PLoS ONE: Notch Aktivering kan undværes for D, L-Sulforaphane-medieret hæmning af human prostatacancer cellemigration

Abstrakt

D, L-Sulforaphane (SFN), et syntetisk racemisk analog af broccoli konstituerende L-sulforaphane, er en meget lovende kræft kemoforebyggende middel med

in vivo

effekt mod ved kemisk induceret samt onkogen-drevet kræft i prækliniske gnavermodeller. Cancer kemoforebyggende virkning af SFN er karakteriseret ved G

2 /M-fase cellecyklusstop, apoptose induktion, og inhibering af cellemigration og invasion. Desuden SFN hæmmer flere onkogene signalveje ofte hyperaktive i humane kræftformer, herunder nuklear faktor-KB, Akt, signal transducer og aktivator af transkription 3, og androgen receptoren. Den foreliggende undersøgelse blev designet til at fastlægge den rolle Notch signalering, som er konstitutivt aktiv i mange humane cancere, i anticancer effekter af SFN under anvendelse prostatacancerceller som model. Eksponering af humane prostatacancerceller (PC-3, LNCaP, og /eller LNCaP-C4-2B) til SFN samt dets naturligt forekommende thio-, sulfinyl- og sulfonyl-analoger resulterede i spaltning (aktivering) af Notch1, Notch2, og Notch4, som blev ledsaget af et fald i niveauet af fuld længde Notch former især ved de 16- og 24-timers tidspunkter. SFN-medieret spaltning af Notch isoformer var forbundet med sin transkriptionel aktivering som vist ved RBP-Jk-, HES-1A /B- og HEY-1 luciferase reporter assays. Migration af PC-3 og LNCaP celler blev reduceret betydeligt ved RNA-interferens af Notch1 og Notch2, men ikke Notch4. Endvidere SFN-medieret inhibering af PC-3 og LNCaP cellemigration blev kun påvirket marginalt af knockdown af Notch1 og Notch2. Påfaldende, SFN administration til transgene Adenocarcinom af Mouse Prostata transgene mus undladt at øge niveauet af kløvet Notch1, kløvet Notch2, og HES-1 proteiner

in vivo

i prostata intraepitelialneoplasi, veldifferentieret carcinom eller dårligt differentierede prostata cancer læsioner. Disse resultater indikerer, at Notch-aktivering er stort set undværlige for SFN-medieret inhibering af cellemigration, hvilket skal ses som en terapeutisk fordel, da Notch aktivering hyppige i humane prostatakræft

Henvisning:. Hahm ER, Chandra-Kuntal K, Desai D, Amin S, Singh SV (2012) Notch Aktivering kan undværes for D, L-Sulforaphane-medieret hæmning af human prostatacancer cellemigrering. PLoS ONE 7 (9): e44957. doi: 10,1371 /journal.pone.0044957

Redaktør: Xiaolin Zi, University of California Irvine, USA

Modtaget: Juni 22, 2012; Accepteret: August 10, 2012; Udgivet: 7. september, 2012