PLoS ONE: Total Body Metabolic tumorrespons i ALK Positiv ikke-småcellet lungekræft Patienter behandlet med ALK Inhibition

Abstrakt

Baggrund

I

ALK

-positiv avanceret NSCLC, crizotinib har en høj svarprocent og effektivt øger livskvaliteten og overlevelse. CT måling af tumoren kan utilstrækkeligt afspejler de faktiske tumor belastning ændringer under målrettet behandling med crizotinib. Vi udforskes, om

18F-FDG PET målte metaboliske ændringer er forskellige fra CT baserede ændringer og studerede virkningen af ​​disse ændringer på sygdomsprogression.

Metoder

18F-FDG PET /CT blev udført før og efter 6 ugers crizotinib behandling. Tumor reaktion på CT blev klassificeret med RECIST 1.1, mens

18F-FDG PET respons blev vurderet i henhold til EORTC henstillinger fra 1999 og PERCIST kriterier. Aftalen blev vurderet ved hjælp McNemars test. Under opfølgning, patienter modtaget yderligere PET /CT under crizotinib behandling og anden generation

ALK

hæmning. Vi vurderede, om PET var i stand til at opdage progression tidligere derefter CT.

Resultater

I denne eksplorativ undersøgelse 15 patienter blev analyseret som blev behandlet med crizotinib. Der var en god aftale i anvendeligheden af ​​CT og

18F-FDG PET /CT ved hjælp EORTC anbefalinger. Under første linje crizotinib og efterfølgende anden linje

ALK

hæmmere, PET var i stand til at opdage progression tidligere derefter CT i 10/22 (45%) begivenheder progression og i andre sygdomsprogression blev opdaget samtidigt.

Konklusion

Ved fremskreden

ALK

positiv NSCLC PET var i stand til at opdage progressiv sygdom tidligere end med CT i næsten halvdelen af ​​vurderingerne mens begge billeddannende undersøgelser udført ens i de andre.

Henvisning: Kerner GSMA, Koole MJB, Bongaerts AHH, Pruim J, Groen HJM, CTMM Air force Consortium (2016) Total Body Metabolic tumorrespons i ALK Positiv ikke-småcellet lungekræft Patienter behandlet med ALK Inhibition. PLoS ONE 11 (5): e0149955. doi: 10,1371 /journal.pone.0149955

Redaktør: Renato Franco, Istituto dei tumori Fondazione Pascale, ITALIEN

Modtaget: 19 oktober, 2015; Accepteret: 15 Januar 2016; Udgivet: 3 maj 2016

Copyright: © 2016 Kerner et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er tilgængelige via Figshare (https://dx.doi.org/10.6084/m9.figshare.3189766.v1)

Finansiering:. Denne forskning blev udført inden for rammerne af CTMM, center for Translationel Molekylær Medicin, projekt luftvåben (tilskud 030-103) (https://www.ctmm.nl). CTMM betalt for GK løn og havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre eller tilberedning af manuskriptet. Ingen andre eksterne finansieringskilder til denne undersøgelse

Konkurrerende interesser:. Det CTMM Air Force Consortium er et privat /offentligt konsortium med inddragelse af den akademiske verden, private virksomheder, og regeringen. Det er ikke en kommerciel finansieringskilde. Gerald Kerner blev finansieret af CTMM konsortium til at udføre forskningsprojektet (translationel og billedbehandling forskning i lungekræft), som er en del af hans afhandling. Forfatterne har ret til at offentliggøre alle hans arbejde og dele alle deres data offentligt. Ingen rådgivning, patenter eller produkter i udvikling er involveret. Alt sammen, dette har ingen indvirkning på forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer. Alle forfattere erklæret ikke at have nogen konkurrerende interesser.

Introduktion

I klinisk praksis er tumor respons målinger udført ved hjælp af de anatomiske CT baserede RECIST kriterier [1]. I dag er det blevet anerkendt, at metaboliske ændringer tumor målt med

18F-FDG PET kan også anvendes som en indikator for effektivitet (EORTC anbefalinger [2], PERCIST [3]). Eksempler på dette princip omfatter imatinib behandlet gastrointestinale stromale tumorer og EGFR-TKI behandling for EGFR muteret fremskreden NSCLC [4-7]. Under målrettet terapi, tidlige metaboliske ændringer i tumor aktivitet forud ofte anatomiske tumor læsion størrelse ændringer.

ALK

positiv fremskreden NSCLC behandles med forskellige

ALK

inhibitorer som crizotinib, ceritinib og alectinib [8-11]. Uanset om målrettet behandling såsom crizotinib inducerer hurtige metaboliske ændringer, og om disse metaboliske ændringer er relateret til læsioner str ændringer er i øjeblikket ukendt.

Målet med denne artikel er at beskrive metaboliske reaktioner på crizotinib i

ALK

positive NSCLC patienter og sammenligne PET og CT vurderinger med forskellige tumor respons kriterier. Desuden har vi også vurderet i løbet følge op med

ALK

hæmning, om PET er i stand til at opdage sygdomsprogression på et tidligere tidspunkt i forhold til almindelig CT.

Materiale og metoder

Patienter

Patienter med fremskreden

EML4 /ALK

positiv NSCLC behandles med crizotinib blev undersøgt med

18F-FDG PET /CT ved baseline og efter seks ugers behandling. Under og efter behandling patienter undergik PET /CT indtil progression af sygdommen blev bestemt. Hvis de var berettiget til yderligere behandling (lokal behandling eller systemisk behandling med en anden generation

ALK

inhibitor), PET /CT blev gentaget for at vurdere tumor respons igen indtil sygdomsprogression blev bestemt.

Informeret samtykke og etik

Denne undersøgelse blev udført ved hjælp af kliniske data fra tidligere undersøgelser, for hvilke der blev opnået informeret samtykke. Til denne undersøgelse alle data blev anonymiseret og de-identificeret før analyse. Under det nederlandske lov medicinsk forskning med mennesket Emner Act (WMO), var det ikke nødvendigt (yderligere) informeret samtykke fra Institutional Review Board.

Patologi

Tumor prøver blev opnået enten ved bronkoskopi, transthoracic lung biopsier eller fra resektioner. Prøverne blev undersøgt i henhold til den 2011 IASLC /ATS /ERS NSCLC klassifikationen [12]. ALK-status blev bestemt ved FISH og /eller ved immunhistokemi.

Til påvisning af ALK fusion genet, Vysis ALK Break Apart FISH probe (Abbott 06N43-020) blev anvendt. En score på mindst 50 tumor celle i et område på paraffin coupe var præget af patolog og scoret af to forskellige observatører. For at lave FISH mønstre, blev de kriterier, der anvendes som beskrevet af Thunnissen et al [13].

For at detektere ALK udtryk ved hjælp af immunhistokemi blev en fuldt automatiseret immunohistochemic assay bruges på Ventana BenchMark Ultra med anti-ALK ( D5F3) kanin monoklonalt primært antistof (Ventana kat. nr 790-4794 /06679072001). Denne analyse blev udført ved anvendelse af OptiView DAB IHC Detection Kit og OptiView Amplification Kit. For vurdering blev anvendt Ventana ALK scoring fortolkning guide (https://www.uclad.com/newsletters/ALK-LUNG-IHC-INTERPRETATION-GUIDE.pdf).

CT

diagnostiske CT-billeder blev foretaget på en Siemens Biograph /Somatom MCT scanner (Siemens Healthcare, Erlangen, Tyskland). CT blev udført i 8 sekunder, (effektive mAs 80, 120 kV med indstilling pleje dosis aktiv) i en craniocaudal retning ved fuld inspiration. Slice tykkelse var 0,5 mm, pitch var 14 med en rotation på 0,5 sekunder. Patienterne blev injiceret med 55 ml Iomeron kontrast 350 mg /ml (Bracco Imaging Deutschland GmbH, Konstanz, Tyskland) ved en hastighed på 2,5 ml /sek 30 sekunder inden der scannes.

Tumorrespons blev målt på CT ifølge til RECIST 1.1 kriterierne ved en erfaren radiolog [1].

18F-FDG PET /CT

18F-FDG PET /CT-billeder blev foretaget på samme Siemens Biograph /Somatom MCT time-of-flight scanner ifølge EANM retningslinjer. [14, 15] voxelstørrelsen af ​​EANM rekonstruktioner er 4 af 4 med 2,4 mm (38,4 mm

3). Før tracer injektion blev en blodprøve for at bekræfte fasteblodglucoseniveauet ( 11 mmol /l) efter en 6 timers fasteperiode. Patienterne blev doseret ved 3 MBq /kg kropsvægt intravenøst. Tres minutter efter injektion blev patienterne scannet fra låret til hjernen. Scan gange pr seng stilling var afhængig af patientens vægt, 1 minut, hvis mindre end 60 kg, 2 minutter, hvis mellem 60-90 kg og 3 minutter, hvis over 90 kg pr seng position [16].

18F-FDG PET /svar måling

Alle PET baserede analyser blev udført ved hjælp af IMALYTICS forskningsarbejde station (Philips Technologie Gmbh Innovative Technologies Aachen, Aachen, Tyskland). Brug af maksimal intensitet projektion (MIP), blev hver enkelt metastase visuelt udvalgt og en adaptiv tærskel algoritme blev anvendt til at beregne mængden af ​​interesse. Tærsklen var sat til 41% baseret på undersøgelse af Cheebsumon et al [17]. Dette blev udført med følgende indstillinger: 20 mm afstand af baggrunden skallen fra 70% peak /kontur og 2,5 tærsklen for voxels, der skal udelukkes

To forskellige metoder til metabolisk respons måling blev anvendt.. Brug den tidligere definerede VOI, fem læsioner med den højeste SUV

max blev udvalgt, og SUV

max gennemsnit. Af reaktionen scanning blev de samme 5 læsioner udvælges, og gennemsnittet igen. Forskellen i procent mellem disse to målinger blev anvendt til reaktion. Vurderingen blev udført i overensstemmelse med EORTC henstillinger fra 1999 [2].

Tumor respons vurdering efter de PERCIST kriterier [3] blev udført separat ved hjælp af MIM-version 6.0.2 (MIM-software, Cleveland, OH, USA ) at vurdere SUV

højdepunkt.

Opfølgning

Opfølgning blev udført i alle patienter. Patienterne blev vurderet på regelmæssige tidspunkter hver 6-12 uger. Efter sygdom progression patienter fik en ny behandling og en efterfølgende progression begivenhed blev registreret.

Statistik

Alle SUV, med undtagelse af SUV

højdepunkt i overensstemmelse med de PERCIST kriterier [3], var korrigeret for glucose niveau. Foranstaltningen for enighed i anvendeligheden mellem CT respons med EORTC anbefalinger og PERCIST kriterier, henholdsvis blev vurderet ved hjælp af McNemar testen. Progressionsfri overlevelse (PFS) blev defineret fra datoen for diagnose, indtil datoen for tumorprogression på CT eller død. Hvis der blev påvist et ensomt ny læsion og blev fuldstændig behandlet med en lokal behandling såsom stereotaktisk strålebehandling, kirurgi eller radiofrekvens ablation og ingen genvækst blev bestemt i mindst 3 måneder, var dette enkelt begivenhed ikke betragtes som progressiv sygdom.

Alle statistikker blev udført ved hjælp af SPSS 22,0 (International Business Machines Corp., Armonk, NY, USA).

Resultater

Femten patienter blev behandlet med crizotinib som første linje

ALK

hæmning og blev fulgt med

18F-FDG PET /CT, tretten havde baseline billedbehandling, havde alle opfølgende billeddiagnostik. Median varighed af opfølgning var 11 (2-39) måneder. Median alder af patienterne var 57 (21-68) år med 12 hunner og 3 hanner. Patient karakteristika er angivet i tabel 1. Histologi resultater og ALK status enten ved FISH og /eller immunhistokemi er givet i tabel 2.

Baseline og 6 uger CT og

18F-FDG PET /CT målte reaktioner

I 13 patienter PET /CT blev udført under crizotinib behandling. Med CT ifølge RECIST kriterier, var der 9 patienter med et partielt respons, 1 med stabil sygdom og 3 patienter havde progressiv sygdom efter 6 ugers terapi. Median PFS var 6,9 (spændvidde 0.9-26.1) måneder.

Med PET målinger i henhold til 1999 EORTC anbefalinger, var der 10 partielle metaboliske respondenter, en stabil metabolisk sygdom og 2 progressiv stofskiftesygdom. Ved hjælp af kriterierne PERCIST i 10 patienter, 8 havde en delvis metabolisk respons, 1 stabil metabolisk sygdom og 1 progressiv metabolisk sygdom (tabel 2). Der var 2 disharmoniske reaktioner mellem PET og CT, med et mere positivt svar på PET (dvs. PMR med SD, eller SMD med PD). Den per patient ændring i procentdelen af ​​SUV

max var mere udtalt end målt med SUV

top (figur 1). Selv om det gennemsnitlige resultat ved hjælp af EORTC anbefalinger eller PERCIST kriterier ikke var imponerende, alle 10 patienter havde en klinisk dramatisk reaktion på seks uger PET /CT med visuel vurdering (figur 2).

Scale er fra 0-15 SUV. Disse billeder illustrerer klinisk dramatisk nedgang i

18F-FDG optagelse, med både patienter, der har en PMR efter begge PERCIST kriterier og EORTC anbefalinger.

Samlet set var der en god aftale i anvendelighed mellem CT og FDG-PET /CT vurderet med EORTC anbefalinger (N = 13, P = 0,37) ved 6 uger.

Opfølgning med CT og

18F-FDG PET /CT

Femten patienter blev inkluderet for opfølgning, hvor yderligere PET /CT-scanninger blev udført. I alt 78 PET /CT var tilgængelige for evaluering. I 8 ud af 15 patienter, blev detekteret lokal progression. Lokale oligometastatic progression blev behandlet med radiofrekvens ablation (RFA) i en patient, med kirurgi i 3 patienter, og med (stereotaktisk) stråling i 5 patienter. Hos 6 patienter med systemisk progression, blev 4 behandlet med ceritinib, 1 med alectinib, og 1 blev behandlet med pemetrexed før modtagelsen ceritinib behandling.

PET /CT blev anvendt til at detektere en stigning i metabolisk aktivitet ved steder med tidligere faste tumorer på CT eller nye læsioner, der var meget små eller endnu ikke synlige på CT. Sammenligning af PET og CT efter EORTC kriterier på første, anden, tredje linje af

ALK

målrettet behandling (enten systemisk eller lokaliseret behandling) afslørede i 5/12, 3/7, 2/3 patienter, progressiv sygdom blev påvist tidligere PET sammenlignet med CT. Under første og fjerde linje behandling én og to patienter, henholdsvis viste ingen sygdomsprogression. Det betyder, at PET i 10/22 (45%) begivenheder af progressiv sygdom var sammenlignet med CT. Sammenlignet med alle vurderinger, i 10 ud af 78 PET /CT, PET alene fremlagt dokumentation for progression, mens der i 12 ud af 78, PET /CT og CT begge fremlagt dokumentation for progression på samme tidspunkt.

diskussion

i denne sonderende undersøgelse den metaboliske aktivitet i den primære tumor og metastaser faldet drastisk snart efter start crizotinib. Der var en god aftale i anvendeligheden mellem CT og PET baseret respons vurdering på 6 uger. Men den metaboliske aktivitet faldt i højere grad end den tilsvarende tumorstørrelse på CT. Dette resultat er i overensstemmelse med den gode aftale mellem målinger i henhold til EORTC anbefalinger og dem, der måles med PERCIST kriterier. Den SUV

max ændringer udviste den største absolutte fald i aktiviteten. Så vidt vi ved, er dette også den første undersøgelse for at sammenligne

18F-FDG PET /CT relateret resultat med ALK immunhistokemi.

Tidligere et studie med en murine

ALK

positiv NSCLC model, hvor den

ALK

kinase inhibitor TAE684 blev administreret, et væsentligt formindsket tumor metaboliske aktivitet blev fundet inden for 24 timer at starte behandlingen [18]. En klinisk undersøgelse viste, at

ALK

positive NSCLC patienter havde en højere SUV

max end

ALK

negative NSCLC patienter, men denne forskel forsvandt i større tumorer [19].

Crizotinib behandling er klart overlegen i forhold til kemoterapi i behandlingen af ​​ALK-positive NSCLC patienter, med en PFS på 7,7 måneder [9] endnu desværre behandling med målrettet terapi medfører ofte erhvervet resistens. For at overvinde crizotinib modstand, er der blevet udviklet forskellige terapeutiske strategier [20]. Identificering resistens over for behandling på et tidligt tidspunkt i de enkelte patienter er vigtig, fordi der i ensomme eller oligometastases lokaliseret behandlingsmuligheder såsom stereotaktisk strålebehandling, video-assisteret resektioner eller radiofrekvens ablation kan anvendes. vurdering Reaktion med

18F-FDG PET /CT kunne repræsentere en metode med evnen til at identificere tidlige modstand mod behandling og til at identificere patienter med ensomme, oligo- eller “systemiske” metastaser. Fremtidig forskning bør fokusere på, om en sådan strategi vil forbedre overlevelse, livskvalitet og omkostningseffektivitet. Hvad tidspunkt er den bedste til at vurdere en tidlig tumorrespons? Vi udførte vurderingerne på 6 uger, men det tidspunkt kan være for sent. På det tidspunkt var der ingen forskel i test ydeevne mellem PET og CT. I andre målrettede behandlingsmodaliteter med avanceret NSCLC, tidlige svar på PET forud anatomiske tumor størrelse ændringer [4, 6]. En nylig undersøgelse med kirurgiske resektioner viste, at respons overvågning med

18F-FDG PET inden for 1 uge efter behandlingens start med erlotinib i en umarkeret NSCLC befolkning identificeret 64% af histopatologiske respondenter [21]. Den samme undersøgelse viste også, at et fald i

18F-FDG-aktivitet ses efter 1 uges behandling forventes at fortsætte efter 3 uger.

Vurdering tumor respons på opfølgning var nemmere med PET /CT end med CT. I 10/22 begivenheder sygdomsprogression hos 15 patienter, PET var i stand til at detektere progression tidligere end CT. En yderligere fordel ved PET er, at progression er påviselig uden for synsfeltet af en CT. bør tages Disse fordele i betragtning i omkostningseffektivitetsundersøgelser ved hjælp af

18F-FDG PET /CT som svar bedømmelse under opfølgning af oligometastasis.

Et problem vi stødte på, er uoverensstemmelse mellem de dramatiske resultater på visuel klinisk vurdering og mindre dramatiske resultater ved hjælp af SUV

max og SUV

højdepunkt. Svagheden ved den traditionelle PET baseret måling vurdering er baseret på læsionen med enkelt højeste optagelse værdi eller som vi gjorde, med 5 læsioner med den højeste SUV

max. Det tager ikke højde for den undertiden dramatiske fald i alle læsioner. Desuden er det ikke tager højde for læsioner, der bliver metabolisk inaktive. Begge svar vurderingsteknikker bestemme progression, med enten fremkomsten af ​​en ny læsion eller forøget optagelse af en læsion til mindst en vis procentdel sammenlignet med tidligere PET scanninger. Vigtigt er det, at sammenligningen i forøget optagelse er mellem de to højeste målelige læsioner, som ikke nødvendigvis behøver at være den samme læsion. Et eksempel på uoverensstemmelse kan beskrives i dette eksempel: en patient har 3 læsioner. Efter 6 ugers behandling den vigtigste tumor har en SUV

max af 5, leveren læsion en SUV

max 2 og en knogle læsion med en SUV

max på 3. På næste reaktion scanne efter 12 ugers behandling, i hovedsagen tumor SUV

max faldt til 4, leveren læsion SUV

max steg til 6 og knoglen læsionen forbliver 3. Da den højeste SUV

max af læsionerne er oprindelig 5 og på sidstnævnte vurdering 6, ifølge EORTC anbefalinger og PERCIST kriterier, at patienten ikke progressiv, men leveren læsion har en klar tredobling optagelse og klinisk patienten har progressiv sygdom. En sådan patient er berettiget til andre former for målrettet terapi og /eller en lokal behandling såsom kirurgi eller RFA. Med ny målrettet behandling såsom crizotinib, vil behovet for at identificere eksempler som ovenfor fra patienter med systemisk sygdom bliver mere nødvendig. Det er derfor bydende nødvendigt at genoverveje vores respons kriterier som er gjort for immunterapi.

Konklusion

Denne eksplorativt studie af

18F-FDG PET /CT i

ALK

positiv NSCLC patienter behandlet med crizotinib viste en god overensstemmelse mellem CT- og PET-målinger ved 6 uger. Men følge op med PET øger tidlig påvisning af metastaser. I 45% af påvisning af progressive sygdomssymptomer hændelser hos 15 patienter behandlet med

ALK

hæmmere, PET opdaget progression af sygdom tidligere end CT gjorde.

Tak

Denne forskning blev udført inden for rammerne af CTMM, center for Translationel Molekylær Medicin, projekt luftvåben (tilskud 030-103), projektleder Prof.Dr. G. van Dongen (email [email protected])

Medlemmer: E. Caldenhoven ([email protected]). V.M.H. Coupé; ([email protected]); A. Fischer ([email protected]); H.J.M. Groen ([email protected]); L. Perk ([email protected]); M. van Herk ([email protected]); P.H. Elsinga ([email protected]); P. Lambin ([email protected]); R. H. Brakenhoff ([email protected]); R. Boellaard ([email protected]); C. Uyl ([email protected]); W. van Criekinge ([email protected])

Vi er taknemmelige for den hjælp, som J.H. van Snick med logistik og udførelse af denne undersøgelse.