cancer. [37] I den foreliggende undersøgelse, er forekomsten af ​​kræft blandt alle kolon sites forhøjet efter appendectomy. Vi fandt imidlertid den laveste forekomst af kolorektal cancer i coecum og colon ascendens i begge kohorter (tabel 3). Den tidligere rigelige biofilm i coecum og colon ascendens kan være med mindre grad af dysbiosis og mindre deklination i biofilm beskyttende virkning end i endetarmen, hvilket resulterede i lavere potentiale for malignitet. Dette fund kan støtte “safe house” hypotese af biofilm i tillægget. [10-11] Yderligere undersøgelse er nødvendig for at undersøge, om den beskyttende virkning af biofilm falder efter appendectomy.

Det er vigtigt at bemærke, at kolorektal cancer forekomst er højere inden for 3,5 års follow-up for dem med appendectomy. Det er ikke klart, om kræften risiko i denne periode er forbundet med blindtarmsbetændelse eller er associeret med forringet tarmmikrobiota grund af appendectomy. Risikoen falder til niveauet for den almindelige befolkning 6,5 år senere. Ændringen i tyktarmen mikrobiota efter appendectomy har måske kun en kortsigtet i stedet for langsigtet effekt på kolorektal carcinogenese. Den tarm økologi kan opnå balance som tiden går. Imidlertid er yderligere undersøgelser er påkrævet.

Mere end 500 vidt forskellige bakteriearter normal human kommensale mikrobiota er blevet anslået til at leve i tarmen. [38-39] Nogle specifikke bakteriestammer er sygdomsfremkaldende og kan forårsage kræft. [40-43] Blandt de anaerobe,

Fusobacterium

arter kan linke blindtarmsbetændelse og efterfølgende kolorektal cancer. [44-46]

Fusobacterium nucleatum /necrophorum

er ansvarlige for de fleste tilfælde af akut blindtarmsbetændelse, [47-48], mens

Fusobacterium

genomiske sekvenser er blevet forbundet med IBD, herunder ulcerativ colitis, og er beriget med kolorektale karcinomer. [49-56] McCoy et al. fundet, at personer med en høj overflod af

Fusobacterium

havde en odds ratio på 3,66 (95% CI 1,37-9,74) for at udvikle tyktarmskræft [54]. Det er sandsynligt, at patienter, der gennemgår appendectomy er på et højere risiko for at udvikle IBD og efterfølgende kolorektal carcinogenese på grund af manglende funktion tillægget som “sikkert hus”. [10-11, 53-56]

De ældre forsøgspersoner en HR på 12,8 sammenlignet med de yngre forsøgspersoner (tabel 2). Så vidt vi ved, har ingen rapport understreget aldersforskel i forholdet mellem blindtarmsbetændelse og udvikling af kolorektal cancer. I den foreliggende undersøgelse, fordelingerne af baseline co-morbiditet var ikke signifikant forskellig mellem appendectomy og sammenligning kohorter (tabel 1). De øgede hazard ratio i ældre forsøgspersoner kan tilskrives ændringen af ​​tarmens økologi efter fjernelse af tillægget snarere end virkningen af ​​aldringen selv.

Denne undersøgelse viste også, at patienter, der gennemgår tilfældige appendectomy er på et højere risiko for efterfølgende kolorektal cancer (HR 2,90, tabel 4). Det er muligt, at sådanne patienter kunne faktisk have uopdaget kræft eller har relateret højrisiko tilstande. For at reducere fejltarifering, vi udelukkede patienter med colorectal cancer, der blev opdaget inden for 18 måneder efter appendectomy. Derfor er fjernelsen af ​​en almindelig appendiks også forbundet med en højere forekomst af efterfølgende colorektal cancer. Dette resultat kan give yderligere beviser i “safe house” hypotese af tillægget.

Sammenhængen mellem appendectomy og efterfølgende kolorektal cancer er blevet observeret i flere tidligere undersøgelser i 1960’erne gennem 1980’erne. [57-63] Ingen undersøgelse har nogensinde på langs undersøgt udviklingen af ​​tyktarmskræft efter appendectomy. Den nuværende store kohorte undersøgelse viste, at forekomsten af ​​kræft er højere hos patienter med appendectomy end i sammenligninger for hver kolorektal websted. Den typiske patofysiologi udvikling tyktarmskræft har en typisk tidshorisont på nær 10 år, med polyp-til-cancer transformation cyklus gennemsnit 7-10 år. [64, 65] Men i vores undersøgelse, den samlede kolorektal cancer incidens i 1,5-3,5 års opfølgning er meget højere end i de senere år. Konstateringen af, at forekomsten er konsekvent højere i de senere år kan indikere, at risikoen fortsat er uden beskyttende rolle i tillæg. Dette resultat kan fortjener opmærksomhed og yderligere undersøgelser.

Dysplastiske adenomer er den mest almindelige form for præmaligne precursor læsioner [66]. I molekylære funktioner, APC genmutationer stede i den tidlige fase af colorektal cancer formation med ca. 70% af colorektal adenom. [67] Endvidere aktiverende mutationer af KRAS onkogenet og inaktiverende mutationer i TP53 tumorsuppressorgen kunne fremme adenom-carcinom sekvens. [68] i den foreliggende undersøgelse om den kortere latent periode for tarmkræft efter appendectomy kan henføres til molekylære ændringer efter fjernelse appendiks er uklar. Der kan være genetiske eller miljømæssige dispositioner i de taiwanske arter, som fortjener yderligere undersøgelse så godt.

Begrænsning af undersøgelsen

Denne undersøgelse har styrker, herunder en stor undersøgelse befolkning, den langsgående design, den pålidelige diagnose og den høje opfølgning sats. Men også der visse begrænsninger. Først, komplet livsstil information med hensyn til at drikke, ryge, kost, socioøkonomisk status, og genetiske faktorer var ikke tilgængelig for kolorektal justering kræftrisiko. Men disse faktorer relateret til både blindtarmsoperation og tarmkræft. Således forspændingen afledt fra denne kilde er beskedent. For det andet, på trods af vores grundige undersøgelse design og styring for forstyrrende faktorer, skævhed som følge af den tilbagevirkende kraft af undersøgelsen kan have påvirket vores resultater. For det tredje, alle anvendte data var anonyme. Derfor relevante kliniske variabler, såsom patologi resultater, kræft iscenesættelse, billedbehandling resultater og laboratoriedata serum ikke var tilgængelig i vores undersøgelse. Men de data vedrørende appendectomy og kræftdiagnoser var, yderst pålidelig.

Konklusioner

Som konklusion denne opfølgning forsøg med store asiatiske befolkning data viser, at patienter med blindtarmsbetændelse er ved en forhøjet risiko for colorectal cancer efter appendectomy. Den samlede risiko elevation anslås til 14%, men meget større for de ældre patienter. Selvom yderligere undersøgelse er nødvendig for at afgøre, om blindtarmsbetændelse virkelig øger kræftrisikoen, og den mekanisme, hvormed kræftrisikoen stigning kan forekomme

Tak

Disclaimer:. Denne undersøgelse anvendte National Health Insurance Research Database etableret af National Health Research Institutes med tilladelse fra Bureau of National Health Insurance, Department of Health Taiwan. De fortolkninger og konklusioner, der er indeholdt heri repræsenterer ikke udtalelse fra de nævnte organer og institutioner.