PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​microRNA-499 rs3746444 Polymorfi med Cancer Risk: Beviser fra 7188 Cases og 8548 Controls

Abstrakt

Baggrund

På grund af usammenhængende og usikre resultater, vi udførte en meta- analyse for at udlede en mere præcis vurdering af sammenhængen mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko.

Metode /vigtigste resultater

en systematisk søgning i Pubmed, Excerpta medica Database (Embase) og kinesisk Biomedical Litteratur Database (CBM) databaser blev udført med den sidste søgning opdateret den 6. maj 2012. odds ratio (OR) og dets 95% konfidensinterval (95% CI) blev anvendt til at vurdere styrken af foreningen. I alt 15 uafhængige undersøgelser inklusive 7,188 tilfælde og 8.548 kontroller blev anvendt i meta-analysen. I nærværende metaanalyse, fandt vi en signifikant sammenhæng mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko i den samlede analyse (G versus A: OR = 1,10, 95% CI 1,01-1,19,

P

= 0,03; GG + AG versus AA: OR = 1,15, 95% CI 1,02-1,30,

P

= 0,02; GG versus AG + AA: OR = 1,07, 95% CI 0,89-1,28 ,

P

= 0,50; GG versus AA: OR = 1,13, 95% CI 0,98-1,31,

P

= 0,09; AG versus AA: OR = 1,16, 95% CI 1,02-1,33 ,

P

= 0,03). I undergruppen analyse af etnicitet,

miR-499

rs3746444 polymorfi var signifikant associeret med cancer risiko asiatiske befolkning. I undergruppen analyse af cancertyper,

miR-499

rs3746444 polymorfi var signifikant associeret med brystkræft.

Konklusioner /Betydning

Denne meta-analyse tyder på en signifikant sammenhæng mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko. Storstilet og veldesignede undersøgelser case-kontrol er nødvendige for at validere den påviste risiko i denne metaanalyse

Henvisning:. Wang F, Sun G, Zou Y, Li Y, Hao L, Pan F (2012) Sammenslutningen af ​​

microRNA-499

rs3746444 Polymorfi med Cancer Risk: Beviser fra 7188 Cases og 8548 Controls. PLoS ONE 7 (9): e45042. doi: 10,1371 /journal.pone.0045042

Redaktør: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, USA

Modtaget: Juni 23, 2012; Accepteret: August 11, 2012; Udgivet 10. september, 2012 |

Copyright: © Wang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (81071986, 81001283, 30.971.530). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kræft er fortsat en væsentlig årsag til dødelighed på verdensplan [1]. Baseret på en ny udgave af World Cancer Report fra Det Internationale Agentur for Kræftforskning, er ca. 12,7 mio kræfttilfælde og 7,6 millioner kræftdødsfald skønnes at have fundet sted i 2008 [2]. Hidtil stadig meget at lære om den mekanisme af carcinogenese. Den øgede forekomst og dødelighed bly forskere til at spekulere, at kosten, smitsomme, kulturelle, miljømæssige og /eller genetiske faktorer kan være involveret i ætiologien af ​​sygdommen. Især er der klare tegn på, at genetiske faktorer spiller en vigtig rolle i de enkelte disposition til kræft [3].

MikroRNA’er (miRNA) er en delmængde af korte, endogene ikke-kodning RNA, der regulerer genekspression på posten -transcriptional niveau via enten translationel undertrykkelse eller mRNA nedbrydning [4]. MiRNA betragtes som nøgle regulatorisk element i genekspression netværk, som kan påvirke mange biologiske processer, herunder celledifferentiering, proliferation, apoptose og tumorigenese [5]. Enkelt-nukleotid polymorfisme (SNP) er den mest almindelige form for genetisk variation i humane genom. SNP’er bosiddende inden for miRNA gener kan potentielt ændre forskellige biologiske processer ved at påvirke miRNA biogenese og ændre target udvælgelse [6]. Endvidere har tidligere undersøgelser vist, at ændrede udtryk for miRNA spiller kritiske roller i udvikling af kræft [7] – [8]. Således SNPs i miRNA igen kan påvirke den enkelte modtagelighed for kræft.

En vigtig polymorfi i

miR-499

med en A til G ændring (rs3746444) blev identificeret.

miR-499

rs3746444 polymorfi indebærer en A G nukleotid substitution, som fører til en ændring fra A: U par til G: U misforhold i stilken struktur

miR-499

forløber [ ,,,0],9]. Til dato er der gennemført en række case-kontrol studier for at undersøge sammenhængen mellem denne polymorfi og kræftrisiko i forskellige befolkningsgrupper og flere typer af kræft [9] – [22]. Men disse rapporterede resultater var, usammenhængende og resultatløse. Så vidt vi ved, er der ingen meta-analyse har til formål at undersøge sammenslutning af

miR-499

rs3746444 polymorfi med kræftrisiko. Derfor har vi foretaget en meta-analyse for at udlede en mere præcis vurdering af foreningen til at hjælpe os med bedre at forstå forholdet mellem denne polymorfi og kræftrisiko.

Materialer og metoder

Identifikation af støtteberettigede undersøgelser

for at undersøge sammenhængen mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko, en systematisk søgning af det amerikanske National Library of Medicine ‘s Pubmed database, Excerpta Medica database (Embase) og kinesisk Biomedicinsk Litteratur database (CBM) blev udført med den sidste søgning opdateret den 6. maj, 2012. Nøgleord bruges i søgninger inkluderet: “microRNA ELLER mir ELLER miRNA”, “kræft ELLER karcinom ELLER tumor eller neoplasma”, “gen eller polymorfi ELLER allel ELLER variation”, og “499 ELLER rs3746444”. Søgning blev gjort uden begrænsning af sprog eller offentliggørelse år

kriterier

Inklusion og eksklusion

Inklusionskriterierne var:. 1) evaluering af

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræft; 2) en case-kontrol design; 3) tilstrækkelig offentliggjorte data til estimering af en odds ratio (OR) med 95% konfidensinterval (CI); 4) kun fuldtekst manuskripter blev inkluderet. Eksklusionskriterier inkluderet: 1) gentagelse af de tidligere udgivelser; 2) abstrakt, kommentar, revision og redaktionelt. Når der var flere publikationer fra samme population, blev kun den største undersøgelse inkluderet. Når en undersøgelse rapporteret resultaterne på forskellige etniciteter, vi behandlede dem som separate undersøgelser. Når en undersøgelse omfattede emner i forskellige lande, udvundet vi data separat.

Dataudtræk

Oplysninger blev omhyggeligt udvundet alle berettigede publikationer uafhængigt af to af forfatterne i henhold til de inklusionskriterier er anført ovenfor. Uenighed blev løst ved diskussion mellem de to forfattere. Hvis disse to forfattere ikke kunne nå til enighed, så en tredje forfatter blev hørt at løse tvisten. Artikler identificeret for denne meta-analyse omfattede en case-kontrol undersøgelse og komplette data, herunder den første forfatterens navn, forsøgspersonernes region /land, udgivelsesår, kræft typer, definition og antal sager og kontroller, allel samt genotype frekvenser i både case og kontrolgrupper. Deres listerne blev søgt manuelt for at identificere yderligere støtteberettigede studier. Hvis original genotype frekvens data var tilgængelige i relevante artikler, blev en anmodning om yderligere data sendes til den tilsvarende forfatter.

Statistiske metoder

Vi brugte den PRISMA checkliste som protokol af meta-analyse og fulgte retningslinje (tabel S1) [23]. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev vurderet for hver undersøgelse ved hjælp af Chi-square test i kontrolgrupper.

P

0,05 blev betragtet som repræsentativt for afgang fra HWE. For meta-analysen blev OR og 95% CI beregnet til at estimere sammenhængen mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko baseret på rapporterede frekvenser af alleler og genotyper i tilfælde og kontroller. De samlede yderste periferi blev udført for allel sammenligning (G versus A), dominerende model (GG + AG versus AA), recessiv model (GG versus AG + AA), homozygot sammenligning (GG versus AA) og heterozygot sammenligning (AG versus AA), henholdsvis. Betydningen af ​​den poolede OR blev bestemt af

Z

-test. Heterogenitet blandt undersøgelser blev vurderet ved hjælp af Chi-square test baseret Q-statistik, og, når de ikke er statistisk signifikant (baseret på

P

0,10), en fast-effekter model (ved hjælp af Mantel-Haenszel metoden ) blev anvendt til meta-analyse [24] – [25]. Ellers blev den tilfældige effekt model (ved hjælp af DerSimonian og Laird metode) anvendes til at estimere resumé OR og 95% CI [26]. Heterogenitet blev også kvantificeret ved hjælp af

jeg

-squared statistik,

I

2

= 100% × (Q-df) /Q [27].

Evaluering af publikationsbias

Funnel parceller blev skabt til grafisk at vise tegn på offentliggørelse bias, hvor standardafvigelsen af ​​logaritmen til OR blev plottet mod sin OR. En asymmetrisk plot foreslået en mulig publikationsbias. Tragt plot asymmetri blev yderligere vurderet ved fremgangsmåden fra Egger s lineær regression test [28]. Betydningen af ​​skæringen blev bestemt af

t

-test (

P

0,05 blev betragtet som repræsentativt for statistisk signifikant publikationsbias). Skæringspunktet

en

giver et mål for asymmetri, og jo større dens afvigelse fra nul jo mere udtalt asymmetrien

Analyser blev udført ved hjælp af softwaren anmeldelse manager 4.2 (Cochrane Collaboration, http:. //www.cc-ims.net/RevMan/relnotes.htm/) og Stata version 10 (StataCorp LP, College Station, Texas, USA). En

P Drømmeholdet værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant i undersøgelsen, og alle de

P

værdier var to sidede.

Resultater

Karakteristik af undersøgelser

Der var 104 artikler er relevante for søge ord (Pubmed: 27; Embase: 60; CBM: 17). Rutediagrammet i figur 1 opsummerer undersøgelsen udvælgelsesprocessen. Blandt disse, 14 publikationer mødte inklusionskriterierne [9] – [22]. I undersøgelsen af ​​Catucci et al. [20], blev den yderste periferi præsenteres separat i henhold til forskellige lande, Tyskland og Italien. Derfor er vi behandlede dem som separate undersøgelser. Således blev i alt 15 uafhængige undersøgelser inklusive 7,188 tilfælde og 8.548 kontroller anvendes i meta-analysen. Tabel 1 viser de undersøgelser identificerede og deres vigtigste karakteristika. Der var elleve studier af asiatisk afstamning [9] – [14], [16], [17], [19], [21] – [22], og fire studier af kaukasisk afstamning [15], [18], [20 ]. Resultaterne af Hardy-Weinberg ligevægt test for fordelingen af ​​genotypen i kontrol populationen er vist i tabel 1. Det genotyper fordeling i kontrollerne i 11 af 15 studier var i overensstemmelse med HWE [9] – [12], [16] [18] – [22].

de vigtigste resultater

de vigtigste resultater af denne meta-analyse og heterogenitet testen er vist i tabel 2. Vi først analyseret foreningen i den samlede population. Så for at få den nøjagtige konsekvens af forholdet mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræft modtagelighed, stratificerede analyser fra etnicitet og cancertyper blev udført. Når Q-test af heterogenitet ikke var signifikant, vi gennemførte analyser ved hjælp af faste effekt modeller. De tilfældige effekt modeller blev gennemført, da vi har registreret signifikant mellem-studie heterogenitet.

Overordnede effekter for meta-analyse.

I den samlede analyse, fandt vi en signifikant sammenhæng mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko i allel kontrast, dominerende model og heterozygot sammenligning (G versus A: OR = 1,10, 95% CI 1,01-1,19,

P

= 0,03; GG + AG versus AA: OR = 1,15, 95% CI 1,02-1,30,

P

= 0,02; GG versus AG + AA: OR = 1,07, 95% CI 0,89-1,28,

P

= 0,50; GG versus AA: OR = 1,13, 95% CI 0,98-1,31,

P

= 0,09; AG versus AA: OR = 1,16, 95% CI 1,02-1,33,

P

= 0,03).

undergruppe analyse for etnicitet.

undergruppe analyse blev stratificeret efter etnicitet. Metaanalysen omfattede 11 studier (4,278 tilfælde og 5.029 kontroller) i asiatiske befolkning og 4 studier (2.910 sager og 3.519 kontroller) i kaukasiske befolkning.

I asiatiske befolkning,

miR-499

rs3746444 polymorfi var signifikant associeret med en øget kræftrisiko i alle genetiske modeller bortset recessiv model (G versus A: OR = 1,16, 95% CI 1,04-1,28,

P

= 0,005; GG + AG versus AA: OR = 1,25, 95% CI 1,08-1,45,

P

= 0,003; GG versus AG + AA: OR = 1,05, 95% CI 0,78-1,41,

P

= 0.75; GG versus AA: OR = 1,23, 95% CI 1,01-1,50,

P

= 0,04; AG versus AA: OR = 1,28, 95% CI 1,08-1,52,

P

= 0,004). I kaukasisk population, blev der ikke observeret nogen signifikant sammenhæng mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko i enhver genetisk model (G versus A: OR = 0,98, 95% CI 0,90-1,07,

P

= 0,68; GG + AG versus AA: OR = 0,96, 95% CI 0,87-1,06,

P

= 0,43; GG versus AG + AA: OR = 1,06, 95% CI 0,87-1,29,

P

= 0,60; GG versus AA: OR = 1,03, 95% CI 0,83-1,28,

P

= 0,78; AG versus AA: OR = 0,95, 95% CI 0,85-1,06,

P

= 0,34).

undergruppe analyse for kræftformer.

undergruppe analyse blev også stratificeret efter kræftformer. Metaanalysen omfattede 4 studier (2.688 sager og 3.360 kontroller) baseret på brystkræft og 3 studier (508 tilfælde og 805 kontroller) baseret på leverkræft.

I forskellige typer af kræft,

miR- 499

rs3746444 polymorfi var signifikant associeret med en øget risiko for brystkræft i allel kontrast og dominerende model (G versus A: OR = 1,10, 95% CI 1,01-1,20,

P

= 0,04; GG + AG versus AA: OR = 1,13, 95% CI 1,01-1,26,

P

= 0,03; GG versus AG + AA: OR = 1,07, 95% CI 0,71-1,59,

P

= 0,76; GG versus AA: OR = 1,16, 95% CI 0,92-1,48,

P

= 0,21; AG versus AA: OR = 1,16, 95% CI 0,95-1,42,

P

= 0,14). Ingen tegn på association blev fundet i en hvilken som helst genetisk model mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og risikoen for leverkræft (G versus A: OR = 1,29, 95% CI 0,89-1,87,

P

= 0,18; GG + AG versus AA: OR = 1,23, 95% CI 0,94-1,60,

P

= 0,12; GG versus AG + AA: OR = 1,34, 95% CI 0,97-1,85,

P

= 0,08; GG versus AA: OR = 1,56, 95% CI 0,69-3,48,

P

= 0,28; AG versus AA: OR = 1,15, 95% CI 0,86-1,52,

P

= 0,34).

Evaluering af publikationsbias

Tragt plot og Egger test blev udført for at vurdere publikationsbias af inkluderede studier. Resultaterne af Eggers lineær regression test er vist i tabel 3. Egger test blev anvendt til at tilvejebringe statistisk dokumentation af tragten plot symmetri. I den samlede analyse, Egger test opdaget tegn på offentliggørelse skævhed i allel kontrast (P = 0,022), dominerende model (P = 0,006) og heterozygot sammenligning (P = 0,008). I undergruppen analyse, kun Egger test opdaget tegn på offentliggørelse skævhed i asiatiske befolkning for dominerende model (P = 0,023) og heterozygot sammenligning (P = 0,019). Formen af ​​tragten parceller afslørede lignende resultater.

Diskussion

I den nuværende meta-analyse med 7,188 sager og 8.548 kontroller, fandt vi en signifikant sammenhæng mellem

miR- 499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko. I undergruppen analyse af asiatiske befolkning,

miR-499

rs3746444 polymorfi var signifikant associeret med en øget kræftrisiko. Ligeledes i undergruppen analyse af brystkræft, vores data indikerede også, at denne polymorfi kan være en risikofaktor.

I de seneste par år har flere metaanalyser fokuseret på genetiske varianter af

miR-146a

og

MIR-196a2

gener i den samlede risiko kræft [29] – [33]. For

miR-146a

rs2910164 polymorfi, Xu et al. [29] og Qiu et al. [31] begge viste, at ingen signifikante associationer blev fundet blandt samlede analyse. Imidlertid har fire meta-analyser alle identificerede, at

miR-196a2

C allel er en lav-penetrerende risikofaktor for udvikling af kræft, især brystkræft og i asiatiske befolkningsgrupper [29], [30], [ ,,,0],32], [33]. Denne opdagelse er magen til den for vores metaanalyse, hvilket indikerer, at de to genetiske varianter (

MIR-196a2

rs11614913 og

MIR-499

rs3746444) kan være funktionelle polymorfier med potentiel værdi i cancer udvikling.

SNP variation i miRNA sekvens kan enten svække eller styrke den bindende mellem miRNA og sit mål. Derfor vil det sandsynligvis føre til en tilsvarende regulering i target mRNA oversættelse [5], [34]. I en tidligere undersøgelse udført Jazdzewski et al. [35], foreslog de data, som et fælles G /C polymorfi i

pre-miR-146a

sekvens faldt dannelsen af ​​præ- og modne

miR-146a

udtryk, førte til mindre effektiv hæmning af målgener, og bidrog til den genetiske disposition til papillær skjoldbruskkirtlen carcinom. Desuden har det vist sig, at afvigende ekspression af miRNA gener kan påvirke reguleringen af ​​målgener og involveret i tumorigenese. De seneste oplysninger viser, at klyngen af ​​

miR-143

og

miR-145

påvirket risikoen for esophageal planocellulært karcinom gennem regulering onkogen Fascin Homolog 1 (FSCN1) [36]. Alshatwi et al. [10] har udforsket miRNA ekspressionsniveauerne i blod og fandt, at

miR-499

kunne skelne brystkræftpatienter fra raske individer hos postmenopausale patienter, som kan udgøre nye biomarkør. Baseret på de ovennævnte grunde kan det antages, at rs3746444 polymorfi i

MIR-499

precursor kan ændre miRNA forarbejdning, og i sidste ende ændre den modne miRNA niveau. Altered miRNA udtryk kan påvirke kræft modtagelighed. Som et resultat,

miR-499

rs3746444 polymorfisme kunne bidrage til kræftrisiko.

På trods af den betydelige indsats for at udforske den mulige sammenhæng mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko, bør nogle begrænsninger behandles. For det første bør resultaterne fortolkes med forsigtighed som følge af indlysende heterogenitet i nogle sammenligninger. For det andet har de styringer til flere undersøgelser ikke er i overensstemmelse med Hardy-Weinberg ligevægt forventninger, som kan fordreje resultaterne. Men når disse undersøgelser, der havde beviser for afgang fra HWE blev udelukket fra analysen, en signifikant sammenhæng kan stadig observeres. For det tredje, eksisterede publikationsbias i nogle sammenligninger, som potentielt kan påvirke resultaterne af vores meta-analyse. For det fjerde er begrænset mangler tilstrækkelig anerkendt studier vores videre stratificeret analyse på flere typer af kræft, såsom lungekræft, tarmkræft og gastrisk cancer. For det femte, for hver udvalgt case-kontrol undersøgelse, vores resultater var baseret på ukorrigerede skøn, hvorimod kunne udføres en mere præcis analyse, hvis individuelle data var tilgængelige.

Som konklusion, vores metaanalyse tyder på en signifikant sammenhæng mellem

miR-499

rs3746444 polymorfi og kræftrisiko. I fremtiden, storstilet og veldesignede undersøgelser case-kontrol er nødvendige for at validere den påviste risiko i denne metaanalyse.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Tjekliste over emner der skal medtages i denne meta-analyse.

doi:. 10,1371 /journal.pone.0045042.s001

(DOC)

Tak

Vi takker alle de mennesker, der giver hjælp til denne undersøgelse