PLoS ONE: Natural History af malignt knoglesygdom i Renal Cancer: Afsluttende resultater af en italiensk knoglemetastaser Survey

Abstrakt

Baggrund

Bone metastase repræsenterer en voksende klinisk problem i fremskredent renalcellecarcinom (RCC) som sygdomsrelateret overlevelse forbedres. Der er kun få data om den naturlige historie af knoglesygdom i RCC.

Patienter og metoder

Data om clinicopathology, overlevelse, skelet-hændelser (SREs) og knogle-rettet terapier for 398 afdøde RCC patienter (286 mænd, 112 kvinder) med tegn på knoglemetastaser blev statistisk analyseret.

Resultater

Median tid til knoglemetastaser var 25 måneder for patienter uden knoglemetastaser ved diagnose. Median tid til diagnose af knoglemetastaser ved MSKCC risiko var 24 måneder for god, 5 måneder for mellemliggende og 0 måneder for dårlig risiko. Median antal SRE /patient var en, og 71% af patienterne oplevede mindst én SRE. Median tid til første, anden og tredje SRE var 2, 5 og 12 måneder. Median overlevelse var 12 måneder efter knoglemetastaser diagnose og 10 måneder efter første SRE. Blandt 181 patienter, der fik zoledronsyre (ZOL), median tid til første SRE blev signifikant forlænget versus kontrol (

n

= 186) (3 måneder vs 1 måned til kontrol;

P

0,05)

Konklusioner

RCC patienter med knoglemetastaser er i konstant fare for SRE, og i denne undersøgelse ZOL reduceres effektivt denne risiko

Henvisning:.. Santini D, Procopio G, Porta C, Ibrahim T, Barni S, Mazzara C, et al. (2013) Natural History af malignt knoglesygdom i Renal Cancer: Afsluttende resultater af en italiensk knoglemetastaser Survey. PLoS ONE 8 (12): e83026. doi: 10,1371 /journal.pone.0083026

Redaktør: Bart O. Williams, Van Andel Institute, USA

Modtaget: 3. september 2013; Accepteret: November 4, 2013; Udgivet: December 30, 2013 |

Copyright: © 2013 Santini et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne tak Mithu Majumder, ph.d., ProEd Communications, Inc., til medicinsk redaktionelle hjælp til dette manuskript. Finansiering af medicinsk redaktionelle bistand blev leveret af Novartis Pharmaceuticals. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet. Ingen yderligere eksterne midler modtaget for denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:. Dr. Daniele Santini har modtaget honorarer og konsulenthonorarer fra Novartis, Amgen, Merck og Roche, og har modtaget forskningsmidler fra Novartis. Dr. Ottaviani har modtaget honorarer fra Novartis. Finansiering af medicinsk redaktionelle hjælp til denne undersøgelse blev leveret af Novartis Pharmaceuticals. Ingen yderligere eksterne midler modtaget for denne undersøgelse. Mithu Majumder, ph.d., ProEd Communications, Inc., forudsat medicinsk redaktionelle hjælp til dette manuskript. Der er ingen patenter, produkter i udvikling eller markedsførte produkter til at erklære. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Nyre kræft er en af ​​de 10 hyppigst forekommende kræftformer i den vestlige verden. Mere end 250.000 nye tilfælde af nyrekræft er diagnosticeret årligt og 116.000 patienter dør af sygdommen [1]. Nyrecellecancer (RCC) tegner sig for 80% -90% af nyre kræft. Næsten en tredjedel af patienter til stede med metastatisk sygdom og en anden 20% oplever tilbagefald og udvikle metastatisk RCC efter nephrectomistatus [2], [3]. Trods fremskridt i systemisk terapi og stigninger i overlevelse i det seneste årti, median overlevelse i metastatisk RCC er fortsat lav, 19,7 måneder [4].

Bone metastaser er blevet identificeret som en uafhængig prognostisk variabel forbundet med dårlig overlevelse i patienter med metastatisk RCC [5]. Med sygdomsprogression, ca. 30% af RCC patienter udvikler knoglemetastaser [6], der repræsenterer den anden mest almindelige site af fjernt metastatisk spredning (efter lunge) i avanceret RCC. Knoglemetastaser i RCC er hovedsagelig osteolytiske i naturen, og mindske knogle integritet, fremkalde knoglesmerter, og resultere i betydelig sygelighed for patienter fra de tilknyttede skelet-relaterede hændelser (SREs) [7], defineret som patologiske frakturer, behovet for strålebehandling for knoglesmerter, kirurgiske indgreb til behandling eller forebyggelse en forestående brud, rygmarv og nerve rod kompression, og hypercalcæmi. Skeletal hændelser medfører væsentlig nedsat funktionel uafhængighed og tab af autonomi og forringe patienternes livskvalitet [8]. Strålebehandling er den mest almindelige SRE i RCC patienter: ca. 81% af patienter med RCC modtage strålebehandling, 42% udvikler fraktur af lange knogler, og 29% kræver ortopædkirurgi [7]. På trods af at knoglemetastaser fra RCC forårsager højere SREs sammenlignet med mange andre tumorer [9], metastatisk knoglesygdom i nyrekræft har fået meget lidt opmærksomhed til dato. Tidligere undersøgelser af byrden af ​​knoglesygdom i solide tumorer omfattede mindre antal patienter med RCC (på mellem 46 og 254) [6], [7], [10] – [12], og risikofaktorer for SRE hos disse patienter brug yderligere belysning. Men en undersøgelse viste en sammenhæng mellem forhøjede niveauer af en osteolyse markør, N-telopeptid af type I kollagen (NTX), og samlet overlevelse (

P

= 0,0001) [12]. Ikke desto mindre, er der stadig en mangel på data vedrørende demografi af knoglemetastaser og efterfølgende SRE’er i RCC patienter. Tidlig opdagelse og tilgængeligheden af ​​nye primære behandlingsformer udvider patient overlevelse, og dermed efterlader patienter med knoglemetastaser i risiko for SRE til længere varigheder. Således at forstå den naturlige historie af knoglemetastaser (og deres kliniske ledelse) for RCC i “æra” af målrettede behandlinger er af stigende betydning for at reducere udgifter til sundhedspleje og forbedre patienternes livskvalitet. Her rapporterer vi endelige data fra et stort italiensk multicenter studie af patienter med knoglemetastaser fra RCC.

Metoder

Study Design

Det var en retrospektiv, observationsstudie multicenter undersøgelse af medicinsk poster fra 1986 til 2011 for patienter diagnosticeret med RCC, som blev behandlet på 23 forskellige centre i Italien. Data blev indsamlet fra patienter i alle aldre, der fik standardbehandlinger (dvs. ikke om kliniske forsøg eller eksperimentelle protokoller) i overensstemmelse med deres behandlende læges praksis. Kun patienter med RCC, som havde mindst én knoglemetastaser i løbet af deres sygdom, og som døde af RCC eller RCC-relaterede komplikationer blev inkluderet i undersøgelsen. Alle patienter blev afdøde på tidspunktet for analysen. Patienterne blev identificeret som havende knoglemetastaser, hvis to af følgende kriterier blev opfyldt: læge rapporterede knoglemetastaser; knoglemetastaser identificeret på knoglescanning; registrering af knoglestrålebehandling som en palliativ foranstaltning; identifikation af knoglemetastaser af andre imaging vurdering (f.eks standard x-stråler, computertomografi scanninger, eller magnetisk resonans af skelettet).

Data blev indsamlet gennem hele sygdomsforløbet for alle kræftbehandlinger, herunder kirurgi, stråling terapi, kemoterapi og målrettede behandlinger. Variable vurderede inkluderet alder, køn, histologisk undertype, antal og steder af knoglemetastaser, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) risikoscore, tid til fremkomsten af ​​knoglemetastaser, tilstedeværelse af knoglesmerter, tider til først og efterfølgende SRE’er (fra diagnose af knoglemetastaser), SRE typer, overlevelse efter første SRE, og type og tidspunkter af bisfosfonat. Patienter, når det er muligt, havde dokumenteret knogle smertescore på en visuel analog skala på 0-10.

Denne multicenter retrospektiv observationsstudie er blevet godkendt af den etiske komité koordinatorens centrum (University Campus Bio-Medico Rom ). Ifølge etiske komité, ikke var behov for en skriftlig tilladelse. I virkeligheden er dette en undersøgelse overvejer kun døde patienter, hvis rekruttering i analysen ikke påvirket deres behandling.

Statistisk analyse

Beskrivende statistik blev anvendt til patientdemografi og forekomst for SRE. Alle tidsintervaller blev bestemt ved Kaplan-Meier-metoden. Forskelle i median tid til første SRE blev evalueret ved log-rank test. SPSS software (version 14.00; SPSS, Chicago, IL) blev anvendt til statistisk analyse. En

P

værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

Resultater

Patient Karakteristik

Efter at have gennemgået de poster på mere end 1800 patienter, der døde fra RCC. , 398 patienter med knoglemetastaser blev identificeret: 124 (31%) havde knoglemetastaser ved RCC diagnose og 269 (68%) udviklede knoglemetastaser efter RCC diagnose. Tidspunkt for udvikling af knoglemetastaser i forhold til RCC diagnose blev ikke bestemt i fem patienter. Af disse 398 patienter, 286 (72%) var mænd (Tabel 1), svarende til den kendte mandlige overvægt af RCC [1]. Den mediane alder var 63 år. Med hensyn bisphosphonat brug, blev 45% behandlet med zoledronsyre (ZOL), 8% fik pamidronat, og 47% har ikke modtaget nogen bisfosfonat behandling. Tumor histologi var overvejende klar celle (tabel 1).

knoglemetastaser

De fleste patienter (281 [71%]) havde flere knoglemetastaser og 116 (29%) havde en enkelt knoglemetastaser. Rygsøjlen var den mest almindelige sted for knoglemetastaser (68% af patienterne). Osteolytiske læsioner (79%) var langt mere udbredt i denne gruppe end blandet (13%) eller osteoblastiske (7%) læsioner (Tabel 1). Størstedelen af ​​patienterne (72%) fik mindst én SRE, 33% oplevede mindst to SRE’er, og 12% oplevede mindst tre SRE’er (figur 1). Forekomsten af ​​forskellige SRE’er (Figur 2) var i overensstemmelse med tidligere rapporter [13], med strålebehandling til knogle er den mest almindelige SRE (62% af alle hændelser), efterfulgt af operation for at knogle, som tegnede sig for 15% af det samlede antal for SRE oplevet i denne analyse.

Skeletal Resultater og SRE’er

hos patienter uden knoglemetastaser ved primær diagnose af RCC (

N

= 269) den mediane tid til diagnose af knoglemetastaser var 25 måneder (interval, 1-288 måneder). Den mediane tid til udseendet af knoglemetastaser i den samlede population var 8 måneder (i intervallet 0-288 måneder). Medianen niveau for maksimal knoglesmerter oplevet efter diagnosen knoglemetastaser var 7 (interval 0-10). Medianen smerte niveau opleves på tidspunktet for diagnosen knoglemetastaser var 4 (interval 0-9).

Den mediane antal SREs opleves af patienterne var en (interval 0-6). Den mediane tid til første SRE efter bekræftet diagnose af knoglemetastaser var 2 måneder (interval, 0-72 måneder), indikerer aggressivitet knoglemetastaser i RCC. Den gennemsnitlige tid til anden SRE var 5 måneder (interval, 0-113 måneder), og til tredje SRE var 12 måneder (interval, 1-108 måneder). Median overlevelse fra diagnose af knoglemetastaser var 12 måneder (i intervallet 1-178 måneder). Median overlevelse efter udviklingen af ​​den første SRE var 10 måneder (interval, 0-144 måneder). Mere end 70% af patienterne oplevede mindst én SRE, og den mediane overlevelse hos disse patienter var 14 måneder (interval, 1-178 måneder). Interessant, median overlevelse hos patienter, som ikke oplevede SREs (-30% af den undersøgte population) var kun 9 måneder (interval, 0-62 måneder). Selvom de præcise årsager til dette ikke er kendt, er det sandsynligt, at disse patienter hurtigt havde forløber viscerale metastaser og tilsvarende kortere overlevelse

knoglemetastaser diagnose også korreleret med MSKCC risiko:. Median tid til knoglemetastaser diagnose i god risikogruppe var 24 måneder (interval, 0-288 måneder) versus 5 måneder (interval, 0-265 måneder) i den mellemliggende risikogruppe og 0 måneder (interval, 0-77 måneder) i den fattige risikogruppe (

P

0,05, figur 3). Tid til første SRE også korreleret med MSKCC risiko, om end i mindre grad: mediane tid til første SRE i god risikogruppe var 2 måneder (interval, 0-72 måneder), hvilket svarede til den i den mellemliggende risikogruppe (2 måneder [range, 0-26 måneder]), men højere end i den fattige risikogruppe (1 måned [interval, 0-25 måneder]) (Figur 4).

en signifikant sammenhæng mellem dårlig prognose ved MSKCC risikoscore og median tid til knoglemetastaser (

P

0,05). MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

MSKCC, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center.

bisfosfonatbehandling

Blandt de 398 patienter med knogle metastase, 186 (47%) har ikke modtaget nogen bisfosfonat behandling, 181 patienter (45%) modtog ZOL (administreret i en dosis på 4 mg hver 4. uge via 15-minutters infusion, med dosisjusteringer baseret på kreatininclearance), og 31 patienter (8%) modtog pamidronat (indgivet i en dosis på 90 mg hver 4. uge via 2-timers infusion). Zoledronsyre var generelt veltolereret; seks patienter (1,5%) udviklede osteonekrose i kæben (ONJ). Patienter med ONJ gennemgik en CT-scanning for at bekræfte; ingen retrospektiv pådømmelse blev udført. Det skal bemærkes, at ingen forebyggende tandpleje blev tilbudt, fordi mange patienter modtog behandling før 2004. Patienter, der får ZOL behandling havde en længere gennemsnitlig overlevelsestid fra diagnose af knoglemetastaser i forhold til patienter, der ikke er behandlet med bisphosphonater (15 måneder [interval, 2-120 måneder] versus 7 måneder [range, 1-178 måneder], henholdsvis) (

P

0,05; tabel 2). Patienter, der fik ZOL havde også en betydelig forsinkelse i tid til første SRE fra diagnose af knoglemetastaser versus patienter, der ikke modtager bisfosfonat behandling (3 måneder [interval, 0-101 måneder] versus en måned [interval, 0-22 måneder],

P

. . 0,05) (Figur 5)

ZOL, zoledronsyre

diskussion

Så vidt vi ved, denne undersøgelse er den største multicenter undersøgelse for at undersøge den naturlige historie af metastatisk knoglesygdom hos patienter med RCC. Knoglemetastaser blev bekræftet hos ca. 22% af vores screenet RCC patienter, som er lavere end tidligere skøn over knoglemetastaser hos ca. 30% af patienterne [6], [7]. I den foreliggende undersøgelse kun patienter med mindst et kendt knoglemetastaser blev medtaget, og flere patienter med dårligt dokumenteret knoglemetastaser blev udeladt. Dette kan forklare den lidt lavere forekomst af knoglemetastaser i patientpopulationen med denne undersøgelse.

Blandt de 22% af RCC patienter med knoglemetastaser, ca. en tredjedel præsenteret med knoglemetastaser på tidspunktet for første RCC diagnose , mens de øvrige udviklede knoglemetastaser under sygdomsprogression. Dette er i modsætning til en tidligere undersøgelse af Woodward et al. [6], hvor en næsten lige fordeling blev rapporteret mellem patienter med knoglemetastaser på tidspunktet for primær diagnose og patienter udvikler knoglemetastaser på senere tidspunkter, hvilket kan skyldes forskelle i screeningpraksis samt grænserne for knoglemetastaser detektion mellem undersøgelser. Den aksiale skelet var involveret i 68% af vores RCC patienter, der er lavere end frekvensen 83% observeret ved brystcancer [14]. Dog kan steder af metastatisk vækst underlagt den mekanisme af metastaser. I RCC, er de fleste af metastatiske steder fundet i bækkenet, korsbenet og columna lumbalis, selvom metastaser til de lange knogler er ikke ualmindeligt [15]. Faktisk i en RCC undersøgelse (

N

= 31), 33% af patienterne viste sig at have metastaser i deres lårben eller humerus [16].

Den mediane overlevelsestid på 12 måneder efter diagnosen af ​​skelet metastase i vores undersøgelse populationen er konsistent med tidligere rapporterede median overlevelse hos patienter med knoglemetastaser fra RCC. Median overlevelse var paradoksalt nok kortere hos patienter uden SRE’er versus dem med mindst én SRE (9 måneder vs 14 måneder), muligvis på grund af aggressive viscerale metastaser påvirker overlevelse eller andre komplikationer, de oplevede.

knoglemetastaser har været identificeret som en uafhængig prognostisk variabel forbundet med dårlig overlevelse hos patienter med metastatisk [5] RCC. I deres skelet historie, kan de fleste af disse patienter oplever ekstremt invaliderende skelet komplikationer (dvs. SRE’er), der dybt påvirke deres livskvalitet [8], og derved understreger behovet for effektiv knogle-målrettet terapi. I betragtning af den stigende forekomst af RCC, forbedringer i samlet overlevelse i det seneste årti [17], og de højere SRE forekomst i RCC patienter sammenlignet med andre kræftpatienter [9], en bedre forståelse af den naturlige historie af knoglemetastaser i RCC kan give indsigt i passende overvågning for SREs.

traditionelle cytokiner eller immunterapi (interferon alfa eller interleukin-2) kunne have været brugt til nogle patienter i vores retrospektiv analyse, men er ikke meget effektiv til behandling af metastatisk knoglesygdom [ ,,,0],5]. I de sidste 6 år, udbredt anvendelse af målrettede behandlinger rettet mod vaskulær endotel vækstfaktor (VEGF) og pattedyr mål for rapamycin (mTOR) signalveje [18], [19] har i høj grad ændret den kliniske behandling af metastatisk RCC. Siden 2005 har seks molekylære målrettede midler er godkendt i USA og Europa til behandling af patienter med fremskreden eller metastatisk RCC: sorafenib, sunitinib, bevacizumab (i kombination med interferon alfa), temsirolimus, everolimus, og pazopanib [19], [ ,,,0],20]. De progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse gange opnået med disse målrettede agenter er væsentligt bedre end dem af cytokin-baserede terapier; der er imidlertid ingen tegn på større effektivitet af nyere målrettede behandlinger mod knoglesygdomme navnlig (selv om de seneste data viser, at bisphosphonater kan forstærke virkningerne af sunitinib i denne kliniske omgivelser) [17]. Bisfosfonater (såsom ZOL, pamidronat og clodronat) er meget effektive hæmmere af osteoklastisk medieret knogleresorption og er ofte blevet brugt til behandling og forebyggelse SRE’er fra knoglemetastaser for brystkræft og prostatakræft, og fra knoglelæsioner af myelomatose [21 ] – [24]. Det er vigtigt at bemærke, at selv om ZOL, pamidronat og clodronat er alle godkendte til anvendelse i patienter med knoglemetastaser fra brystkræft eller knoglelæsioner af multipelt myelom, ZOL er den eneste bisphosphonat med godkendt virkningsfuldhed i indstillingen RCC. For nylig er receptor aktivator af nuklear faktor kappa-B-ligand inhibitor denosumab også vist bred virkningsfuldhed til reduktion SRE hos patienter med knoglemetastaser fra solide tumorer [25]; dog denosumab var ikke tilgængelig uden for et klinisk forsøg i den periode, udspændt af vores retrospektiv database analyse.

En subanalysis af 74 RCC patientgrupper fra et fase III, placebo-kontrolleret studie viste, at ZOL væsentligt kan forsinke debut for SRE (

P

= 0,006), og giver en numerisk stigning i median overlevelse hos disse patienter [13]. Vores større undersøgelse, der omfattede 181 patienter behandlet med ZOL, viste lignende resultater, med en betydelig forlængelse af tid til første SRE og forøgelse af den mediane overlevelse efter diagnosen knoglemetastaser. Taget sammen viser disse data understøtter de gunstige virkninger af ZOL i RCC patienter. Derudover selvom intravenøse bisfosfonater har været forbundet med dosis- og infusionshastighed-afhængige fald i nyrefunktionen [26], i den aktuelle undersøgelse renal sikkerhedsprofil ZOL i RCC var magen til den renale sikkerhedsprofil hos patienter ikke behandles med bisfosfonater.

Begrænsninger af denne undersøgelse omfatter dens retrospektive design og optagelse af et fravalgt heterogen kohorte af patienter med alle typer af histologiske varianter af RCC, samt en vifte af anticancer behandlinger. Men de typer af patienter, der indgår i denne undersøgelse, repræsenterer det typiske scenarie af en reel klinisk praksis. En anden begrænsning af et diagram anmeldelse er heterogenitet af standardiserede metoder, der anvendes til påvisning af knoglemetastaser, med hver metode har sin egen detektionsgrænse. Nøjagtig og tidlig identifikation af patienter med knoglemetastaser er afgørende for at indlede behandling og forsinke indtræden af ​​SRE.

Tidlig påvisning af knoglemetastaser er afgørende for optimal håndtering og behandling for SRE hos patienter med metastatisk RCC. Med fremkomsten af ​​målrettede behandlinger, er det sandsynligt, at patienter vil overleve længere med en øget risiko for at udvikle knoglemetastaser og SRE’er. Så vidt vi ved, denne retrospektive analyse er den største multicenter undersøgelse for at påvise, at knoglemetastaser fra RCC er almindeligt aggressive og resulterer i relativt tidligt indsættende for SRE i størstedelen af ​​patienterne. Denne retrospektive analyse giver yderligere støtte, som ZOL er effektiv til at reducere forekomsten af ​​SRE hos patienter med knoglemetastaser fra RCC.

anerkendelser

Forfatterne takker Mithu Majumder, ph.d., ProEd Communications, Inc. , til medicinsk redaktionelle hjælp med dette manuskript.