PLoS ONE: Kræft-Drug Foreninger: En Complex System

Abstrakt

Baggrund

er udført Netværk analyse på store medicinske data, fanger den globale topologi af narkotika, mål, og sygdomstilstande relationer. En mindre skala netværk er modtagelig for en mere detaljeret og fokuseret analyse af de enkelte medlemmer og interaktion i et netværk, der kan supplere de globale topologiske beskrivelser af et netværk system. Analyse af disse mindre netværk kan hjælpe adresse spørgsmål, dvs., hvad der styrer parringen af ​​de forskellige kræftformer og narkotika, er det drevet af molekylære fund eller andre faktorer, såsom død statistik.

Metode /vigtigste resultater

Vi definerede globale og lokale letalitet værdier repræsenterer dødsrater i forhold til andre kræftformer vs. inden en cancer. Vi genererede to kræftnetværk, en af ​​kræftformer, der deler Food and Drug Administration (FDA) godkendte lægemidler (FDA kræft netværk), og en anden af ​​kræftformer, der deler kliniske afprøvninger af FDA godkendte lægemidler (kliniske forsøg kræft netværk). Brystkræft er den eneste cancer type med betydelige vægtede graders værdier i begge kræftnetværk. Lungekræft er væsentligt forbundet i FDA kræft netværk, mens kræft og lymfom æggestokkene er signifikant forbundet i det kliniske cancer forsøg netværk. Korrelation og lineær regressionsanalyser viste, at de globale letalitet konsekvenser for narkotika godkendelses- og forsøg numre, mens lokale letalitet påvirker mængden af ​​deling lægemiddel i forsøg og godkendelser. Men denne virkning ikke for pancreas, lever, og spiserøret kræft som deling af lægemidler til disse kræftformer er meget lav. Vi indsamlede også mutation target oplysninger til at generere kræft foreninger, der blev sammenlignet med foreningerne kræft typen afledt af narkotika target oplysninger. Analysen viste en svag overlapning mellem mutation og narkotika mål baserede netværk.

Konklusioner /Betydning

De kliniske og FDA kræftnetværk differentielt forbundet, med kun brystkræft betydeligt forbundet i begge netværk. Netværkene af kræft-drug foreninger er moderat påvirket af død statistikken. En stærk overlap findes ikke mellem kræft-drug foreninger og den molekylære information. Samlet set denne analyse giver et system niveau udsigt over kræftlægemidler og foreslår, at døden statistik (dvs. globale vs. lokale dødelighed) har en differentieret betydning for antallet af godkendelser, forsøg og deling narkotika

Henvisning:. Dalkic E Wang X, Wright N, Chan K (2010) Kræft-Drug Foreninger: et komplekst system. PLoS ONE 5 (4): e10031. doi: 10,1371 /journal.pone.0010031

Redaktør: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Tyskland

Modtaget: Juli 21, 2009; Accepteret: 14. marts 2010; Udgivet: 2 April, 2010

Copyright: © 2010 Dalkic et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Arbejdet blev delvist understøttet af National Institutes of Health (R01GM079688-01, R21CA126136-01, R21RR024439, P42 ES004911), Michigan universiteter Kommercialisering Initiative (muci) og Michigan State University Foundation og center for Systembiologi. E. D. understøttes delvist af Michigan State University Quantitative Biology og modellering Initiative Fellowship. De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er en kompleks sygdom, med mange undertyper, der påvirker forskellige væv i forskellige måder, hvilket giver anledning til en overflod af kemoterapi. Tilsammen kræftformer er den næststørste årsag til dødsfald i USA [1]. De fælles træk for kræft omfatter ukontrolleret cellevækst, reduktion i apoptose, og tab af cellecyklus regulering, mens andre funktioner er mere væv specifikke og dermed differentiere dem og deres kemoterapi.

I et globalt netværk niveau analyse af forskellige sygdomme, hvor toppunkterne repræsenterede sygdomme og kanterne repræsenterede forbindelser mellem sygdomme, der deler fælles genetisk baggrund, de fleste sygdomme var mindre forbundet, mens et begrænset antal sygdomme, hovedsagelig cancere, blev stærkt forbundet hubs [2]. Ligeledes en netværksanalyse af narkotika, hvor de hjørner repræsenterede narkotika og kanterne repræsenterede forbindelser mellem lægemidler, der deler fælles protein-targets, viste, at narkotika af lignende typer grupperet sammen, og de fleste proteiner blev rettet af nogle få stoffer, mens kun få proteiner blev ramt af mange lægemidler [3], [4]. Cancere har færre lægemidler, der bruges til at behandle dem i forhold til de andre sygdomme, og målene for kræft lægemidler er i en kortere afstand fra de gener, der er muteret i de cancere [3]. Kvantitativ analyse af lægemiddelmål viste, at proteiner med mindst 3 protein-protein interaktioner er mere tilbøjelige til at blive ramt af lægemidler [5]. En nylig netværk undersøgelse karakteriseret verdenskortet af mange sygdomme, herunder kræft, og deres sammenslutninger med narkotika, hvor de hjørner repræsenterede sygdomme og kanterne repræsenterede forbindelser mellem sygdomme, der deler almindelige lægemidler [6]. Denne undersøgelse var også bekymret med den globale beskrivelse af netværket, og fandt, at kun nogle få sygdomme er stærkt forbundet med narkotika, mens de fleste sygdomme er mindre forbundet; og de fleste sygdomme, selv dem uden forbindelse med hinanden, er forbundet af et par links [6]. Disse undersøgelser udgør den globale topologiske analyse aspekt af de nye områder af netværk medicin [7] og netværk farmakologi [8]. Men disse undersøgelser ikke fokusere på de specifikke relationer mellem sygdomme og medicin, til at behandle spørgsmål, såsom hvordan kan disse relationer opstår, eller hvilke faktorer kan påvirke disse relationer.

Feltet af medicinske videnskaber omfatter både grundlæggende molekylære og klinisk forskning, sidstnævnte indebærer kliniske forsøg. Kliniske forsøg gælder biomedicinske protokoller til mennesker, der har til formål at gribe ind eller observere en sygdom, for eksempel teste lægemidler på kræft (https://clinicaltrials.gov). Kliniske forsøg giver foreløbige beviser for virkningen, risici og optimal brug af narkotika. Fase 1 og 2 kliniske studier udføres på små grupper af personer for at vurdere deres sikkerhed og effektivitet. kliniske fase 3 forsøg udføres på en stor gruppe af enkeltpersoner, for at vurdere deres effektivitet, bivirkninger og hvordan de kan sammenlignes med godkendte lægemidler. kliniske Fase 4 forsøg udføres efter at lægemidlet er blevet godkendt til brug, for at få yderligere oplysninger. USA Food and Drug Administration (FDA) regulerer godkendelse og mærkning af narkotika med hensyn til deres sikkerhed, effektivitet og sikkerhed for mennesker (https://www.fda.gov). Ud over den kliniske lægemiddelforsøg og FDA godkendelse data, død statistik, såsom de estimerede tilfælde og estimerede dødsfald i årenes løb er tilgængelige for de forskellige typer kræft [9]. Kræft er en stor klasse af sygdom med forskellige typer, hver med sine egne specifikke godkendelser, forsøg, død statistik og molekylær information, dvs. mutation mål. Disse forskelligartede data giver mulighed for at udføre en integrativ, systemer niveau analyse af de kræftformer til at afsløre potentielle relationer mellem de forskellige former for kræft, og de lægemidler, der anvendes til at behandle dem og mulige tendenser eller faktorer, der påvirker disse relationer.

Global netværk analyser har tidligere været anvendt til at beskrive den samlede topologi sygdom og narkotika relationer, jeg. e, meget få sygdomme og lægemidler er stærkt forbundet, mens de fleste medlemmer af disse netværk er mindre forbundet [2], [3], [4], [6] .Smaller netværk systemer, såsom i denne undersøgelse, er amendable til en mere fokuseret analyse af de enkelte medlemmer af netværket, hvorimod større netværk ikke er, og derfor er mere amendable statistiske topologiske analyser, såsom graden fordeling analyse [10]. Vi foreslår, at et lægemiddel, der er godkendt eller anvendt i kliniske forsøg til behandling af flere kræftformer kan antyde en sammenhæng mellem disse kræftformer. Ligeledes en mutation involveret i eller et lægemiddel mål bruges i behandling af forskellige kræftformer kan foreslå en sammenhæng mellem disse kræftformer. System-niveau analyse af disse relationer kan afsløre potentielle faktorer involveret i udviklingen af ​​disse komplekse relationer, som ikke umiddelbart fremgår af selve data. I modsætning til den tidligere medicinske netværk analyser, analyse af mindre netværk for kræft-drug og kræft målgruppen foreninger tillader en mere detaljeret vurdering af de specifikke relationer mellem de enkelte kræftformer. Gennem korrelation og lineær regression analyser af antallet af godkendelser og forsøg, og vejede grad værdier, med kræft letalitet værdier, vi vurderet, om den død statistik indvirkning dannelsen af ​​associationer mellem de kræftformer og narkotika. Vores analyser viser, at den globale dødelighed har en indvirkning på antallet af FDA godkendt og kliniske forsøg kræft narkotika. Sammenlignende analyse af nettene cancer baseret på FDA godkendte lægemidler og kliniske forsøg lægemidler viste, at nogle kræftformer er signifikant og stærkt forbundet i det kliniske cancer forsøg netværk, men ikke i FDA cancer netværk, og vice versa. Korrelation og lineære regressionsanalyser tyder på, at lokale og globale dødelighed forskelligt påvirke deling af FDA godkendte cancer medicin og deling af kliniske forsøg narkotika. Endvidere en sammenligning af mutationen target-baseret med FDA narkotika target-baserede kræftnetværk tyder på, at den molekylære oplysninger om en kræft ikke stærkt påvirke kræft narkotika godkendelser.

Resultater og Diskussion

FDA kræft narkotika godkendelser og kliniske forsøg kræft narkotika

Vi indsamlede de lægemidler godkendt gennem 2009 af FDA til 23 cancertyper og kliniske undersøgelser gennemført af 2009 for de samme lægemidler (Datasæt S1-S3). Vi sammenlignede disse 81 lægemidler til de 23 kræftformer, og kontrolleres som narkotika havde i) afsluttet fase 1 og 2-forsøg, men blev ikke opført under kliniske fase 3 forsøg, og dermed var ikke FDA godkendt, ii) afsluttede fase 3 kliniske forsøg, men var ikke FDA godkendt, iii) var FDA godkendt og i fase 3 klinisk forsøg (tabel 1), og iv) blev FDA godkendt og var ikke i kliniske forsøg. Der er flere lægemidler, for hvilke kliniske fase 3 forsøg blev afsluttet, men blev ikke FDA godkendt (punkt ii). For eksempel blev cisplatin godkendt til kun testikelkræft og blære kræft, og har gennemgået og afsluttet fase 3 kliniske forsøg for mange typer af kræft, men er endnu ikke opført som godkendt af FDA for disse kræftformer (tabel 1). Den kliniske forsøgsdata er ufuldstændige (se materialer og metoder sektion for detaljer). For eksempel er der nogle stoffer, som blev FDA godkendt, men som ikke er nævnt under nogen tidligere kliniske forsøg, afsluttede eller på anden måde, hvilket tyder på, at analysen af ​​de kliniske forsøg ikke udtømmende. Leukæmi, brystkræft, lungekræft, og lymfom har det højeste antal narkotika godkendelser og det højeste antal af kliniske forsøg (tabel 2, figur S1). Procentdelen af ​​kliniske forsøg eller FDA-godkendelser for de forskellige kræftformer blev beregnet som antallet af kliniske lægemiddelforsøg eller FDA narkotika godkendelser for en bestemt kræfttype, divideret med det samlede antal kliniske lægemiddelforsøg eller FDA narkotika godkendelser til de 23 kræftformer analyseret i denne undersøgelse. De kliniske forsøg og FDA godkendelse procenter er ens for mange af de kræftformer i denne undersøgelse (figur 1). Der er nogle få bemærkelsesværdige undtagelser, nemlig brystkræft og myelomatose, som har meget højere procentdele af FDA godkendelser end af kliniske forsøg.

FDA kræft narkotika godkendelse og klinisk lægemiddelforsøg procentsatser for 23 kræftformer.

globale og lokale letalitet værdier for cancertyper

død og overlevelse nøgletal er overvejende brugt til at beskrive værdierne af global og lokal betydning af kræftdødsfald [9]. Det er forvirrende at bruge disse værdier siden man bruger død, og den anden bruger overlevelse numre til at beskrive globale og lokale død statistik af en bestemt cancer. Derfor har vi defineret to forskellige død-baserede statistikker, en global og en lokal dødelighed sats ved at bruge den anslåede død og nye sagsnumre af hver kræft (tabel 2 og S1). Procentdelen af ​​globale dødelighed er beregnet som forholdet mellem anslåede antal dødsfald for en kræft til det anslåede antal dødsfald for alle kræftformer. Procentdelen af ​​lokale dødelighed er beregnet som forholdet mellem anslåede antal dødsfald til det anslåede antal sager til en bestemt cancer. Den globale dødelighed tilvejebringer et perspektiv af en bestemt cancer i forhold til de andre kræftformer, hvorimod den lokale dødelighed er specifikt for hver cancertype. En cancer med en høj lokal letalitet antyder, at det har et højt antal dødsfald inden for dens egne forekomster, mens dens globale letalitet måske eller måske ikke være høj. For eksempel, pancreascancer er et lokalt dødelig, men ikke globalt dødelig cancer; det har en lokal dødelighed værdi på 0,91, men en global dødelighed værdi på 0,06 (tabel 2). Dette er fordi de fleste af bugspytkirtlen kræftpatienter har lave overlevelsesrater, men forholdsvis der er færre tilfælde af kræft i bugspytkirtlen.

Effekt af dødelighed på FDA-godkendelser og kliniske forsøg

Vi hypotesen, at der er faktorer, såsom de letalitet værdier af en cancer, der kan påvirke antallet af kliniske forsøg og til gengæld FDA godkendelser. Til kvantitativt vurdere, om letalitet værdier er relateret til antallet af FDA narkotika godkendelser og kliniske lægemiddelforsøg, blev Spearman korrelationskoefficienter beregnet mellem de globale /lokale letalitet foranstaltninger og de forsøg /godkendelsesnummer. Sammenhængen analyser tyder på, at den globale letalitet er korreleret, mens lokale dødelighed ikke er korreleret, at både det kliniske forsøg og FDA godkendelsesnumre (tabel 3). For yderligere at evaluere effekten af ​​letalitet værdier FDA narkotika godkendelser og kliniske lægemiddelforsøg, vi udført en lineær regressionsanalyse. Lineær fit af de kliniske forsøg numre med globale dødelighed tyder på en svag, men dog signifikant sammenhæng (r

2 = 0,25, p = 0,03, figur S2). Dette tyder på de højere tal klinisk lægemiddelforsøg kunne forklares delvist af højere globale letalitet satser. Dernæst vi undersøgt, om relationerne fundet af sammenligningstabeller og lineær regressionsanalyserne er ramt af lungekræft, den mest globalt dødelige cancer og pancreas, spiserør, og levercancere, de lokalt dødelige cancere (se tabel 2 og materialer og fremgangsmåder ). Vi re-beregnede korrelationerne ved at fjerne de globalt eller lokalt dødelige kræftformer. Ingen signifikant ændring i korrelationerne resulterede ved at fjerne lungekræft. Men en lineær tilpasning af FDA godkendelse numre med globale dødelighed antyder, en lille forhold, som har betydning, når lungekræft er udelukket (r

2 = 0,20, p = 0,05, figur S2). Betydningen af ​​korrelationen og den lineære tilpasning mellem lokal letalitet med FDA-godkendelse og kliniske numre forsøg forøget ved at fjerne de mest lokalt dødelige kræftformer, pancreas, lever og spiserøret kræft (figur S2, tabel 3). Lokale dødelighed har en signifikant sammenhæng med kliniske forsøg drug-numre for de andre end de mest lokalt dødelige dem kræftformer. Dette tyder antallet af FDA godkendelser og kliniske forsøg er meget lavere for pancreas, lever og spiserøret kræft i forhold til andre kræftformer trods deres meget høje lokale letalitet (Text S1). Selv de lineære fit p-værdier af lokal letalitet med FDA godkendelse numre og kliniske numre forsøg faldt, når pancreas, lever og spiserøret kræft er udelukket, er de ikke meget signifikant (figur S2). Vi analyserede også, om FDA godkendelse numre fra tidligere år korreleret med dødeligheden værdier. Korrelationen globale dødelighed med FDA autorisationsnumre har mest været til stede i de foregående år (tabel S2). De korrelation og lineær regression analyser tyder på, at den globale dødelighed har en indvirkning på drug forsøg og godkendelsesnumrene for de kræftformer i denne undersøgelse.

Vægtet kræftnetværk

De globale relationer mellem lægemidler og sygdomme er blevet analyseret topologisk i store netværk af narkotika og sygdomme [2], [3], [4], [6]. Komplekse relationer mellem de typer af kræft og narkotika udgør et mindre netværk struktur. I modsætning til de større netværk, et mindre netværk system, som i denne undersøgelse, er amendable til en mere fokuseret analyse af de enkelte medlemmer af netværket i stedet for statistiske topologi-baserede parametre [10]. Vi anvendte denne mere fokuseret analyse, hvor de enkelte medlemmer og interaktioner i de netværk blev undersøgt snarere end deres globale struktur, at belyse det stof terapi baserede relationer mellem forskellige kræftformer og de faktorer, der kan påvirke disse relationer.

Samlingen af cancer-lægemiddel-par udgør en todelt netværk, som vi omdannet til et unipartite vægtet netværk bestående af kun cancere. For at konstruere en vægtet netværk af cancere, blev en kant mellem to kræftformer tildelt, hvis der er mindst ét ​​lægemiddel, som blev godkendt af FDA til behandling af begge typer cancere (Figur 2, Datasæt S1, tabel S3). Vægten af ​​en kant blev defineret af Jaccard-indekset, som er den del af lægemidler, som blev godkendt til begge kræftformer over alle lægemidler, som blev godkendt til hvert af de to kræftformer, separat (se Materialer og fremgangsmåder). Vægtet graders værdier blev ikke signifikant korreleret med antallet af FDA godkendelser (Pearson korrelationskoefficient på 0,34, p = 0,11), hvilket antyder, at antallet af lægemidler godkendt til en cancer ikke implicerer antal lægemidler deles med andre kræftformer. Vi endvidere vurderet betydningen af ​​de vægtede graders værdier ved en permutation test, samtidig med at antallet af lægemidler per cancer typen konstant, og fandt graden af ​​deling lægemiddel ikke er væsentlig for de fleste af de kræftformer (tabel 2), med undtagelse af lunge og brystkræft Disse to kræftformer har betydelige vægtede grad værdier i FDA cancer netværket. Lungekræft aktier FDA Lægemidler med mange andre cancerformer (figur 2, tabel S3). Leukæmi, kræft type med det højeste antal FDA godkendelser, har ikke en signifikant vægtet grad værdi i FDA cancer netværk (tabel 2). Dette skyldes, leukæmi ikke deler mange af sine FDA godkendte lægemidler med andre kræftformer. Faktisk som diskuteret senere, leukæmi har mange specifikke lægemidler (se afsnittet “Lægemidler er specifikke for bestemte typer kræft”). Vi analyserede også FDA kræft-netværket over tid, ved at inkludere kræft narkotika godkendelser til de forskellige år (Figur S3-S4, Text S1). Baseret på gennemsnitsværdierne vægtværdier af netværkene, er der ingen større ændringer gennem årene. Vægtet grad værdier for de fleste af de kræftformer også ikke er betydelige i de tidligere års netværk. brystkræft vægtede grad værdi har imidlertid været betydelige siden 2000 og lungekræft grad værdi er for nylig blevet signifikant (tabel S4). Vægtet graders værdier af lunge- og brystkræft har været stigende og væsentligt højere end de andre kræftformer siden 2006 (figur 3). I de seneste år, FDA godkendt medicin for disse kræftformer (1

st og 3

rd mest globalt dødbringende) har en høj overlap med andre kræftformer.

Hjørner repræsenterer kræftformer mens kanterne repræsenterer godkendelse af lægemidlet -baseret samspil mellem dem. Netværket omfatter kun de kræftformer, der har mindst én interaktion med andre kræftformer.

Vægtede grad værdier af brystkræft, lungekræft, og de resterende kræftformer i FDA kræftnetværk fra 2000 til 2008. Average og standardafvigelsen af ​​de vægtede grad værdier er vist. Wilcoxon test blev udført for større værdier af lunge og brystkræft end de andre kræftformer. Netværkene med p-værdier lavere end 0,05, er angivet med stjerne (*).

En vægtet klinisk forsøg-baserede kræft netværk blev også konstrueret (heri betegnet kliniske forsøg kræft netværk), hvor to kræftformer var forbundet, hvis der er mindst én FDA godkendte lægemiddel (godkendt til mindst kræft) i de kliniske data for begge kræftformer (Dataset S3, tabel S3). Den kliniske cancer forsøgsnettet er næsten en komplet netværk, på grund af det store antal lægemidler, der blev anvendt i kliniske forsøg for de forskellige kræftformer, derved at forbinde mange af de kræftformer, omend ikke alle, til hinanden (fig S5). Betydningen af ​​de vægtede grad værdier blev evalueret ved en permutation test, med antallet af stof forsøg holdes konstant. Brystkræft, kræft i æggestokkene, og lymfom har betydelige vægtet grad værdier i det kliniske cancer forsøg netværk (tabel 2). Også de vægtede grad værdier af lungekræft og hoved og halskræft er tæt på at være signifikant. Dette indikerer, at disse kræftformer aktier kliniske narkotika, betydeligt, med andre kræftformer. Desuden har vi beregnet forskellen i kantvægtene mellem FDA og kliniske kræft retssag netværk for hver kræft par, og identificeret, at de fleste par er stærkt forbundet i det kliniske forsøg, men ikke i FDA kræft netværk (tabel S3). For eksempel er mave og spiserør kræft stærkt forbundet i det kliniske cancer forsøg netværk (tabel 4). Der er mange lægemidler, der anvendes i kliniske forsøg for begge typer af kræft, dvs. capecitabin, cisplatin, doxorubicin, erlotinib, fluoruracil, irinotecan, ixabepilon, leucovorin, oxaliplatin, paclitaxel og vinorelbin, og derved kraftigt forbinder disse to cancertyper. Men de er ikke forbundet i FDA cancer netværket, dvs. intet lægemiddel er godkendt af FDA til både maven og spiserøret kræft; porfimer blev godkendt til spiserøret kræft mens docetaxel, fluorouracil, imatinib, og sunitinib blev godkendt til mavekræft. Der er et par par af cancere, der er mere stærkt forbundet i FDA cancer netværk end i det kliniske cancer forsøg netværk (tabel 4 og S3). For eksempel sarkom og endometriecancer par har en vægt på 0,5; de deler methotrexat, som er det eneste stof, der er godkendt for endometriecancer og en af ​​de to lægemidler godkendt til sarkom. På den anden side er der mange stoffer i de kliniske data for hver af disse to kræftformer, som ikke deles mellem dem, såsom altretamin, capecitabin, etoposid, etc (Datasæt S3). Vægtede netværk af kræft baseret på FDA godkendelser og kliniske forsøg viser forskellige karakteristika. Brystkræft er den eneste cancer med en betydelig grad værdi i både FDA og de kliniske cancer trial netværk. Mens lungekræft er mere markant kun forbundet i FDA cancer netværket, cancer og lymfom æggestokkene mere signifikant forbundet i det kliniske cancer forsøg netværk (tabel 2). Dette antyder, at kræft og lymfom æggestokkene har en høj overlap af lægemidler i kliniske forsøg, men ikke i FDA godkendelser.

Effekt af dødelighed på kræftnetværk

betragtning af, at dødeligheden af ​​en kræft påvirker antallet af lægemiddelforsøg og godkendelser, det rejser spørgsmålet om, hvorvidt det også kan påvirke FDA og kræft kliniske forsøg netværk, og hvis der kunne være forskelle i deres indflydelse på disse to netværk. Vi analyserede sammenhængen og den lineære fit mellem de vægtede grad værdier af FDA /kliniske netværk kræft forsøg og de globale /lokale letalitet værdier. De vægtede graders værdier for kliniske cancer forsøgsnettene er korreleret med lokal letalitet (tabel 3). Lineær regression mellem de vægtede grad værdier og letalitet værdier viser en delvis, men signifikant sammenhæng mellem lokal dødelighed og kliniske netværk forsøg vægtet grad (r

2 = 0,26, p = 0,02, figur S6). Dette antyder, at deling af narkotika i kliniske forsøg er påvirket positivt af lokale letalitet værdier.

De vægtede grad værdier FDA kræft netværk er ikke signifikant korreleret med de globale og lokale letalitet værdier (tabel 3). Dernæst analyserede vi virkningerne af den mest globalt dødelige (lungekræft) og de mest lokalt letale cancere (pancreas, spiserør og leverkræft) på disse korrelationer og lineære passer. Vægtet graders værdier af FDA cancer netværk er signifikant korreleret med lokal letalitet efter fjernelse pancreas, lever, og spiserøret kræft (tabel 3, figur 4A-4B). Lineær fit analyse tyder på, at den vægtede grad af en kræft i FDA kræft netværk tendens til at være høj, hvis den lokale dødelighed værdi er høj. de lokalt letale cancere (pancreas, spiserør og leverkræft), er dog ikke omfattet af denne virkning, idet de har lavere end forventet vægtede grad værdier, sammenlignet med de andre kræftformer (Text S1). Vi analyserede også, hvis FDA kræftnetværk fra tidligere år korreleret med dødeligheden værdier. Global dødelighed og lokale dødelighed ikke har en signifikant sammenhæng i de ældre FDA kræftnetværk. Men mere for nylig (2007) kræft-netværket er blevet korreleret med lokal letalitet, med undtagelse af pancreas, lever, og spiserør kræft (tabel S2).

FDA kræft netværk vægtede grad værdier er plottet mod lokale dødelighed ratio for (A) 23 cancere (r

2 = 0,01, p = 0,78), (B) de kræftformer undtagen pancreas, lever og spiserøret cancere (r

2 = 0,35, p = 0,01). Lungekræft er vist som en åben trekant og pancreas, lever, er spiserøret kræft vist som åbne cirkler.

Analyse af de vægtede grad værdier af kræftnetværk giver oplysninger om omfanget af deling narkotika mellem kræft . Vi viste, at lokal letalitet har en effekt på det kliniske cancer drug deling forsøg samt FDA godkendt deling lægemiddel, synes sidstnævnte at være en nylig tendens. Men det mest lokalt dødelige cancere, pancreas, lever og spiserøret kræft, er forspændt i retning med lavere niveauer af deling af FDA godkendte lægemiddel. For de fleste lokale letalitet kræftformer, selvom deling af narkotika i kliniske forsøg korrelerer positivt med lokale letalitet værdier, deling af de godkendte lægemidler ikke korrelerer med lokale letalitet værdier.

Specifikke og oprindeligt godkendte lægemidler til bestemte typer kræft

Netværk analyse fanget overlapningen i brug kræft narkotika, dog kun 26 af de samlede 81 cancer lægemidler blev godkendt til mere end én kræftform. Derfor analyseret vi fordelingen af ​​de resterende 55 lægemidler, som blev godkendt specifikt til kun én type af cancer. Et lægemiddel, som blev godkendt af FDA udelukkende til en enkelt kræft betegnes som en “specifik” FDA narkotika. Vi beregnede specifikt lægemiddel procentdel for en cancer som forholdet mellem antallet af specifikke lægemidler til det samlede antal lægemidler godkendt af FDA. Prostatacancer, leukæmi, brystcancer, og lymfom har den højeste specifikke lægemiddel procentdel godkendt af FDA (figur 5). Den mest lokalt dødelige cancere, pancreas, lever og spiserøret kræft, har ingen specifikke lægemidler (tabel 2). Globalt dødelig cancer, dvs., lungecancer, har en lav procentdel af FDA specifikke lægemidler (tabel 2, figur 5). Antallet af specifikke lægemidler i kliniske forsøg er meget lav, det blev derfor ikke analyseret yderligere (tabel S5). Vi analyserede også den mulige virkning af dødelighed på procentdelen af ​​FDA specifikke narkotika godkendelser og viste, at der ikke er nogen signifikant effekt baseret på korrelation og lineære regressionsanalyser (tabel 3 og figur S7).

FDA og kliniske forsøg specifikke narkotika procenter for de kræftformer undtagen livmoderhalskræft, endometrie, spiserør, lever, bugspytkirtel, øjne, sarkom, lungehindekræft, og mavekræft, som ikke har specifikke lægemidler.

der er også en bemærkelsesværdig forskel mellem de ikke-specifik (delt) stoffer, således at nogle af de lægemidler først blev godkendt til en cancer type og derefter godkendt til andre typer cancer, mens andre lægemidler kan godkendes til mere end en type cancer samtidigt. Vi definerede, om et lægemiddel var “oprindeligt godkendt” af FDA til en bestemt cancer type og derefter godkendt til andre kræftformer efter mindst et år. Kolorektal cancer har det højeste antal af “oprindeligt godkendt” FDA narkotika (tabel 2). Der er kun én oprindeligt godkendte FDA narkotika, erlotinib for lungekræft (tabel 2, Datasæt S1). Mange flere lægemidler blev godkendt til andre kræftformer, der efterfølgende blev godkendt til lungekræft (11 stoffer) end var “oprindeligt godkendt” for lungekræft (kun én).

Sammenligning af kliniske og molekylære baserede kræftnetværk mål

Ud over død statistik, vi spurgte, om molekylær information påvirket de kræft-drug foreninger. For at sammenligne de molekylære målrettede relationer til de kliniske målrettede relationer for de forskellige typer kræft, vi konstrueret vægtede molekylære og kliniske kræftnetværk (figur S8) baseret på mutation mål og FDA godkendte lægemiddeltargets (Dataset S4-S6, Bord S6 -S7) hhv. Kanterne mellem to kræftformer i mutationen target baseret netværk fik hvis der er mindst en mutation målet i forbindelse med både cancere og kanterne mellem to kræftformer i lægemiddelmål baseret netværk fik hvis der er mindst ét ​​lægemiddel målet i forbindelse med både cancere. Vægten af ​​kanterne blev defineret af Jaccard-indekset (tabel S6-S7). At sammenligne mutationen target-baserede og drug target-baserede kræftnetværk, vi indgår kun de kræftformer, der har både mutation og narkotika måldata. Vi beregnede de vægtede grad værdier for de forskellige kræftformer og vurderet betydningen af ​​de vægtede grader med permutation test, holder fordelingen af ​​target-numre for hver kræft konstant (tabel 5). De vægtede grad værdier af mutation og narkotika for målgruppen baseret kræftnetværk ikke stærkt korreleret (Pearson korrelationskoefficient på 0,37, p = 0,11). Lung og brystkræft har betydelige og høje vægtede grad værdier i drug target-baseret netværk, men ikke i mutationen target-baseret netværk (tabel 5). På den anden side, kolorektal, æggestokkene og hjerne kræft har betydelige vægtede grad værdier i mutationen target-baseret netværk, men ikke i lægemiddel-target baseret netværk (tabel 5). Leukæmi er den eneste kræft, som har betydelige vægtede grad værdierne i begge netværk.

overlapning mellem de to netværk er meget lav (figur S8) og for de overlappende kanter, vi beregnet forskellen i mutation og drug target vægt værdier (tabel 6 og S8).