PLoS ONE: Prognostisk Betydningen af ​​MET Amplification og ekspression i Gastric Cancer: En systematisk gennemgang med Meta-Analysis

Abstrakt

Baggrund og Formål

MET, at hepatocytvækstfaktor receptor, er en receptortyrosinkinase overudtrykt og aktiveres i en undergruppe af mavekræft. Flere undersøgelser undersøgt forholdet mellem MET forstærkning og udtryk med det kliniske resultat hos patienter med mavekræft, men givet modstridende resultater. Vi udførte en systematisk gennemgang og meta-analyse for at bestemme indflydelsen af ​​MET forstærkning og udtryk på prognosen i mavekræft.

Metoder

MEDLINE og EMBASE blev søgt efter undersøgelser, der udforskede sammenhængen mellem MET forstærkning og udtryk med overlevelse hos patienter med mavekræft indtil den 1. april, 2013. data individuelle hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS) for metaanalyser blev udvundet fra de publikationer, og kombineres i poolede HRs.

Resultater

Fjorten studier med 2.258 patienter med mavekræft blev inkluderet. Det blev foreslået, at MET overekspression havde en ugunstig indvirkning på overlevelsen af ​​patienter med mavekræft, med HRs (95% CIS) på 2,57 (95% CI: 1,97-3,35) samlet, 2,82 (95% CI: 1,86-4,27) blandt undersøgelser bruge forstærkning for foranstaltning omfanget af MET og 2,42 (95% CI: 1,66-3,54) for ekspression. Omfanget af foreningen blev reduceret mens forblev statistisk signifikant i høj kvalitet studier eller i større stikprøve undersøgelser og tilsvarende HRs var 2,18 (1,76, 2,70) og 2,35 (1,93, 2,87), henholdsvis uden væsentlig heterogenitet.

Konklusion

resultaterne fra denne undersøgelse viste, at højere MET genamplifikation og udtryk i gastrisk kræft var en indikator for dårlig prognose

Henvisning:. Peng Z, Zhu Y, Wang Q, Gao J, Li Y, Li Y, et al. (2014) Prognostisk Betydningen af ​​MET Amplification og ekspression i Gastric Cancer: En systematisk gennemgang med metaanalyse. PLoS ONE 9 (1): e84502. doi: 10,1371 /journal.pone.0084502

Redaktør: Valli De Re, Centro di riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italien

Modtaget: April 27, 2013; Accepteret: November 21, 2013; Udgivet: 8. januar 2014

Copyright: © 2014 Peng et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Natural Science Foundation of China (nr 81.172.110), National High Technology Research and Development Program (nr 2006AA 02A 402-B02, 2012AA 02A 504), Kina Postdoc Scientific Fund (2013M530494) og Beijing Municipal Science Teknologi Kommissionen Program “Udforskning udnyttelsen af ​​molekylære markører i den individuelle behandling af mavekræft baseret på den kliniske forskning kohorte”. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Hvert år skønnes det, at næsten en million nye tilfælde og mere end 700.000 dødsfald som følge af mavekræft indtraf, der tegner sig for 8% af de samlede kræfttilfælde og 10% af de samlede kræftdødsfald [1]. Selvom forekomsten af ​​mavekræft er faldet betydeligt i de seneste par årtier i de fleste dele af verden, men det er stadig en af ​​de typer mest almindelige kræft på verdensplan [2]. Hvad mere er, samlede overlevelse forbliver fattige, især for fremskreden mavekræft, og ingen etableret global standard for behandling er blevet indstillet. Opdage nye behandlingsformer, der er rettet mod specifikke genetiske ændringer velsagtens give en mere personlig behandling for mavekræft [3].

Opdagelsen af ​​molekylærbiologiske prognostiske faktorer kunne give en mere præcis forudsigelse af det kliniske resultat og kan også afsløre nye prædiktive faktorer og terapeutiske mål [4]. De hyppigst undersøgte formodede molekylærbiologiske prognostiske faktorer i mavekræft er human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2 /neu), epidermal vækstfaktor receptor (EGFR), vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR), cyclooxygenase 2, hepatocytvækstfaktor-receptoren ( HGFR /MET) og osv Trastuzumab, et monoklonalt antistof rettet mod HER2, er blevet godkendt som den første molekylært målrettet lægemiddel mod patienter med HER2-positiv mavekræft [5].

MET, er en proto-onkogen, som koder for et protein også kendt som HGFR. Den MET tyrosinkinasereceptor fremmer væv remodellering, der ligger til grund udviklingsmæssige morfogenese, sårheling, orgel homeostase og kræft metastase, ved at integrere vækst, overlevelse og migration stikord som reaktion på miljømæssige stimuli eller celle-autonome forstyrrelser [6]. Desuden MET er angivet som et attraktivt mål for kræftbehandling. Midler rettet mod MET-vejen, såsom inhibitorer eller monoklonalt antistof er blevet indført i den kliniske anvendelse [7].

Mange retrospektive studier har vurderet, om overekspression af MET er en prognostisk faktor for overlevelse i patienter med gastrisk cancer. Men resultaterne af disse undersøgelser er ikke entydige. Derfor blev en systematisk gennemgang og meta-analyse udført for at vurdere den prognostiske værdi af MET overekspression på overlevelse hos patienter med mavekræft.

Materialer og Metoder

Søg strategi og udvælgelseskriterier

En systematisk gennemgang af offentliggjorte arbejde blev udført i overensstemmelse med den foretrukne Reporting Produkter til systematisk review og Meta-Analyser retningslinjer [8]. Elektroniske søgninger blev udført af de engelsksprogede litteratur om markedsøkonomisk udtryk og forstærkning af mavekræft i PubMed, EMBASE, og The Cochrane Library hjælp de kombinerede tekst ordene “mave neoplasmer” og proto-onkogen proteiner MET eller MET eller Hepatocytvækstfaktor receptor eller HGF-receptor eller Scatter faktor receptor eller protoonkogen-proteiner, opfyldt. . Den seneste søgning blev gennemført i 1. april 2012. Vi også manuelt screenede reference- lister over de hentede artikler for at identificere andre relevante publikationer

Translationelle undersøgelser berettiget til optagelse i denne metaanalyse mødte følgende kriterier: ( 1) at måle MET amplifikation eller ekspression i gastrisk cancer væv med Silver in situ-hybridisering (CISH) eller immunhistokemi (IHC) eller revers transkription-polymerasekædereaktion (RT-PCR) eller realtid polymerasekædereaktion (qPCR) og etc; (2) levere data i en hazard ratio (HR) og 95% konfidensinterval (CI) eller tilstrækkelige data til beregning HR og 95% CI. Når der var mere end to artikler med de overlappede populationer blev seneste publikation inkluderet. Oversigtsartikler, case rapporter, eksperimentelle undersøgelser og undersøgelser, der ikke rapporterer resultater blev udelukket. Upublicerede data fra konference abstracts blev udelukket enten.

Data Extraction

Data blev ekstraheret med to efterforskere (Peng og Zhu) uafhængigt ved hjælp af en standard-protokol. Eventuelle afvigelser blev løst ved diskussion og konsensus. Følgende dataelementer blev udvundet fra hver undersøgelse: første forfatter, udgivelsesår, tidspunktet for indsamlingen, race, antal patient (mand /kvinde), tumor fase, teknik detektering, klassificering af MET positiv, positiv sats, hazard ratio (timer) og 95% konfidensintervaller (CIS).

HRs og 95% CIs [9] blev brugt til at kombinere så den effektive værdi. Hvis både rå og justerede HRs og deres 95% CIs blev rapporteret i artiklerne, vi brugte de tidligere virksomheder. Når disse variabler ikke udtrykkeligt har givet, statistisk metode udviklet af Parmar et al [10] blev anvendt til indirekte estimere hazard ratio fra Cox regressionsanalyser og

P

værdier fra log-rank test.

kvalitetsvurdering

Undersøgelse kvalitet blev vurderet uafhængigt af to forskere (Peng og Zhu) ved hjælp af en foruddefineret form ved De Graeff [11] og MJM Gooden [12]. Rapportering anbefalinger til tumor markør prognostiske undersøgelser (NB) blev tilpasset fra arbejde Hayes [13] og McShane [14]. Kort beskrevet blev følgende kriterier inkluderet: om (1) studiet rapporterede inklusions- og eksklusionskriterier; (2) undersøgelsesdata var prospektivt eller retrospektivt indsamlet; (3) patienter og tumor karakteristika var tilstrækkeligt beskrevet; (4) den anvendte metode til at måle MET forstærkning eller udtryk var tilstrækkeligt beskrevet; (5) startpunktet og endpoint blev leveret; (6) opfølgning tid af patienter i undersøgelsen blev beskrevet; (7) den undersøgelse rapporteret, hvor mange patienter blev tabt for opfølgning og procentdelen bør være under 10%. Studier med en samlet score på otte blev anset for at vise den højeste studiet kvalitet, mens en nul score indikerede laveste studiet kvalitet.

Statistisk analyse

Effekten af ​​foreninger blev estimeret som HR med svarende 95% CI. Meta-analyse udføres generelt med den naturlige logaritme til HR og standardfejlen, at gøre udbuddet af HRs symmetriske. Efter log transformation, en HR på 0 bliver til minus uendelig, en HR på 1 bliver 0, og en HR af uendelighed forbliver uendelighed. For det første blev fast effekt model, der anvendes til beregning af puljede HRs. Hvis der var en betydelig heterogenitet på tværs af studierne, var random-effekt model valgt. Eksistensen af ​​heterogenitet mellem studier blev evalueret ved brug af Dersimonian og Laird Q test [15].

jeg

2 blev anvendt til at kvantificere heterogenitet; denne foranstaltning beskriver den procentdel af den observerede mellem-studie variabilitet skyldes heterogenitet snarere end chance.

jeg

2 tager værdier mellem 0% og 100%. En

jeg

2 værdi . 50% blev anset for at udgøre en væsentlig heterogenitet mellem studier [16]

Konventionelt en observeret HR 1 indebar en dårligere overlevelse for gruppe med positiv MET udtryk. Denne påvirkning af MET på overlevelse blev betragtet som statistisk signifikant, hvis 95% CI for den overordnede HR ikke overlapper 1.

I denne meta-analyse blev score over 5 defineret som høj kvalitet undersøgelser og andre var lav kvalitet undersøgelser i overensstemmelse hermed. Der blev også klassificeret i 2 grupper efter størrelse ( 100 og ≥100). Meta-regressionsanalyser betragtes kvalitetsresultat og stikprøvestørrelse (kontinuerlige variabler). Vi udførte også en kumulativ meta-analyse for at vurdere udviklingen af ​​de observerede virkninger over tid.

Offentliggørelse skævhed blev evalueret ved hjælp af omvendt tragt plot og Egger test [17]. Hvis der var publikationsbias blev parametrisk metode “trimme og fylde” bruges til at justere vores analyse. Alle analyser blev udført ved hjælp af Stata software (version 11.0). Alle

P

værdier var tosidede og signifikansniveauet var 0,05.

Resultater

Undersøgelse udvælgelse og karakteristika

I alt 422 artikler blev identificeret fra elektronisk databaser, hvoraf 40 studier potentielt relateret til vores problem. Endelig blev fjorten artikler medtaget for meta-analyse i overensstemmelse med udvælgelseskriterierne [18] (Fig. 1) – [31]. Disse forskellige berørte grupper af patienter, der er offentliggjort mellem 1998 og 2012. Det samlede antal inkluderede patienter studier var 2258, der spænder fra 35 til 544 patienter pr studiet. Der var 5 prospektive studier [19], [25], [26], [29], [30] og 9 retrospektive undersøgelser [18], [20] – [24], [28], [31], [32 ]. Tabel 1 opsummerer karakteristika af all inclusive studier. Elleve pågældende patienter med alle stadier (I-IV) undersøgelser, 2 for II-IV stadier [23], [25] og en til II-III stadier [20]. Blandt de 14 studier blev 10 studier (1.851 patienter, 82%) udført i asiatiske befolkninger, og de resterende 4 studier (407 patienter, 18%) var i de vestlige befolkning [20], [26], [30], [31 ].

Flow diagram af de støtteberettigede undersøgelser til meta-analyse af c-Met overekspression og prognose af mavekræft, med specifikationer af grunde.

Metoder til at bestemme MET status inkluderet IHC (n = 8) [21], [25] – [31], qPCR (n = 4) [20], [22], [23], [31], RT-PCR (n = 1 ) [19], SISH (n = 1) [24], Southern blot (n = 1) [27] og slot-blot-hybridiseringsanalyse (n = 1) [18]. Positiv sats på MET forstærkning varierede fra 8,3 til 82,4% blandt undersøgelser. Ni studier Benyttes metoden med MET udtryk og syv undersøgelser brugte genamplifikation at udforske forholdet mellem behandling og prognose af patienter med mavekræft. To studier brugt begge metoder til bestemmelse af markedsøkonomisk status. Nakajima undersøgelse [27] udført IHC og Southern blot analyse særskilt i samme population, mens Catenacci undersøgelse [31] bruges anderledes befolkning til IHC og qPCR-test. Begge blev adskilt i 2 selvstændige forsøg for meta-analyse.

Elleve af de 14 studier identificerede MET overekspression som en dårlig prognostisk faktor for overlevelse mens ingen rapport angivet det var en god prognostisk faktor. Syv af disse 14 papirer rapporterede HRs og 95% CIs mens en anden undersøgelse forudsat RR og 95% CI [25], fem med overlevelseskurver og én giver HR punkt estimat plus overlevelseskurver [31].

14 undersøgelser havde en median kvalitet score på 5 ud af 8 (interval 3-7) med publiceret i tidsskrifter med en gennemsnitlig effekt faktor på 4,29 (interval: 1,835 til 18,372).

Meta-analyse

De kombinerede HRs for 14 studier, der evaluerer MET overekspression på den samlede overlevelse var 2,57 (95% CI: 1,97-3,35), hvilket tyder på, at MET overekspression var en indikator for dårlig prognose for mavekræft (fig. 2). Imidlertid blev signifikant heterogenitet observeret blandt undersøgelserne (

jeg

2 = 49,7%,

P

= 0,013). For undergruppe analyser, var der ingen signifikant heterogenitet blandt de studier med høj kvalitet (kvalitet score≥5) eller med stor stikprøvestørrelse (prøve size≥100), svarende til kombineret HRs af 2,18 (1,76, 2,70) og 2,35 (1,93, 2,87 ), henholdsvis. For undergruppe analyser baseret på race og tumor stadie, er alle resultater tyder på, at MET overekspression haft en betydelig dårlig indvirkning på overlevelse (fig. 3).

Indflydelse af MET forstærkning eller udtryk på prognosen i alle patienter med gastrisk kræft. Vægt er fra tilfældige effekter analyse. Firkanter angiver punkt estimater af effekten af ​​sygdom (odds ratio) og diamanter, resuméet estimat fra de samlede undersøgelser; 95% konfidensintervaller er angivet med vandrette bjælker og vist i parentes.

Vægt er fra tilfældige effekter analyse. Firkanter angiver punkt estimater af effekten af ​​sygdom (odds ratio) og diamanter, resuméet estimat fra de samlede undersøgelser; 95% konfidensintervaller er angivet med vandrette bjælker og vist i parentes.

Indflydelse analyse viste, at fjernelse al forskning ikke vil medføre en væsentlig ændring i resultaterne. I en kumulativ meta-analyse blev effekten af ​​behandling overekspression ikke ændret overarbejde (supplement fig. 1). En følsomhedsanalyse eksklusive undersøgelserne, hvoraf HRs (95% CI) blev anslået fra overlevelseskurverne ændrede ikke foreninger (HR = 1,83, 95% CI: 1.51-2.21,

P

0,001) .

offentliggørelse skævhed

for publikationsbias estimering, vi observerede visuelt og statistisk signifikant asymmetri i henhold til den omvendte tragt plot (supplement fig. 2) og Egger test i alle analyser (data ikke vist) . Men når der korrigeres for effekten af ​​offentliggørelse af Tweedie trim og fyld metode, størrelsen af ​​foreningen mellem MET og prognosen for patienter med mavekræft blev ikke væsentligt ændret, med HR på 1,88 (1,40, 2,51). Vi testede også publikationsbias blandt de store prøve undersøgelser eller blandt undersøgelserne af høj kvalitet og ingen signifikant publikationsbias blev observeret.

Diskussion

Identifikation af prognostiske faktorer tillader definitionen af ​​højrisikogrupper af patienter, for hvem kan være nødvendigt specifik behandling, eller lagdeling skal udføres i kontrollerede forsøg [33]. I denne undersøgelse præsenteres en pooled skøn over den prognostiske værdi af MET-amplifikation og ekspression i gastrisk cancer. Den nuværende systematisk gennemgang og meta-analyse viser, at MET overekspression er en indikator for dårlig prognose for patienter med mavekræft. Således hæmme MET vej kan være en effektiv behandling for mavekræft.

Den biologiske rolle MET kan forklare sin dårlig prognose. Der er nogle beviser for, at MET er en vigtig drivkraft for onkogen transformation i en defineret delmængde af kræft. Prognosen for andre typer kræft, såsom ikke-småcellet lungekræft, tarmkræft, kræft i æggestokkene, blev også rapporteret brystkræft i forbindelse med de høje niveauer af MET og /eller HGF udtryk [34]. Desuden har flere kliniske forsøg vist kliniske fordele ved hæmning af vejen af ​​MET hos patienter med mavekræft. kan opnås afbrydelse af signalveje for MET anvendelse af antistoffer (Rilotumumab og MetMAb) eller små molekyler, oralt aktiv, tyrosinkinaseinhibitorer (tivantinib) [7]. Begge tilgange har vist sig effektive, og kan give en fremtidig behandling af fremskreden mavekræft. Vores resultat vil give os en anelse om hvordan til at vælge egnede patienter med mavekræft for anti-MET-terapi, som vil mere passende og omkostningseffektive.

Denne systematisk gennemgang med metaanalyse blev kompliceret af heterogenitet spørgsmål. Vi fandt signifikant heterogenitet blandt de overordnede 14 studier og undergruppe af forstærkning og udtryk. Når analysen var begrænset til høj kvalitet undergruppe og stor stikprøvestørrelse undergruppe blev heterogenitet ikke detekteret. Kilden til heterogenitet kan skyldes lav studie kvalitet.

Der er nogle andre konfoundere skal nævnes i denne meta-analyse. Meta-analyse af prognostisk litteratur er forbundet med en række iboende begrænsninger såsom retrospektivt studie design, tilgængelighed og tilstrækkeligheden af ​​tilsvarende klinisk-patologiske data, og den generelle mangel på multivariable overlevelsesdata [35].

Offentliggørelse bias er et fælles anliggende for meta-analyse. kan ikke opnås fulde ordlyd af to papirer [36], [37]. Artikler udgivet brug af andre sprog som f.eks Venezuela [38] og kinesisk [32], [39], blev udelukket enten. Men alle disse fem undersøgelser rapporteres dårlig prognose, når MET ekspression er høj. Derfor vil den samlede effekt ikke ændre sig, når disse papirer blev medtaget. Fire støtteberettigede forsøg måtte udelukkes fra meta-analyse, fordi de ikke giver tilstrækkelige oplysninger om overlevelse [40] – [43]. Blandt de fire ekskluderede studier, to af disse undersøgelser var ikke statistisk signifikante [40], [41]. Det er kendt, at denne type undersøgelse er mindre hyppigt offentliggøres eller, hvis de er, med mindre detaljerede resultater, hvilket gør dem mindre vurderbare. I nærværende undersøgelse, trim og fylde metode blev anvendt til følsomhedsanalyse af publikationsbias og resultaterne blev ikke væsentligt ændret.

De teknikker, der anvendes til at påvise MET forstærkning og udtryk kan også overvejes. De er involveret i denne metaanalyse artikler kalibreres 15 år fra 1998 til 2012, og dermed forskellige laboratorieanalyser blev anvendt til at bestemme HER2-genamplifikation og udtryk. Disse forskelle i metodologi kan ses fra den brede vifte af MET-amplifikation (8,3 til 21,2%) og ekspression positivitet (26 til 82.4%) i denne undersøgelse. Grund af det faktum, at en optimal tærsklen ikke er blevet defineret, cut-off afgrænser en gastrisk cancer med MET-ekspression og genamplifikation er vilkårlig, som kan producere bias. Der er få papirer sammenligner sammenhæng mellem MET genamplifikation og protein udtryk, således ingen konsensus indtil nu. Vi kan spekulere, at andelen af ​​genamplifikation er lavere end positive proteinekspression fra disse omfattede artikler. I LEE undersøgelse, både HR af forstærkning og protein-ekspression er positive, som har god korrelation mellem høj protein-ekspression og genamplifikation [24]. Men ingen korrelation blev fundet mellem høj MET proteinekspression og MET genamplifikation i Yelena undersøgelse [44]. Stor population baseret kontrol undersøgelse bør udføres for at bekræfte resultatet. Standardisering af FISH og IHC test er derfor afgørende. På trods af disse forskelle, resultater fra undergruppe analyse relateret til testmetode (forstærkning eller udtryk) svarede til den samlede analyse.

Som konklusion, den nuværende metaanalyse er den første undersøgelse til systematisk estimere sammenhængen mellem MET overekspression og gastrisk cancer overlevelse. Den nuværende systematisk gennemgang og meta-analyse viser, at MET overekspression og genamplifikation var en indikator for dårlig prognose hos patienter med mavekræft. For at blive en nyttig prognostisk faktor i den kliniske praksis, er der behov for en standardisering af FISH og IHC-teknikker, især hvad angår tærsklen positivitet. Desuden behøver de foreliggende resultater skal bekræftes af en tilstrækkeligt godt designet prospektivt studie med en passende multivariat analyse under hensyntagen til de klassiske veldefinerede prognostiske faktorer for at overleve i mavecancerpatienter.

Støtte oplysninger

Figur S1. .

Indflydelse analyse for effekten af ​​MET overekspression

doi: 10,1371 /journal.pone.0084502.s001

(DOCX)

Figur S2.

Tragt plots for publikationsbias anslå

doi:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s002

(DOCX)

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0084502.s003

(DOC)