PLoS ONE: Komparativ analyse af Radiosensitizers for K-RAS Mutant rektal Cancer

Abstrakt

Ca. 40% af rektal kræft harbour aktivering K-RAS mutationer, og disse mutationer er forbundet med dårlig klinisk respons på kemostråleterapi. Vi havde til formål at identificere små molekyler hæmmere (SMI), der synergi med ioniserende stråling (IR) ( “radiosensibilisatorer”), som kunne indarbejdes i de nuværende behandlingsstrategier for lokalt fremskredne rektal kræftformer (LARCs), der udtrykker mutant K-RAS. Vi først optimeret en high-throughput assay til måling af individuelle og kombinerede effekter af SMI’er og IR der producerer lignende resultater til guldstandarden kolonidannelse assay. Ved hjælp af denne screening platform og K-RAS mutant endetarmskræft cellelinjer, vi testede SMI målrettet forskellige signalveje for strålingssensibiliserende aktivitet og derefter evalueres vores top hits i opfølgende eksperimenter. De to mest potente radiosensibilisatorer var Chk1 /2-inhibitoren AZD7762 og PI3K /mTOR inhibitor BEZ235. Det kemoterapeutiske middel 5-fluoruracil (5-FU), der anvendes til behandling LARC, synergieffekt med AZD7762 og forbedret strålingssensibilisering af AZD7762. Denne undersøgelse er den første til at sammenligne forskellige SMI i kombination med IR til behandling af K-RAS mutant endetarmskræft, og vores resultater tyder på, at Chk1 /2-hæmmere bør evalueres i nye kliniske forsøg for LARC.

Henvisning : Kleiman LB, Krebs AM, Kim SY, Hong TS, Haigis KM (2013) komparativ analyse af Radiosensitizers for K-RAS Mutant rektal Cancer. PLoS ONE 8 (12): e82982. doi: 10,1371 /journal.pone.0082982

Redaktør: Jingwu Xie, Indiana University School of Medicine, USA

Modtaget: Juli 29, 2013; Accepteret: 29 oktober 2013; Udgivet: 12. december, 2013