PLoS ONE: Hypoxi-Inducerbare Factor-1a polymorfier og risiko for kræft metastaser: En Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund

HIF-1α er en stor regulator i tumorprogression og metastase, som reagerer på hypoxi. Mange undersøgelser har vist, at hypoxi-inducerbare faktor1-α (HIF-1a) polymorfier er signifikant associeret med cancer metastase, men resultaterne er inkonsekvent. Vi har udført en omfattende meta-analyse til at estimere foreningerne mellem HIF-1α C1772 T polymorfi og kræft metastaser.

Metoder

Omfattende søgninger blev gennemført på PubMed og EMBASE database. Femten studier blev inkluderet i meta-analysen. Vi brugte OR og 95% CI for at vurdere sammenhængen mellem HIF-1α C1772T polymorfi og kræft metastaser. Heterogenitet og publikationsbias blev også vurderet af Q-test,

jeg

2, og tragt plot.

Resultater

Helt, femten undersøgelser, herunder 1239 tilfælde med metastasis- positive (M +) og 2711 tilfælde med metastase-negativ (M-) blev udført i denne meta-analyse. Resultaterne viste, at HIF-1a C1772T polymorfisme var forbundet med øget risiko for cancer metastase (T allel mod C-allel, OR = 1,36, 95% CI = 1,12-1,64; TT + TC vs. CC, OR = 1,39, 95% CI = 1,13-1,71; TT vs. TC + CC, OR = 1,93, 95% CI = 0,86-4,36). I undergruppen analyser, de betydelige foreninger fortsat betydelig blandt asiater, kaukasere og andre kræftformer i den dominerende model. Offentliggørelse skævhed blev ikke observeret i analysen.

Konklusioner

Vores resultater viser, at HIF-1αC1772T polymorfi T allel kan øge risikoen for kræft metastase, som kan være en potentiel risikofaktor for kræft fremskridt

Henvisning:. Zhang Q, Chen Y, Zhang B, Shi B, Weng W, Chen Z, et al. (2013) Hypoxi-Inducerbare Factor-1a polymorfier og risiko for kræft metastaser: en meta-analyse. PLoS ONE 8 (8): e70961. doi: 10,1371 /journal.pone.0070961

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japan

Modtaget: May 6, 2013; Accepteret: Juni 24, 2013; Udgivet: 28 august, 2013 |

Dette er en åben-adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Finansiering:. Denne undersøgelse blev delvist støttet af postdoc Science Foundation i Jiangsu-provinsen (528), Health Department vejledning projekt i Jiangsu-provinsen (Z201201) , programmet for udvikling af Innovative Research Team i First Affiliated Hospital i NJMU og projekt finansieret af Priority Academic Program Udvikling af Jiangsu højere uddannelsesinstitutioner (JX10231801). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft metastase er en fremgang, at tumorceller fortrænge fra det primære sted at distancere websted, hvor kræftceller tilpasse sig et væv mikromiljø og er den vigtigste dødsårsag i kræftpatienter [1]. Udviklingen af ​​metastase består af en række komplekse trin, der involverer i immunologisk flugt, angiogenese, invasion af lymph- og blodkar og så videre [2]. De molekylære mekanismer i angiogenese om kræft metastaser er blevet fokuspunkter i de seneste år. For nylig forskning af tumormetastase har været fokuseret på den hypoxiske tilstand. Hypoxi er en af ​​de vigtigste mekanismer, der inducerer cancer metastase [3] – [6] og regulerer den metastatiske proces ved metabolisme, angiogenese, medfødte immunitet, og stamceller induktion [4]. Hypoxi-inducerbar factor1α (HIF-1α) spiller en vigtig rolle i væksten og metastaser af tumoren. Tidligere undersøgelse har vist, at forhøjet niveau af HIF-1α protein blev associeret med lymfeknudemetastaser og høj malign grad [7].

Genetiske polymorfier er blevet betragtet som de vigtigste genetiske elementer involveret i forekomsten og udviklingen af ​​kræft [8]. HIF-1α C1772T (rs11549465) er en almindelig enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP), som er placeret i exon 12, som resulterer i prolin til serin. Polymorfien fremmer udviklingen og progressionen af ​​cancer ved at øge tætheden af ​​kræft mikrokar [9]. En række undersøgelser har vist sammenhængen mellem HIF-1α C1772T polymorfi og cancermetastase, men resultaterne har været spredte [29], [10] – [23]. er udført Ingen meta-analyse for at undersøge disse foreninger hidtil. For bedre at udforske sammenslutninger af HIF-1α C1772T polymorfi med kræft metastase, vi foretaget en meta-analyse til at indsamle og analysere de offentliggjorte data.

Materialer og metoder

Litteratur kilde og søgestrategi

de offentliggjorte case-kontrol studier, der undersøgte sammenhængen mellem HIF-1α C1772T polymorfi og kræft metastaser blev ransaget på PubMed og EMBASE database (mellem den 1. januar, 2005 og december 1, 2012). De søgeord og udtryk, der anvendes til denne søgning var “HIF-1 eller hypoxi-inducerbare faktor-1”, “polymorfi” OG “kræft”. Desuden blev referencer af hentede publikationer også screenet ved hånd-søgt. Undersøgelser, der indgår i den aktuelle metaanalyse skal opfylde følgende kriterier inklusionskriterierne: (i) uafhængig case-kontrol design, (ii) evaluering af sammenhængen mellem HIF-1α C1772T polymorfi og kræft metastase, og (iii) giver tilgængelig genotype frekvens .

dataudtræk

To efterforskere uafhængigt udtrukne data. Hvis dataene var forskellige, blev den tredje korrekturlæseren bedt om at kontrollere indtil dataene var rigtige. For hvert støtteberettiget undersøgelse vi samlet følgende oplysninger: første forfatters navn, udgivelsesår, oprindelsesland, kræft type, etnicitet af undersøgelsespopulation, at antallet af metastase-positive (M +) og metastase-negative (M-) sager og genotyper. Kriterierne for metastase-positive (M +) og metastase-negative (M-) afhang TNM [24]. Patienterne blev tildelt til metastase-positive (M +) afhang af tilstedeværelsen af ​​påviseligt lymfeknuder metastase eller fjernmetastaser på tidspunktet for diagnose eller opfølgning, eller overføres til metastasis- negativ (M-). I en undersøgelse, hvis lymfeknuder metastase og fjernmetastaser blev begge undersøgt, valgte vi lymfeknuder metastaser som kriterier i den aktuelle metaanalyse.

Statistisk analyse

Styrken af ​​sammenhængen mellem HIF-1α C1772 T og cancermetastase blev målt ved odds ratio (OR) og 95% tillid interval (CI). Indflydelsen af ​​studiet størrelse evaluerede undersøgelser af resultaterne blev vurderet med vægten. Den statistiske signifikans af poolede OR blev bestemt ved anvendelse af Z-test (

P

0,05 blev betragtet som signifikant). Den poolede OR blev først vurderet på allel (T-allelen mod C-allel), og derefter på den dominerende model (TT + CT vs. CC) og recessive model (TT vs. CT + CC). Undergruppe analyse blev også udført af etnicitet, cancertyper (hvis en kræft typen indeholdt en enkelt undersøgelse, det blev kombineret i de “andre kræftformer” gruppe).

forskellene mellem forskellige undersøgelser blev vurderet af χ

2 -baseret Q-test og

jeg

2. Hvis

P

0,05 af Q-test viste en mangel på heterogenitet på tværs berettigede studier, en faste-effekter model (Mantel-Haenszel-metoden) blev anvendt til meta-analyse. Ellers blev brugt, den tilfældige effekter model (DerSimonian og Laird metoden). Tragt plot og Egger s lineær regression test blev anvendt til at vurdere den potentielle publikationsbias. Alle statistiske analyser blev udført med Stata software (version 11.0, USA), ved hjælp af to-sidet

P

-værdier.

Resultater

Karakteristik af undersøgelser

27 undersøgelser opnåedes at vurdere forholdet mellem HIF-1α C1772 T og cancermetastase. Tolv af dem blev udelukket (8 studier blev udelukket for at mangle af præcise iscenesættelse, 4 studier uden genotypedata). Endelig 15 artikler [29], [10] – [23] indgik i vores meta-analyse (figur 1). De detaljer karakteristika af støtteberettigede undersøgelser blev opsummeret i tabel 1. Blandt disse undersøgelser, var der 10 studier af asiater og 5 i kaukasiere. Alle undersøgelser var case-kontrol undersøgelser, som indeholdt fire studier med brystkræft, to med kolorektal cancer og andre kræftformer gruppe. Som vist i tabel 1, blev 1239 (M +) sager og 2711 (M-) tilfælde indgår i undersøgelsen.

Kvantitative data syntese

Vi vurderede foreningerne imellem HIF-1α C1772T polymorfi og cancermetastase. Samlet set når alle støtteberettigede studier blev samlet ind metaanalysen, variant T allel signifikant øget risiko for kræft metastase sammenlignet med vildtype-C allel (OR = 1,36, 95% CI = 1,12-1,64,

P

= 0,002,

P

heterogenitet = 0,17

jeg

2 = 25,9;. Figur 2. A), den dominerende (TT + CT vs. CC) viste, at der var betydelige sammenhænge mellem HIF-1α C1772 T og cancer metastaser (OR = 1,39, 95% CI = 1,13-1,71,

P

= 0,002,

P

. heterogenitet = 0,27

jeg

2 = 16,8%; Figur 2. B). Væsentlige foreninger blev ikke observeret under den recessive model (TT vs. CC + CT) (OR = 1,93, 95% CI = 0,86-4,36,

P

= 0,11,

P

. heterogenitet = 0,13

jeg

2 = 44%; Figur 2. C). Den poolede OR for C vs. T og TT /CT vs. CC viste, at HIF-1a C1772T var signifikant associeret med en øget risiko for kræft metastaser.

(A) C-allelen vs. T-allelen. (B) Den dominerende model. (C) Den recessive model. En fast-effekter model blev anvendt. De pladser og vandrette linjer svarer til undersøgelsen-specifikke OR og 95% CI. Arealet af kvadraterne afspejler vægten (inverse af variansen). Diamanten repræsenterer resumé OR og 95% CI.

Under den dominerende model, undergruppe analyse baseret på kræft typen blev udført, signifikante associationer blev ikke fundet i tyk- og endetarmskræft og brystkræft, men en signifikant sammenhæng i andre cancer blev observeret. I den stratificerede analyse af etnicitet, blev der signifikante sammenhænge observeret blandt asiater og kaukasere (tabel 2).

Tests for heterogenitet og følsomhed

Helt, ingen signifikant heterogenitet blev observeret blandt undersøgelser for sammenhængen mellem HIF-1α C1772 T polymorfi og kræft metastaser i den samlede analyse og stratificeret analyse af dominerende model. Den faste effekter model blev udført i meta-analysen. Enhver enkelt undersøgelse blev ikke fundet til at ændre den poolede OR kvalitativt ved følsomhedsanalyse viste, at denne meta-analyse er stabil.

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationen forspænding af litteratur. Som vist i figur 3, har form af tragten plottet ikke afsløre tegn på åbenlys asymmetri i alle sammenligning modeller. Også, har resultaterne af Egger test ikke vise tegn på offentliggørelse bias. (T vs C, t = -0,13,

P

= 0,900, 95% CI = -1.43-1.27, TT /TC vs. CC, t = 0,02,

P

= 0,983 , 95% CI = -1.23-1.26;. TT vs. TC /CC, t = -0,73,

P

= 0,519, 95% CI = -7.60-4.77)

Hvert punkt repræsenterer en separat undersøgelse for den angivne forening.

diskussion

Metaanalysen undersøger sammenhængen mellem HIF-1α C1772 T polymorfi og kræft metastaser. Vi fandt, at variant T allel signifikant øget risiko for kræft metastaser.

Hypoxi-inducerbare factor1α (HIF-1α) er en transskription faktor blev først fundet som en regulator af renal produktion af erythropoietin (Epo) [25] . Det er en helix-loop-helix transcription faktor, der består af a- og p-underenheder. HIF-1α underenheden reguleres af oxygen tryk og HIF-1 β udtrykkes konstitutivt [6]. I normoksiske betingelser, er HIF-1α hydroxyleret ved specifikke prolinrester. Under hypoxiske betingelser, er HIF-1α induceret og kombinerer med β-underenheden, fjerner derefter til kernen og initierer gentranskription [26], [27]. HIF-1α protein indeholder fem funktionelle domæner: basic helix-loop-helix (bHLH), Per /Arnt /Sim (PAS), N-terminal (N-TAD), C-terminal (C-TAD), og oxygen- afhængig nedbrydning (ODD) [28].

HIF-1α er overudtrykt i regionale eller fjernmetastaser og udtrykkes også højere i præneoplastiske og præmaligne læsioner, hvilket indikerer, at overekspression af HIF-1α kan forekomme meget tidligt i carcinogenese som kan blive en potentiel biomarkør for at forudsige tumor fremskridt [29] og et godt mål for detektering af tumormetastase. HIF-1 aktiverer transkriptionen af ​​et stort antal gener, som for erythropoietin, vaskulær endotelvækstfaktor, endotelin-1, nitrogenoxid syntase, hæm oxygenase-1, og insulin-lignende vækstfaktor-2. Imidlertid er ekspressionen af ​​vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) er en væsentlig molekylær begivenhed for tumorudvikling og metastase [30]. Det er kendt, at HIF-1 inducerer erythropoiese og angiogenese, og er også involveret i reguleringen af ​​både vaskulære tonus og glukosemetabolismen [31]. Og HIF-1 transkriptionel aktivitet er reguleret af HIF-1α underenhed. Der var beviser indikerer, at HIF-1 spiller en vigtig rolle i cancer progression og metastase [25], [30]. Højere ekspressionsniveauer af HIF-1α er blevet rapporteret i humane maligniteter, herunder kolon, bryst. HIF-1α polymorfi C1772T i human blev oprindeligt identificeret i patienter med renalcellecarcinom som forårsager aminosyresubstitutioner i det N-TAD imidlertid forskellen i genotypefordelingen blev ikke angivet mellem renal celle carcinom og kontrolpersoner [32]. Det er blevet rapporteret, at C1772T polymorfi T allel i HIF-1α repræsenterer højere transkriptionsaktivitet end den for vildtype-C-allel under både normoxiske og hypoxiske betingelser [33]. Derfor kan tilstedeværelsen af ​​denne polymorfi være forbundet med i cancer risiko og cancermetastase. Men undersøgelserne havde kontroversielle konklusioner. En meta-analyse har vist, at HIF-1α C1772 T polymorfi er signifikant associeret med højere risiko kræft [34]. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge sammenhængen mellem HIF-1α C1772 T-polymorfi og cancermetastase. I vores analyse fandt vi, at variant T allel signifikant øget risiko for metastaser. Endvidere foreningerne var meget stabil, hvilket ikke ændrede tilsyneladende når følsomhedskoefficienterne analyser blev udført. Resultaterne viste, at T-allelen er en potentiel risikofaktor i cancermetastase. Der var en signifikant sammenhæng mellem HIF-1α C1772 T-polymorfi og cancermetastase under dominerende model, mens ingen sammenhæng blev fundet i den recessive model. En mulig forklaring er, at antallet af undersøgelser, der undersøger TT genotype særskilt er for lille. Resultaterne kan også indikere, at heterozygote T har en stærkere effekt på en persons fænotype end homozygot T. Det betyder, at personer med CT-genotype kan have en højere risiko for metastaser end dem med TT genotype. Yderligere større stikprøve og veldesignede undersøgelser bør udføres for at vidneudsagn vores resultater.

For lagdeling analyser baseret på etnicitet og kræftformer. Der var et bevis for at indikere, at HIF-1α C1772T polymorfi var signifikant forbundet med øget risiko for kræft metastaser blandt asiater og kaukasere kun for dominerende genetiske model. Der blev dog ikke signifikant sammenhæng fundet mellem C1772T polymorfi og kræft metastase i tyk- og endetarmskræft og brystkræft under dominerende model. Yderligere undersøgelser ved hjælp af større stikprøve er nødvendige for at validere. Kuwai et al. [35] viste, at C1772T polymorfi i HIF-1α er ikke associering med progression og metastase af colorektal cancer, mens undersøgelsen af ​​patienter med ESCC har en strid resultat [16]. Det kan da C1772T har forskellige værdier i forskellige typer af tumorer. T /T-genotypen er sjældne i vores undersøgelse, således, kan manglen på forbindelse mellem T /T og cancermetastase skyldes tilfældigheder. Udvidede epidemiologiske undersøgelser ville være nødvendige for at afgøre, om denne genotype er associeret med cancer metastaser. Der er en tidligere stiftende rapporterede, at HIF-1α genetisk variant øger risikoen for brystkræft lymfeknudemetastase [18], hvilket er konsistent med vores undergruppe analyse. Det er sandsynligt, at variationer af stikprøvestørrelser kan tegne sig for modstridende resultater.

Der er nogle begrænsninger og potentiel skævhed, der skal anerkendes i vores meta-analyse. Først blev kun offentliggjorte undersøgelser inkluderet i vores studier, har mange upublicerede data blevet ignoreret i analysen. Derfor potentielt publikationsbias vil blive eksisterede i vores resultater, selv om de statistiske data ikke afspejlede det. For det andet, på grund af manglende af detaljeret analyse om alder, køn, rygning, drikke og så videre, kan disse potentielle faktorer har indflydelse på vores resultater. Det tredje er antallet af de inkluderede studier var ikke stor nok. Så den statistiske styrke er svag til at evaluere associationen mellem HIF-1a polymorfier og metastase, især i stratificerede analyser.

Sammenfattende vores meta-analyse viser, at HIF-1α C1772T polymorfi kan øge risikoen for kræft metastase. Selv om nogle Resultaterne af analysen er begrænset af det lille antal undersøgelser. Vores resultater antyder, at polymorfi er en potentiel risikofaktor. Stor stikprøvestørrelse og veldesignede undersøgelser er nødvendige for at vurdere vores konklusion.