PLoS ONE: Sammenligning af 99mTc-3PRGD2 integrinreceptor Imaging med 99mTc-MDP knoglescanning i diagnosticering af knoglemetastaser i patienter med lungekræft: et multicenter Study

Abstrakt

Formål

99mTc-3PRGD2, en lovende sporstof målretning integrin receptor, kan tjene som en ny tumorspecifik agent for enkelt foton tomografi (SPECT). En multi-center undersøgelse blev prospektivt designet til at evaluere den diagnostiske nøjagtighed

99mTc-3PRGD2 billeddannelse til knoglemetastaser hos patienter med lungekræft sammenlignet med den konventionelle

99mTc-MDP knoglescanning.

Metoder

patienterne gennemgik hele kroppen scanning og bryst tomografi successivt på både 1 time og 4 timer efter intravenøs injektion af 11,1 MBq /kg

99mTc-3PRGD2.

99mTc-MDP hele kroppen knoglescanning blev rutinemæssigt inden for 1 uge til sammenligning. Tre erfarne nuklearmedicinske læger blindt læse

99mTc-3PRGD2 og

99mTc-MDP billeder. Den endelige diagnose blev etableret baseret på den omfattende vurdering af alle tilgængelige data.

Resultater

I alt 44 patienter (29 mænd, 59 ± 10 år) med formodet lungekræft blev rekrutteret fra 4 centre. Niogfirs knoglelæsioner i 18 patienter blev diagnosticeret som metastaser og 23 knoglelæsioner i 9 patienter var godartet. I en læsion-baseret analyse,

99mTc-3PRGD2 imaging viste en sensitivitet, specificitet og nøjagtighed på 92,1%, 91,3%, og 92,0%, hhv. De tilsvarende diagnostiske værdier for

99mTc-MDP knoglescanning var 87,6%, 60,9%, og 82,1%, henholdsvis i de samme patienter.

99mTc-MDP knoglescanning havde bedre kontrast i de fleste læsioner, mens

99mTc-3PRGD2 imaging syntes at være mere effektivt at udelukke pseudo-positive læsioner og opdage knoglemetastaser uden osteogenesis.

Konklusion

99mTc-3PRGD2 er et nyt tumor-specifikke middel baseret på SPECT-teknologi med en lovende værdi i diagnose af knoglemetastaser hos patienter med lungekræft.

prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT01737112

Henvisning: Miao W, Zheng S, Dai H, Wang F, Jin X, Zhu Z, et al. (2014) Sammenligning af

99mTc-3PRGD2 integrinreceptor Imaging med

99mTc-MDP knoglescanning i diagnosticering af knoglemetastaser i patienter med lungekræft: et multicenter studie. PLoS ONE 9 (10): e111221. doi: 10,1371 /journal.pone.0111221

Redaktør: Adriano Angelucci, University of L’Aquila, Italien

Modtaget: Marts 20, 2014 Accepteret: September 15, 2014; Udgivet: 22 oktober 2014

Copyright: © 2014 Miao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev økonomisk støttet, delvist af Fujian Provincial Natural Science Foundation (2010J01154), Hovedstaden Special Project til Udvalgte Clinical Application (Z111107058811096), National Natural Science Foundation of China (NSFC) projekter (81171369, 81171370, 81271614, 81071189, 81000625, 30900373, 30930030, 30870728, og 30870725), Outstanding Fund Ungdom (81125011), en “973” -projektet (2011CB707703), og tilskud fra Ministeriet for Videnskab og Teknologi i Kina (2011YQ030114 og 2012ZX09102301-018). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er en af ​​de mest dødelige sygdomme i verden. Tidlig diagnose og nøjagtig evaluering af knoglemetastaser af lungekræft er afgørende for terapeutisk planlægning og tilbagefald overvågning [1] – [3]. Bone scanning ved hjælp af

99mTc-MDP som sporstof anvendes til påvisning knoglemetastaser. Men dens diagnostisk værdi er begrænset på grund af den lave specificitet.

Integrin er hovedsageligt involveret i celle-celle og celle-matrix-interaktioner. Integrin- α

Vp

3, et vigtigt medlem af integrinfamilien, er yderst relevant for neoplastisk angiogenese, invasion, og metastase. Det er ikke udtrykkes overhovedet eller udtrykkes på et meget lavt niveau på hvilende endotel og andre normale væv [4] – [8]. Derfor integrin α

Vp

3-receptoren kan være en lovende mål i diagnosticering, evaluering og behandling af maligniteter [9] – [12], der tjener som et tumorspecifikt middel til enkelt foton tomografi (SPECT).

tri-peptidsekvens af arginin-glycin-asparaginsyre (RGD), især i den cykliske form har vist høj affinitet i binding med receptorerne integrin α

Vp

3. Nogle radioaktivt mærkede cykliske RGD monomere peptider, såsom

18F-galacto-RGD,

18F-AH111585, og

99mTc-NC100692, er således blevet omsat til klinisk brug og viste potentiale i påvisning af bryst- og lungekræft cancere [13] – [20].

99mTc-HYNIC-3PEG

4-E [c (RGDfK)

2] (

99mTc-3PRGD2 i korte) er en ny cyklisk RGD lysdæmper peptid adskilt af tre pinde. Det viser meget højere affinitet til integrin α

Vp

3, som muliggør dens højere tumorakkumulering end de kendte RGD monomere sporstoffer [21] – [27]. Som SPECT sporstof, er det omkostningseffektive og bredt tilgængelige. Vigtigst, kan den tjene som en ny SPECT sporstof specifikt til påvisning af maligne tumorer.

I en forudgående undersøgelse, vi har foreløbigt vist, at

99mTc-3PRGD2 billeddannelse ved 1 time efter injektion var følsom for påvisning af lungecancer [28]. Denne prospektive undersøgelse multicenter designet til at undersøge værdien af ​​

99mTc-3PRGD2 sammenlignet med

99mTc-MDP i vurderingen af ​​knoglemetastaser af lungekræft.

Materialer og metoder

protokollen for dette forsøg og støtte CONSORT tjekliste er tilgængelige som underbyggende oplysninger; se Tjekliste S1 og protokol S1

Patienter

I alt 44 patienter. (29 mænd og 15 kvinder, i alderen fra 41 til 76 år, gennemsnitsalder ± SD, 59,2 ± 9,7) med formodede lungelæsioner blev rekrutteret fra 4 centre i Kina fra februar 2011-jan 2014 og deres bestemte patologiske diagnoser blev opnået (tabel 1). Denne undersøgelse var blevet godkendt af Institute Review Board of Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences Peking Union Medical College først og derefter ved hvert center, herunder en

st Tilknyttede Hospital i Fujian Medical University, Beijing Tongren Hospital og 1

st Tilknyttede Hospital i Nanjing Medical University. Det var en del af det kliniske forsøg registreres online på NIH ClinicalTrial.gov (NCT01737112). Den væsentligste årsag til forsinkelsen i forbindelse med registrering undersøgelsen var at beskytte tanken om undersøgelsen. Forfatterne bekræfter, at alle igangværende og relaterede forsøg for dette stof /indgreb er registreret. Alle deltagere, forudsat at deres skriftligt informeret samtykke til at deltage i denne undersøgelse, og optegnelser blev reddet af hvert center. Alle patienter blev identificeret med mistanke primær lungecancer i overensstemmelse med resultaterne af computertomografi (CT) udføres inden for 2 uger. Den “standard af sandhed” til diagnosticering af lungelæsioner var baseret på histopatologiske fund af kirurgi eller fin nål eller bronkoskopisk biopsi, og for at bidrage til knoglelæsioner var baseret på den omfattende analyse af resultaterne. Diagnosen af ​​alle knoglelæsioner blev bekræftet fra mindst 2 billeddiagnostiske modaliteter (SPECT /CT /MR /

18F-FDG PET-CT) og 6-måneders opfølgning (Tabel 2). Patienternes kliniske optegnelser blev også taget i betragtning. Konsensus læsning af

99mTc-3PRGD2 og

99mTc-MDP billeder blev udført på den samme arbejdsstation med tre erfarne nuklearmedicinske læger.

Radioaktivt lægemiddel forberedelse

kittet til forberedelse af

99mTc-3PRGD2 blev leveret af medicinske isotoper Research center, Peking University. Syntese af mærkningen forløber, kit forberedelse, og

99mTc-mærkning blev beskrevet tidligere [27].

99mTc-MDP blev leveret af Atom højteknologisk virksomhed i Kina. Den radiokemiske renhed var . 95%

Imaging protokol

Alle scannere blev dual-head gamma-kameraer, ved hjælp af lav-energi høj opløsning kollimatorer og 20% ​​energi vindue centreret om 140 keV. Efter intravenøs injektion af 11,1 MBq /kg

99mTc-3PRGD2, hele kroppen plane scanning (10 cm /min) og bryst SPECT (zoom × 1, 30 sek /ramme /6 °) blev udført på to tidspunkter i 1 time og 4 timer (

99mTc har en halveringstid på 6 timer).

99mTc-MDP hele kroppen billeder blev erhvervet ved en scanningshastighed på 10 cm /min inden for 1 uge før eller efter

99mTc-3PRGD2 billeddannelse.

Billede og statistiske analyser

Visuel billedanalyse blev afsluttet gennem konsensus læsning af tre erfarne nuklearmedicinske læger blinde til historien og patologisk diagnose. Alle knoglelæsioner blev evalueret læsion ved læsion på både hel-kropsscanning og thorax SPECT billeder. Billedkvaliteten, antallet af læsioner, og diagnosticering (godartet eller ondartet) blev dokumenteret.

sensitivitet, specificitet, nøjagtighed, positiv prædiktiv værdi (PPV), og negativ prædiktiv værdi (NPV), blev anvendt til at bestemme effekt af

99mTc-3PRGD2 billeddannelse til diagnosticering af knoglemetastaser. De tilsvarende parametre

99mTc-MDP blev også beregnet til sammenligning. Chi square test (test) blev brugt til at lave en sammenligning af satserne for forskellige prøver, med

P

. 0,05 betragtes som væsentlig ved at bruge SPSS 15,0 softwarepakke

Resultater

Blandt de 44 rekrutterede patienter blev 38 bekræftet at have pulmonal malignitet, inklusive adenocarcinom (n = 18), pladecellecarcinom (n = 13), småcellet lungecancer (n = 3), adeno-pladecarcinom (n = 1 ), metastatisk adenokarcinom (n = 2), metastatisk melanom (n = 1); 6 blev diagnosticeret med godartede læsioner, herunder inflammatorisk pseudo-tumor (n = 2), granuloma af tuberkulose (n = 2), og svampeinfektion (n = 2).

I 44 rekrutterede patienter, 27 var fundet med knoglelæsioner. Ifølge den omfattende vurdering, blev 18 patienter diagnosticeret med knoglemetastaser og 9 med godartet knogle læsion (fig. 1-4). I læsionen-baseret analyse af de 27 patienter, blev påvist 112 knoglelæsioner i alt, hvoraf 89 blev diagnosticeret som knoglemetastase og 23 var godartede læsioner. Den diagnostiske effektivitet for vurderingen af ​​knoglemetastaser blev sammenlignet blandt de 1-h og 4-h

99mTc-3PRGD2 billedbehandling og

99mTc-MDP hele kroppen scanning (tabel 3).

A:

99mTc -3PRGD2 WB (+), B:

99mTc -3PRGD2 SPECT (+), C:

99mTc -MDP knoglescanning (+), D: CT (+). WB:. Hele kroppen

99mTc -MDP knoglescanning var positive (røde pile), mens både

99mTc-3PRGD2 SPECT og

18F-FDG PET var negative. A:

99mTc-3PRGD2 WB (-), B:

99mTc-3PRGD2 SPECT (-), C:

99mTc-MDP knoglescanning (+), D:

18F-FDG PET ( -). WB:. Hele kroppen

A:

99mTc-3PRGD2 imaging viste lungekræft (grøn pil), lymfeknudemetastaser (blå pil), og knoglemetastaser (rød pil) på samme tid. Den 1-h billeddannelse er bedre end den 4-h billeddannelse på grund af den relativt lavere baggrund i knoglemarv, lever og milt. B.

99mTc-MDP knoglescanning demonstrerede bedre kontrast, lette detektering af små knoglelæsioner. Men

99mTc-MDP akkumuleret for knoglen reparation med begrænset specificitet, mens

99mTc-3PRGD2 målrettet metastatisk tumor direkte.

99mTc-3PRGD2 scanninger viste to mere knogle metastaser (blå pile) end

99mTc-MDP knoglescanning. Læsionerne blev bekræftet ved MRI (nederste række). A: 1-h

99mTc-3PRGD2, B: 4-h

99mTc-3PRGD2, C:

99mTc-MDP, D-F:. MRI

Sammenligning mellem 1-h og 4-h

99mTc-3PRGD2 billeddannelse i evalueringen af ​​knoglemetastaser

de 4-h

99mTc-3PRGD2 billeder viste mere fremtrædende optagelse i knoglemarven og tarme end de 1-h-billeder, som forårsagede vanskeligheder med at identificere knoglelæsioner, især i de vertebrale og bækkenregionen (fig. 3 og 4). Ifølge læsion-baseret analyse, den 1-h

99mTc-3PRGD2 imaging afslørede flere knoglelæsioner end 4-h billeddannelse. Både falske positive og falske negative læsioner var mere almindelig i 4-h billeddannelse end i 1-h billeddannelse. På 1-h-billeder, der var 2 falsk positive læsioner beliggende i brysthvirvel (n = 2); henviser på 4-h billeder, bortset fra de ovennævnte 2 falsk positive læsioner, der var 4 mere falsk positive læsioner i ribbenene. Syv falske negative læsioner forekom i ribberne (n = 5), lændehvirvel (n = 1), og ilium (n = 1) på 1-h billeder; der henviser til de fire-h billeder der var alt 22 falske negative læsioner, herunder i ribbenene (n = 12), lændehvirvel (n = 6), ilium (n = 2), og andre steder (n = 2).

den følsomhed, nøjagtighed og NPV af 1-h imaging var 92,1%, 92,0% og 75,0% hhv. Disse værdier bemærkelsesværdigt faldt til 75,3%, 75,0% og 43,6% i forhold til 4-h imaging (

P

0,05) (tabel 3). Specificiteten og PPV havde ingen signifikant forskel mellem 1-h billedbehandling og 4-h billeddannelse.

Sammenligning mellem 1-h /4-h

99mTc-3PRGD2 billedbehandling og

99mTc -MDP scan

følsomheden af ​​1-h 99mTc-3PRGD2 billeddannelse var 92,1% for detektion af knoglemetastaser, og der var ingen statistisk forskel mellem 1-h 99mTc-3PRGD2 billedbehandling og 99mTc-MDP knoglescanning ( P 0,05). Selvom

99mTc-3PRGD2 imaging undladt at spotte nogle små læsioner, som findes på

99mTc-MDP scintigrafi (fig. 3), det afslørede også nogle læsioner målbart på

99mTc-MDP scintigrafi (fig. 4). Desuden specificitet, nøjagtighed, og PPV var 91,3%, 92,0%, og 97,6%, henholdsvis 1-h

99mTc-3PRGD2 billedbehandling, betydeligt højere end for den

99mTc-MDP knoglescanning (

P

0,05). Men viste 4-h

99mTc-3PRGD2 billedbehandling, signifikant lavere sensitivitet (75,3%) end

99mTc-MDP knoglescanning (

P

0,05), mens der ikke blev fundet signifikant forskel mellem de to metoder i specificitet, nøjagtighed, PPV og NPV (tabel 3).

diskussion

integrin α

Vp

3, en vigtig receptor i integrinfamilien , er yderst relevant for neoplastisk angiogenese. Integrin α

Vp

3 er stærkt udtrykt i neovaskulær endotel og mange slags tumorceller; I modsætning hertil er det sjældent findes i normale væv og hvilende endotel. Denne egenskab gør det et vigtigt mål i diagnosticering og behandling af maligniteter [9] – [11].

99mTc-3PRGD2, en hidtil ukendt radiomærket RGD-baseret peptid målretning integrin α

Vp

3 receptoren, har for nylig blevet oversat til klinisk anvendelse [28]. I forhold til de tidligere RGD-baserede sporstoffer såsom

18F-galacto-RGD,

18F-AH111585, og

99mTc-NC100692, RGD lysdæmper struktur

99mTc-3PRGD2 har væsentligt forbedret bindingsaffinitet til integrin α

Vp

3, hvilket resulterer i højere og fremtrædende ophobning i tumorer [21] – [27]. Desuden

99mTc-3PRGD2 er et SPECT sporstof, der er mere omkostningseffektiv og kan mere almindeligt anvendt i klinisk praksis. En nylig multi-center studie har afsløret, hvor vigtigt det

99mTc-3PRGD2 i diagnosticering af lungecancer [28]. Som en yderligere interesse, denne undersøgelse sammenlignet

99mTc-3PRGD2 billeddannelse med

99mTc-MDP knoglescanning i diagnose af knoglemetastaser. Så vidt vi ved, er det den første integrinreceptor imaging undersøgelse med fokus på evaluering af knoglemetastaser.

99mTc-MDP hele kroppen scanning har været meget anvendt i påvisning af knoglemetastaser med høj følsomhed, men dårlig specificitet.

99mTc-3PRGD2 kan binde specifikt til integrin α

Vp

3 receptor i tumor angiogenese og forskellige typer af tumorceller samt [26], [27], der tilbyder en lovende radioaktivt mærket sporstof, der kan kompensere utilstrækkelige

99mTc-MDP knoglescanning ved diagnosticering af knoglemetastaser. Denne undersøgelse viste, at en-h

99mTc-3PRGD2 imaging havde højere specificitet, nøjagtighed og PPV end

99mTc-MDP knoglescanning i at diagnosticere knoglemetastaser for lungekræft. Imidlertid er integrin avb3 udtrykkes også på osteoklaster og osteoblaster. Dette kan associere med de falsk positive og falsk negative forhold i de patienter, selv om langt mindre end i de

99mTc-MDP knogle scanninger. I denne undersøgelse, falske positive læsioner forekom hovedsageligt i brysthvirvel og blev senere diagnosticeret som degenerative forandringer via omfattende analyse af CT, MR, og følge-ups. Som allerede kendt, kan nogle former for inflammation også have neo-kar [29], [30] og kan forårsage

99mTc-3PRGD2 akkumulering. De falske negative læsioner forekom hyppigst i ribben og lændehvirvel. Hovedårsagen var moderat til intens

99mTc-3PRGD2 ophobning i lever, milt, tarm og nyrer. Den fysiologiske fordeling kan foretage de milde-uptake læsioner målbart på de plane billeder. Imidlertid kunne nogle af læsionerne findes på SPECT billeder. På den anden side,

99mTc-3PRGD2 er en receptor sporstof målretning tumorcellerne direkte. Derfor kan

99mTc-3PRGD2 imaging opdage nogle knoglemetastaser målbart via

99mTc-MDP knoglescanning, når ingen synlige osteogenese eller osteolytiske ændringer findes (Fig. 4).

Følsomheden, nøjagtighed, og NPV var bemærkelsesværdigt højere på 1-h

99mTc-3PRGD2 billedbehandling i forhold til dem på den 4-h billeddannelse. Der var flere sandsynlige årsager. Først blodet pool baggrund af de 1-h billeder var lav nok. Elimineringen af ​​

99mTc-3PRGD2 i blod pool var temmelig hurtig. Jia B. et al opdagede, at

99mTc-3PRGD2 i blodcirkulationen blev meget lav, selv efter 15 minutter [27]. For det andet, overtagelse af knoglemarven og tarmen var højere ved 4 timer end dem på 1 time. Påvisningen af ​​knoglelæsioner var således mere vanskelig, når afbildet ved 4 timer, især i lændehvirvel og bækkenregionen. For det tredje, den

99mTc-3PRGD2 optagelse i knoglelæsioner var lignende eller endda relativt faldet på 4 timer i denne gruppe af patienter. Derfor 1-h

99mTc-3PRGD2 imaging var normalt nok til påvisning af knoglemetastaser, mens udfører en anden billeddannelse på 4 timer var tidskrævende og besværligt med få hjælpemidler til diagnosen.

Der er nogle begrænsninger af denne undersøgelse. Det første er det en udfordring at diagnosticere knoglemetastaser uden patologisk bekræftelse af hver læsion. I denne undersøgelse, vi ansat den omfattende analyse af alle tilgængelige data som den gyldne standard; mens læserne vurderede læsionerne blind for andre data. For det andet, de data, der kom fra 4 forskellige centre med forskellig SPECT-system, hvilket resulterer i uundgåelige variation i billederne. Men denne undersøgelse designet prospektivt på en måde, at alle SPECT-systemer mødte kvalitetskontrollen og undersøgelserne nøje fulgt den samme protokol. Alle billederne bestået kvalitetskontrol før en centraliseret læsning. Den tredje begrænsning ved denne undersøgelse er den relativt lille antal patienter. Yderligere undersøgelser med flere patienter er foreslået, da de nuværende resultater foreløbigt indikerer værdien af ​​

99mTc-3PRGD2 billeddannelse som et lovende redskab til at kompensere for den begrænsede specificitet

99mTc-MDP knoglescanning. Baseret på resultaterne i denne undersøgelse, og som har interesse i yderligere afklaring af værdien af ​​

99mTc-3PRGD2 billedbehandling, kan

99mTc-3PRGD2 billeddannelse anvendes til tidlig vurdering af terapeutisk respons af knoglemetastaser at kompensere begrænsning af konventionelle billeddiagnostiske metoder, herunder

99mTc-MDP knoglescanning, CT, og MR.

som konklusion, denne multi-center studie tyder på, at en-h

99mTc-3PRGD2 imaging har højere specificitet, nøjagtighed, og PPV end

99mTc-MDP hele kropsscanning i diagnose af knoglemetastaser, fortjener yderligere undersøgelser med flere patienter. Desuden 1-h

99mTc-3PRGD2 imaging er bedre end 4-h billedbehandling og er normalt nok til påvisning af knoglemetastaser hos patienter med lungekræft.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1 .

CONSORT tjekliste for forsøget

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111221.s001

(DOC)

protokol S1.

Protokol til forsøget

doi:. 10,1371 /journal.pone.0111221.s002

(PDF)