PLoS ONE: Genetiske Variationer i en PTEN /AKT /mTOR Axis og prostatakræft risiko i en kinesisk Befolkning

Abstrakt

backgroud

Genetiske variationer i en

PTEN

/

AKT-service /

mTOR

signalering akse kan påvirke cellulære funktioner herunder cellevækst, proliferation og apoptose, og derefter hæve den enkeltes risiko for kræft. Derfor undersøger vi sammenhængen mellem enkelt nukleotid polymorfier (SNPs) af disse gener og prostatakræft (PCA) i vores kinesiske befolkning.

Metoder

Emner blev rekrutteret fra 666 PCA patienter og 708 kræft -fri kontroller og otte SNP’er i

PTEN

/

AKT

/

mTOR

akse blev bestemt ved TaqMan assay. Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller (95% CI) blev evalueret ved logistisk regression.

Resultater

Vi observerede signifikante sammenhænge mellem

mTOR

rs2295080 PCa risiko og [

P

= 0,027, OR = 0,85, 95% CI = 0,74-0,98], og

AKT2

rs7254617 (

P

= 0,003, OR = 1,35, 95% CI = 1,11-1,64). Når anslået disse to SNPs sammen, de kombinerede genotyper med 2-4 risiko alleler (rs2295080 T og rs7254617 A alleler) blev forbundet med en øget risiko for PCa sammenlignet med 0-1 risiko alleler, som var mere udtalt blandt undergrupper af alder 71 år, rygere, drikker og ingen familie historie af kræft. Resultater af stratificerede analyser fra cliniopathological parametre afslørede, at frekvenserne af de kombinerede genotyper med 2-4 risikofaktorer alleler i fremskredent stadium var betydeligt højere end i lokaliserede fase (

P

= 0,022), men der var ingen signifikant sammenhæng i Gleason score og PSA-niveau.

Konklusion

Vores resultater indikerer, for første gang, at de to varianter i

AKT2

mTOR

, især fælles genotyper med 2-4 risiko alleler kan påvirke PCa modtagelighed og progression i kinesisk, og foreningen syntes at være mere stærk i undergruppen af ​​rygere og drikker

Henvisning:. Chen J, Shao P, Cao Q, Li P, Li J, Cai H, et al. (2012) Genetiske Variationer i en PTEN /AKT /mTOR Axis og prostatakræft risiko i en kinesisk Befolkning. PLoS ONE 7 (7): e40817. doi: 10,1371 /journal.pone.0040817

Redaktør: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugal

Modtaget: Februar 22, 2012; Accepteret: 13 juni 2012; Udgivet: 18 Juli 2012

Copyright: © 2012 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af Program for udvikling af Innovative Research Team i First Affiliated Hospital i Nanjing Medical University, Provincial Initiative Program for Excellency discipliner, af National Natural Science Foundation of China [tilskud nummer 81171963 og 81102089] og Jiangsu-provinsen og Natural Science Foundation i Jiangsu-provinsen [tilskud nummer BK2008473 og BK2011773]. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Prostatakræft (PCA) tegner sig for en fjerdedel af alle tumorer diagnosticeret hos mænd i USA, med en anslået 217,730 nye tilfælde og 32,050 dødsfald i 2010 [1]. I modsætning hertil PCa sygelighed er påfaldende lav i asiater. Imidlertid har forekomsten af ​​PCa steget støt i de senere år i Kina [2]. Større risikofaktorer for PCa er alder, etnisk oprindelse, livsstil, miljømæssige faktorer og genetiske varianter [3]. Selv om mange mennesker er udsat for disse risikofaktorer, kun en lille del af de udsatte individer udvikler PCa, hvilket indikerer, at den genetiske variation dels bidrage til udvikling og progression af PCa [4]. Derfor er det af stor klinisk betydning at identificere flere molekylære markører til påvisning og diagnosticering af PSA. Blandt disse molekylære markører, har sammenhængen mellem genet polymorfier og prædisposition for PCa blevet omfattende undersøgt i de senere år [5], [6], [7].

Dysregulering i celleproliferation, overlevelse og vækst drive den progressive transformation af normale celler mod en malign fænotype.

PTEN

/

AKT-service /

mTOR

akse spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​cellevækst, spredning, apoptose og narkotika reaktioner [8], [9], [10 ]. Opstrøms, phosphatidylinositol 3′-kinase (

PI3K

) dereguleres gennem diverse mekanismer, herunder aktivering eller overekspression af vækstfaktorer og hormoner, der binder receptortyrosinkinaser, såsom insulin-lignende vækstfaktor-receptor (

IGFR

), human epidermal vækstfaktor 2 (

HER-2

), vaskulær endotelvækstfaktor (

VEGF

) og vaskulær endotelvækstfaktor (

PDGFR

) eller mutation i

PI3K

[11], [12], [13], [14]. Derefter dereguleret

PI3K

aktiverer kinase kaskade af

AKT

–

mTOR

, igen fører til fosforylering af downstream elementer, herunder S6 kinase1 (S6K1) og 4E-bindende protein1 (4E-BP1), genererer celle overlevelse, vækst eller apoptose signal og resulterer i proteintranslation ved styring ribosom biogenese og ribosomale mRNA-translation [15], [16]. Den tumorsuppressor

PTEN

er et plasma membrance associeret lipid fosfatase fungerer som en negativ regulator af

PI3K

signal ved at dephosphorylere phosphatidylinositol trisphosphat (

PIP3

) [17].

Tidligere konstitutiv aktivering af

PTEN /AKT /mTOR

signalering akse er blevet fast etableret som en vigtig faktor for tumorcellevækst og overlevelse i et væld af solide tumorer [18]. Ligeledes har betydelige beviser vist, at

AKT /mTOR

var ofte overekspression og

PTEN

udtryk blev markant nedsat under forhold med proliferativ dysregulering og et væld af solide tumorer, herunder PCa [19] , [20]. Desuden ukontrolleret

PTEN /AKT /mTOR

signalering fører også til dårlig klinisk prognose af lunge-, cervical, ovarie-, esophageal og blærekræft [8], [21], [22], [23], [24 ]. På grund af den afgørende rolle,

PTEN /AKT /mTOR

akse i tumor patofysiologi, spirende forskning på aksen bekymring sit potentiale som et mål for rationelt molekylære anticancer behandlinger [15], [25].

Som nævnt ovenfor, på trods af den velkendte rolle denne vej i tumor patogenese og progression, genetiske varianter i

PTEN /AKT /mTOR

gener ikke var blevet godt undersøgt. Samlet set kun nogle associationsstudier vurderede relevansen mellem polymorfi i vejen og forekomst og prognose af forskellige typen tumorer, herunder blærekræft, colorectal cancer og endometriecancer [26], [27], [28], [29], [30 ]. Til PCA, havde bare en studie undersøgte tagging SNP i

mTOR

vej og PCa risiko i den europæiske Prospective Investigation [31]. I lyset af den begrænsede værdiansættelse af

PTEN /AKT /mTOR

genvarianter, vi søgte at systemisk undersøge sammenhænge mellem enkelt nukleotid polymorfier (SNP), som kan ændre deres udtryk eller aktivitet, og PCa modtagelighed og progression i vores case-kontrol undersøgelse i en kinesisk befolkning.

Materialer og metoder

Etik Statement

undersøgelsen blev godkendt af Institutional Review Board af Nanjing Medical University, Nanjing, Kina . Ved rekruttering blev skriftligt informeret samtykke indhentet fra alle deltagere, der er involveret i denne undersøgelse.

Undersøgelse Befolkning

Fra september 2003 januar 2010 i alt 666 patienter med histopatologisk bekræftet og ubehandlet PCa var prospektivt rekrutteret fra The First Hospital i Nanjing Medical University, Nanjing, Kina. Alle disse emner var genetisk relateret etniske han-kinesere og var fra provinsen Jiangsu. I mellemtiden blev der i alt 708 kræft-fri kontrol tilfældigt rekrutteret fra raske forsøgspersoner, der søgte lægehjælp i ambulante afdelinger på sygehuset. Kriterierne for kontrollerne udvælgelse omfattede ingen individuelle historie af kræft og frekvens matching til sager om alder (gennemsnit ± 5 år). Før ansættelsen blev et standard spørgeskema administreres gennem face-to-face interviews af uddannede interviewere til at indsamle demografiske data, kliniske data og relaterede faktorer, herunder alder, race, rygning, alkoholforbrug, og arvelig kræft. Den kliniske fase er klassificeret i henhold til TNM klassifikationssystem. Lokaliseret prostatacancer kan være påviselig klinisk på undersøgelse, men har ikke spredt sig uden for prostata (T

1-2N

0M

0). Avanceret cancer betyder, at kræften har spredt sig gennem prostatakapslen (T

3-4N

XM

X eller T

XN

1M

X eller T

XN

XM

1). Den Gleason score blev estimeret ved patologer arbejder på hospitalet ved hjælp af Gleason pointsystem. Rygning status, brug af alkohol, familie historie af kræft og deres undergrupper blev defineret som tidligere beskrevet [5]. Efter samtale, hvert emne doneret 5 ml blod efter skriftligt informeret samtykke. Svarprocenten for både case og kontrolpersoner var . 85%

SNP Selection

På grund af det enorme antal SNPs i det menneskelige genom, effektiv udvælgelse af SNPs mest sandsynligt, at bidrage til fænotypiske virkninger var den første udfordring. Derfor blev en privilegeret strategi skabt ved hjælp af offentlige databaser, der giver forskellige oplysninger om de potentielle fænotypiske risici ved SNPs. Vi valgte fire centrale funktionelle gener (

PTEN /Akt1 /AKT2 /mTOR

) i aksen. SNPs i

PTEN

/

AKT-service /

mTOR

var baseret på HapMap data (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) og PubMed data ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/). De potentielt funktionelle polymorfismer blev identificeret i overensstemmelse med følgende standard: (1) placeret i den 5′-flankerende regioner, 5′-utranslaterede region (UTR), 3’UTR, og kodende regioner med aminosyreændringer; (2) mindre allel frekvens (MAF) 5% i kinesiske befolkning; (3) forbundet med PCa risiko i tidligere undersøgelser. Når nogle af SNPs var i komplet bindingsuligevægt (r

2 = 1), kun én SNP blev udvalgt til genotypebestemmelse. Ifølge standarden, valgte vi otte SNPs. Blandt dem, to SNP’er (rs11202607 og rs701848 i 3’UTR) i

PTEN

, to SNPs (rs2494750 og rs2498786 i 5′-flankerende regioner) i

Akt1

, to SNP’er (rs7254617 i 5′-flankerende regioner og rs33933140 i 3’UTR) i

AKT2

og to SNPs (rs2536 i 3’UTR og rs2295080 i 5′-flankerende regioner) i

mTOR

.

DNA ekstraktion og Polymorfi Genotypebestemmelse

Genomisk DNA blev ekstraheret ved proteinase K-fordøjelse og phenol-chloroform-ekstraktion. Sekvensen af ​​primeren og proben er tilgængelige som anmodet. De otte udvalgte SNP’er af PTEN /AKT /mTOR akse gener blev bestemt under anvendelse af TaqMan-teknologi (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) ifølge producentens anvisninger. ABI PRISM 7900HT Hurtig Real-Time PCR systemet blev anvendt til genotypebestemmelsesassay. Sequence Detection Systems software (SDS 2.3, Applied Biosystems) blev anvendt til automatisk at indsamle og analysere data og til at generere genotype opkald. For kvalitetskontrol blev genotypning analyse udført i en blind måde. En 10% maskeret, stikprøve af sager og kontroller blev tilfældigt udvalgt til gentagen gentype- og alle resultater var 100% konkordans.

Statistisk analyse

En goodness-of-fit chi-square test var anvendes til at påvise genotypefordelingen afvigelser fra HWE. Forskelle i fordelingen af ​​demografiske karakteristika, udvalgte variabler, og hyppighed for genotyper mellem cases og kontroller blev analyseret ved hjælp af t-test (for kontinuerlige variabler) eller chi-square test (for kategoriske variabler). Odds ratio (OR) og deres tilsvarende 95% konfidensintervaller (CIS) blev beregnet for hver SNP i samarbejde med PCa hjælp af en ubetinget logistisk regressionsmodel, med og uden justering for confounding i givet fald. Potentiel modifikation af effekten af ​​polymorfi på risikoen for PCa blev evalueret for de mulige forstyrrende faktorer ved tilsætning af interaktion vilkår i den logistiske model og ved respektive analyser af lagdeling af individer bestemmes af disse faktorer. Alle statistiske tests var to sidet og udført ved hjælp af SAS 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC) og

P Drømmeholdet værdi. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Karakteristik af Study Befolkning

de valgte karakteristika 666 patienter og 708 kontroller er anført i tabel 1. Samlet set sager og kontroller syntes at være godt matchede med hensyn til alder (

P

= 0,723). Gennemsnitsalderen for PCA patienter var 71,4 år, og at kontrollen var 71,3 år. Men en markant højere andel af tilfældene var af rygning, alkohol og positiv for familiens historie i forhold til kontroller (

P

= 0,013,

P

= 0,023,

P

0,001 henholdsvis). Endvidere, når ifølge clinicopathologic parametre, 391 (58,7%) af de 666 patienter var i lokaliserede fase, resten var i fremskredent stadium. Ca. 58,9% af patienterne PSA værdi 20 ng /ml og 41,1% ≤ 20 ng /ml. Desuden procent af Gleason score fra 7, = 7 og . 7 var 33,6%, 33,3% og 33,1%, henholdsvis

Fordeling af

PTEN /AKT /mTOR

Genotype mellem Cases og kontroller

tabel 2 opsummerer genotype og allel fordelinger af SNPs blandt cases og kontroller. De observerede genotypefrekvenser af disse otte SNPs i kontrollerne var alle enige med HWE (

P

0,05). Som vist i tabel 2, for

mTOR

rs2295080, de genotype og allel distributioner var afgørende forskellige mellem PCA tilfælde og kontrol i den dominerende tilstand (OR = 0,77, 95% CI = 0,61-0,98,

P

= 0,021). Desuden de personer der bærer G allelen havde en signifikant nedsat risiko for PCa sammenlignes med dem, der udfører T-allelen (OR = 0,86, 95% CI = 0,74-0,98,

P

= 0,027). For

AKT2

rs7254617, frekvenserne af GG, GA og AA genotype blandt tilfældene var forskellige fra dem blandt kontroller (

P

= 0,01), disse uoverensstemmelser hovedsageligt stammer fra en højere frekvens af GA genotypen blandt sager ved sammenligning med kontroller (25,8% versus 19,5%). Baseret på logistisk regressionsanalyse med justering for forstyrrende faktorer, vi brugte den mest almindelige GG genotype som reference, individer huser GA /AA genotypen havde en vital øget modtagelighed for PCa sammenlignes med dem, der udfører GG genotype (OR = 1,46, 95% CI = 1,13 -1,88). Men ingen forskelle i hyppigheden af ​​de resterende SNPs i

PTEN /AKT /mTOR

blev observeret mellem PCA cases og kontroller.

Kombineret analyse mellem

mTOR

rs2295080 og

AKT2

rs7254617 polymorfier og PCa modtagelighed

i lyset af mulige kombinerede virkninger fra forskellige varianter eller genotyper og potentielle interaktioner af

PTEN /AKT /mTOR

genpolymorfisme på risikoen for PCa, derefter kombineret vi de to SNP’er baseret på antallet af det formodede risiko allelen (rs2295080 T og rs7254617 G-allel, som syntes at være statistisk associeret med en øget risiko for PCA). Som anført i tabel 3, vi har registreret, at antallet af personer med risiko allelen var forskellige mellem cases og kontroller (

P

= 0,011). En større procent af personer, der bærer to eller tre risikogrupper alleler og færre personer med en risiko alleler blev opdaget i de patienter end i kontrollerne. Endvidere har vi dikotomiseret de risikofaktorer allelerne kombinerede i to grupper med antallet af risikofaktorer alleler og anvendes de kombinerede genotyper med 0-1 risiko alleler som reference, fandt vi, at genotyper med 2-4 risiko alleler var i overensstemmelse med en statistisk signifikant forøget modtagelighed for PCa (OR = 1,41, 95% CI = 1,12-1,79,

P

= 0,004).

Stratificering Analyse af Sammenslutningen af ​​Combined genotyper og Risiko for PCa

Vi yderligere undersøgte effekten af ​​de kombinerede genotyper af rs2295080 og rs7254617 polymorfier på PCa risiko stratificeret efter alder, rygning status, pakke-år, drikker status og familie historie af kræft (tabel 4). Vi fandt, at sammenhængen mellem risiko alleler kombineres og PCa risiko var mere tydeligt i personer, som var mere end 71 år (korrigeret OR = 1,53, 95% CI = 1,10-2,13,

P

= 0,01), rygning ( justeret OR = 1,37, 95% CI = 1,01-1,88,

P

= 0,026), der var storrygere (pakke-år 22,5, justeret OR = 1,56, 95% CI = 1,03-2,37,

P

= 0,018), drikker (justeret OR = 1,82, 95% CI = 1,16-2,85,

P

= 0,009) og uden familie historie af kræft (justeret OR = 1,44, 95% CI = 1,12-1,85,

P

= 0,006). Imidlertid blev der ikke fundet statistisk bevis for eventuelle interaktioner mellem de kombinerede genotyper og forstyrrende faktorer (data ikke vist).

associering mellem den kombinerede genotyper og Progression af PCa

Vi udførte lagdeling analyse for at undersøge sammenhængen mellem polymorfier af

PTEN /AKT /mTOR

gener og forskellige klinisk-patologiske karakteristika PSA. blev ikke observeret nogen signifikante forskelle mellem SNPs i

PTEN /AKT /mTOR

gen og progression af PCa (data ikke vist). Men i den kombinerede analyse (tabel 5), der var en vigtig korrelation mellem de kombinerede genotyper og kliniske stadium. Vi fandt, at frekvenserne af patienter med 2-4 risiko alleler i fremskredent stadium af PCa (77,8%) var langt højere end i de lokaliserede stadie (69,8%) (

P

= 0,022).

diskussion

Indtil dato, voksende beviser har valideret, at

PTEN /AKT /mTOR

akse er universelt aktiveres i talrige kræftformer, herunder PCa, og hæmmere af disse centrale gener får vist meget lovende som de latente anticancer midler [32], [33], [34]. I mellemtiden opdagelsen af ​​genetiske variabler i følsomhed over for forskellige kræftformer er i øjeblikket emner fokus for omfattende epidemiologiske undersøgelser. Derfor vurderer vi, om disse SNPs kan påvirke modtageligheden og progression af PCa.

I den aktuelle undersøgelse med en forholdsvis omfattende udvalg af SNPs i

PTEN /AKT /mTOR

akse, vi undersøgte sammenhængen mellem de otte potentielt funktionelle SNPs og PCa risiko. Den største fund var, at signifikante sammenhænge var blevet identificeret mellem SNPs i

AKT

2 gen rs7254617,

mTOR

gen 2.295.080 og PCa modtagelighed. Vi observerede, at

AKT2

rs7254617A allel var forbundet med en signifikant øget risiko for PCa sammenlignet med G-allelen. For

mTOR

rs2295080 polymorfi, med TT genotypen som reference, TG /GG genotyper blev forbundet med statistisk nedsat risiko for PSA. Men vi fandt ikke nogen afgørende associationer mellem de resterende SNPs og PCa risiko. Væsentlige beviser blev foreslået at støtte vores resultater. Tidligere mutationer såsom enkelt aminosyre ændringer, som blev grupperet i kinase aktive steder ved genetiske metoder, der anvender gær tillagt den konstitutive hyperaktivering af mTOR og somatiske afvigelser af

PTEN /AKT /mTOR

akse gener var blevet generelt observeret i forskellige kræftformer, herunder PCa [35], [36], [37], [38], [39]. Nogle immunhistokemi undersøgelser havde vist de forhøjede udtryk for phospho-Akt, blev phospho-mTOR observeret i PCA væv sammenlignet med godartet prostatahyperplasi (BPH) og high-grade prostata intraepitelialneoplasi (HGPIN) væv [40], [41], [42 ]. Desuden en mængde grupper var at blive at udføre de prækliniske forsøg for at identificere PCa der reagerer på

PTEN /AKT /mTOR

hæmmere, enten alene eller i kombination med andre behandlinger in vitro og in vivo modeller [25], [43], [44], [45]. Det var biologisk plausibelt, at genetiske variationer i de PTEN /AKT /mTOR akse kan bidrage til PCA ved at påvirke ekspressionen af ​​disse centrale gener. Selvom vi ikke finde nogen beviser offentliggjort på funktionen af ​​de to SNPs i promoteren af ​​gener på grund af den placering, hvor disse SNPs placeret og i silico analyse, kan T til G baseændring af rs2295080 ændre forudsagt binding af Cap og GATA-1 transkriptionsfaktorer, efterfølgende resulterer i et fald i mTOR genekspression. Med hensyn rs7254617, fandt vi ikke den mulige særskilte binding med transkriptionsfaktorer ved web-baseret SNP analyseværktøj, TFSEARCH 1.3 (https://www.cbrc.jp/research/db/TFSEARCH.html). En mulig forklaring var, at sammenhængen mellem rs7254617 SNP og PCa risiko kan være medieret af koblingsuligevægt med andre kausal loci, som kan påvirke det protein udtryk. Yderligere funktionelle eksperimenter i disse to SNPs var forpligtet til at demonstrere vores resultater. Derudover havde trods flere linjer beviser bekræftet, at mutation af

PTEN

var faktisk en almindeligt påvist i forskellige typer af malignitet herunder PCa [46], [47], men vores resultater viste, at der ikke var nogen uoverensstemmelse i genotype fordelinger af de to SNP’er (rs11202607 og rs710848) i de funktionelle områder af

PTEN

mellem PCA sager og kontroller, i overensstemmelse med resultaterne i PCa rapporteret af havål

et al

[48], de låner afgørende støtte til vores undersøgelse, der viser ingen stærke associationer mellem almindelig arvelig variation i

PTEN

og PCa risiko i flere løb, herunder Native Hawaiian, japansk, Latina og hvid mand afrikansk-amerikansk,. En mulighed var at de molekylære mekanismer, såsom epigenetisk inaktivering, tab af heterozygositet (LOH) og sletning af PTEN ikke SNP i

PTEN

, kan føre til en ægte tab af funktion og efterfølgende bidrage til PSA.

Desuden observerede vi, at de fælles genotyper med 2-4 risikofaktorer alleler markant var forbundet med den øgede risiko for PCa, støtter det perspektiv, at den kombinerede analyse kan give en samlet vurdering af genetisk modtagelighed i kandidatgener med lav dækningsgrad og dermed forbedre risikoen forudsigelse sammenlignet med en SNP. PCa var en kompleks sygdom skyldes flere miljømæssige og genetiske faktorer, genetiske variationer i forbindelse med miljømæssige faktorer kan give bedre indsigt i PCA carcinogenese. gjorde således vi en undergruppe analyse af udsætte risikofaktorer, og vores resultater viste, at den kombinerede virkning af de to SNPs om risiko for PCa var mere tydelig i ældre end 71, der blev støttet af stor mængde beviser, der forbinder DNA-skader ophobning med alderen. Vi fandt også en højere risiko i drikkende og rygere (især i de pakke-år mere end 22,5), hvilket tyder på, at de formodede risici genotyper luftfartsselskaber var i større risiko, hvis de havde kontinuerlig eksponering.

Med hensyn til klinisk prognose er det interessant at bemærke, at frekvenserne af de kombinerede genotyper med 2-4 risikofaktorer alleler i fremskredent stadium var væsentligt højere end i lokaliserede fase, hvilket indikerer, at de formodede risiko genotyperne statistisk var forbundet med udviklingen af ​​PSA. Stor mængde formodning var blevet foreslået at give biologiske mekanismer, som

PTEN /AKT /mTOR

akse kunne fremme udviklingen og metastaser af tumor. Wang

et al

rapporterede, at blokering af

CXCR6 /AKT /mTOR

signalvejen inducerer antimetastatiske ejendomme i PCA celler [49]. Shimizu

et al

vist, at

AKT /mTOR /p70S6 kinase

veje var involveret i biologisk og klinisk aggressivitet progression af PCa i PCA celler og kirurgiske PCA prøver [50]. Sarkar

et al

fandt, at udtryk niveau af p-Akt og p-mTOR var forbundet med PCA udvikling og dårlig progression ved hjælp af immunhistokemi, hvilket svarer til de resultater rapporteret af Malik

et al

[51]. Desuden er nogle undersøgelser valideret, at øget ekspression af p-AKT tjente som prædiktor for biokemisk tilbagefald efter radikal prostatektomi [52], [53]. Derfor er det biologisk plausibelt, at de formodede risici genotyper i

PTEN /AKT /mTOR

akse er impliceret i udviklingen af ​​PCa, hvilket indikerer, at denne vej er en spændende og rationel molekylære mål for terapi i PSA. Men i betragtning af den begrænsede lille stikprøve størrelse, vi kan ikke udelukke muligheden for, at disse observerede resultater er blot skyldes tilfældigheder. Vores konklusion skal fortolkes med forsigtighed.

Ved en gennemgang af resultaterne af denne undersøgelse, bør nogle begrænsninger af denne undersøgelse bemærkes. Først, i betragtning af vores undersøgelse er en retrospektiv hospital-baseret case-kontrol design, den iboende selektionsbias og husker skævhed kan ikke helt udelukkes. Imidlertid genotype hyppighedsfordeling af de valgte SNP’er blandt vores kontroller blev alle bekræftet til HWE, hvilket antyder, at selektionsbias er usandsynligt at være væsentlig. For det andet, kan vi ikke få detaljerede overlevelsesdata fra alle deltagere, som begrænser vores evne til at undersøge forholdet mellem SNPs i PTEN /AKT /mTOR akse og prognose og overlevelse af PCa.

Det kan konkluderes, at vores viden den nuværende undersøgelse giver beviserne med systematisk at evaluere nedarvet genetisk variation i

PTEN /AKT /mTOR

akse i forhold til patogenesen og progression af PSA. Vi har først attesteret, at to SNPs i

PTEN /AKT /mTOR

akse, især i kombination kan give øget risiko for PCa i den kinesiske befolkning, selv efter justering for de beskæmmet risikofaktorer. Disse konklusioner kan udvide vores horisont i det biologiske grundlag af carcinogenese af PSA. Ikke desto mindre, har brug for vores resultater skal bekræftes af yderligere populationsbaserede prospektive studier med detaljerede overlevelsesdata i forskellige etniske grupper.