PLoS ONE: Finasteride Koncentrationer og prostatakræft Risiko: Resultater fra Trial prostata Cancer Prevention

Abstrakt

Målsætning

I Cancer Prevention Trial prostata (PCPT), finasterid reducerede risikoen for prostatakræft med 25%, selv om høj kvalitet prostatakræft var mere almindelig i finasterid gruppe. Det er dog stadig, at afgøre, om finasterid koncentrationer kan påvirke prostatakræft risiko. I denne undersøgelse undersøgte vi sammenhængen mellem serum finasterid koncentrationer og risikoen for prostatakræft i behandlingen arm af PCPT og beslutsomme faktorer involveret i at ændre narkotika koncentrationer.

Metoder

Data til dette nested case-kontrol undersøgelse er fra PCPT. Sager blev trukket fra mænd med biopsi-verificeret prostatakræft og matchede kontroller. Finasterid koncentrationer blev målt ved anvendelse af en væskekromatografi-massespektrometri valideret assay. Foreningen af ​​serum finasterid koncentrationer med risiko prostatakræft blev bestemt ved logistisk regression. Vi undersøger også, om polymorfier i enzym mål- og stofskifte gener af finasterid er relateret til lægemiddelkoncentrationer ved lineær regression.

Resultater og konklusioner

Blandt mænd med påviselige finasterid koncentrationer, var der ingen sammenhæng mellem finasterid koncentrationer og prostatakræft risiko, lav kvalitet eller høj kvalitet, når finasterid koncentration blev analyseret som en kontinuerlig variabel eller kategoriseret efter cutoff point. Da der ikke var nogen koncentrationsafhængig effekt på prostatakræft, kan enhver udsættelse for finasterid indtag reducere prostatakræft risiko. Af de syvogtyve SNPs vurderet i enzymet målet og stofskifte vej, fem SNPs i to gener,

CYP3A4

(rs2242480, rs4646437, rs4986910), og

CYP3A5

(rs15524, rs776746) var signifikant associeret med modificeringen finasterid koncentrationer. Disse resultater tyder på, at finasterid udsættelse kan reducere prostatakræft risiko- og finasterid koncentrationer påvirkes af genetiske variationer i gener, der er ansvarlige for at ændre dets metabolisme vej.

Prøve registrering

ClinicalTrials.gov NCT00288106

Henvisning: Chau CH, Pris DK, Till C, Goodman PJ, Chen X, Leach RJ, et al. (2015) Finasteride Koncentrationer og prostatakræft Risiko: Resultater fra Cancer Prevention Trial prostata. PLoS ONE 10 (5): e0126672. doi: 10,1371 /journal.pone.0126672

Academic Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, ØSTRIG

Modtaget: 30 oktober, 2014 Accepteret: April 6, 2015; Udgivet: 8. maj 2015

Dette er en åben adgang artiklen, fri for alle ophavsrettigheder, og kan frit gengives, distribueres, overføres, ændres, bygget på, eller på anden måde bruges af alle til ethvert lovligt formål. Værket gøres tilgængeligt under Creative Commons CC0 public domain dedikation

Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden papiret

Finansiering: Denne forskning blev støttet delvist af Intramural Research Program National Institutes of Health, National Cancer Institute, center for Cancer Research; Den Biology of Cancer Trial prostata Forebyggelse (P01 CA108964); Cancer Therapy og Research Center Support Grant (P30 CA054174); og Public Health Service Grant (CA37429) fra National Cancer Institute, Division of Cancer Prevention. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

prostatavæv vækst og differentiering er afhængig af androgen hormoner og reguleres via androgen receptor (AR) [1,2]. Testosteron er irreversibelt omdannet til mere fysiologisk potent androgen 5α-dihydrotestosteron (DHT) medieret af androgen enzymer steroid typer 5a-reduktase I og II i prostata væv (kodet af

SRD5A1

SRD5A2

gener, henholdsvis) [3] og også af steroid 5α-reduktase type III (kodet af

SRD5A2L

eller

SRD5A3

) har for nylig identificeret i kastrationsresistent prostatacancer celler [4, 5].

Finasteride er en specifik og potent SRD5A2 hæmmer [6,7,8], men det kan også blokere SRD5A1 enzym, om end i et meget langsommere [9] og SRD5A3 aktivitet [10]. Adskillige mutationer på

SRD5A

gener er blevet rapporteret, at ændret ekspressionsniveauet af 5α-reduktase [11,12]; således genetiske polymorfier i disse gener kan påvirke enzymaktivitet og således føre til individuel variation i lægemiddeleffektivitet. Finasteride metaboliseres i leveren, primært via de

CYP3A

underfamilie-, der involverer CYP3A4-medieret hydroxylering og oxidation reaktioner [13].

CYP3A

underfamilie udviser høj sekvenshomologi og forskellige isoformer (fx CYP3A4 og CYP3A5) deler lignende substrat specificitet. Faktisk er CYP3A5 rapporteret til at være en vigtig bidragyder til metabolismen af ​​mange CYP3A-medieret narkotika og er yderst polymorfe [14]. Der er i øjeblikket ingen publicerede litteratur om virkningerne af

CYP3A4

CYP3A5

genetiske variationer og finasterid stofskifte.

Behandling med finasterid resulterer i en betydelig reduktion af prostata og cirkulerende DHT niveauer. På grund af den rolle DHT i udviklingen af ​​prostatacancer, blev det antaget, at finasterid kunne anvendes effektivt som et kemoforebyggende middel til at reducere risikoen for denne sygdom. I Cancer Prevention Trial prostata (PCPT), et randomiseret, placebo-kontrolleret forsøg test, om finasterid kan reducere 7 år forekomsten af ​​prostatakræft, finasterid reducerede risikoen for prostatakræft med 25%, selv om høj kvalitet prostatakræft var mere almindelig i finasterid-gruppen [15].

Her undersøger vi foreningen af ​​serum finasterid koncentrationer med risiko prostatakræft ved hjælp af en nested case-kontrol undersøgelse i finasterid-behandlede arm af PCPT. Vi undersøger også, om polymorfier i enzym mål- og stofskifte gener af finasterid, såsom

SRD5A2

,

CYP3A4

, og

CYP3A5

, er relateret til lægemiddelkoncentrationer. Resultaterne fra denne undersøgelse kunne give yderligere indsigt i rollen som finasterid til forebyggelse af kræft og ætiologien af ​​den øgede risiko for high-grade kræft blandt mænd behandlet med finasterid, samt forbedre vores forståelse af de interindividuelle reaktioner på finasterid behandling.

Metoder

Study design, Study Befolkning, og dataindsamling

Alle data for denne undersøgelse er fra PCPT (SWOG-9217) [15,16]. Nærmere oplysninger om undersøgelsen design og deltager egenskaber har tidligere [15,16] blevet beskrevet. Kort fortalt 18,882 mænd alder 55 år og ældre med en normal digital rektal eksamen (DRE), prostata specifikt antigen (PSA) niveau på 3 ng /mL eller derunder, og ingen historie af prostatakræft eller andre klinisk signifikante følgesygdomme, der ville har udelukket en vellykket afslutning af forsøgsprotokollen, blev randomiseret til at modtage enten finasterid (5 mg /dag) eller placebo dagligt i syv år. I løbet af den PCPT, undergik mænd årlige DRE og PSA foranstaltninger og en prostata biopsi blev anbefalet for alle mænd med en unormal DRE eller et finasterid-justeret PSA af 4,0 ng /mL. Ved afslutningen af ​​forsøget, enten en prostatakræft diagnose eller end-of-studie biopsi var tilgængelig fra 59,6% af deltagerne i finasterid behandling arm, og 63% fra placebo arm. Dette niveau af konstatering aftalt godt med undersøgelsens design antagelse, at 60% af mænd ville have et endepunkt vurderet. Alle mænd underskrevet informeret samtykke og studere procedurer blev godkendt af Institutional Review Boards i de deltagende 221 undersøgelsessteder [15,16].

Denne undersøgelse rapporteret her er en del af en stor nested case-kontrol undersøgelse designet til at undersøge flere hypoteser om prostatakræft og risiko. Kræfttilfælde og kontroller i denne rapport var fra finasterid-behandlede undersøgelse arm. Sager var mænd med biopsi-bestemt prostatakræft identificeres enten ved en for-årsag eller end-of-undersøgelse biopsi og som havde DNA fra hvide blodlegemer eller serum til rådighed. Kontroller blev udvalgt fra mænd, der fuldførte biopsi procedure end-of-studie, havde ingen tegn på prostatakræft og havde arkiverede DNA-prøver. Kontroller blev frekvens matchet til tilfælde på fordelinger af alder (i 5-års aldersgrupper), og positiv familiehistorie for første grads slægtning med prostatakræft. Kontroller blev oversamplet på race til at omfatte alle berettigede ikke-hvide emner til at maksimere magt for undergruppe analyser. Finasterid koncentrationer var tilgængelige fra 749 tilfælde og 758 kontroller. Til denne analyse blev alle mænd, som var ikke-overensstemmende for at studere medicin fjernet. Manglende overholdelse blev defineret på to måder: 1) finasterid koncentrationer under den laveste påviselige grænse på 1 ng /ml (n = 228) og 2) selvrapportering for at gå off forsøgsmedicinen på et tidspunkt før finasterid koncentrationen blev vurderet (yderligere n = 6). Den endelige stikprøve til analyser er 597 tilfælde og 676 kontroller. Af disse 532 tilfælde og 646 kontroller havde også enkelt (SNP) data til rådighed. Deltagere, der blev udelukket på grund af mangel på tilstrækkelig DNA var sammenlignelige med deltagere med tilstrækkelig DNA i form af demografiske karakteristika såsom alder, BMI, race, og familiens historie (data ikke vist).

Detaljer om alder, race /etnicitet, familie historie, fysisk aktivitet (type, hyppighed, varighed, tempo og intensitet), sædvanlige alkoholforbrug og historie af rygning blev indsamlet ved baseline ved hjælp selvadministrerede spørgeskemaer. Clinic personale målt højde og vægt ved randomisering, og body mass index (BMI) blev beregnet som vægt (kg) divideret med højden

2 (m). Tumorer blev gradueret centralt og kategoriseres som lav kvalitet = Gleason 7; høj kvalitet = Gleason ≥ 7, bevarer de definitioner, der anvendes i den oprindelige retssag rapporten.

Blodprøvetagning og Genotypning

Ikke-fastende blodprøver blev indsamlet ved screening og årligt derefter. Venøst ​​blod blev trukket ind i opsamlingsrør uden antikoagulant, og serum blev centrifugeret, alikvoteret og opbevaret ved -70 ° C indtil analyse. DNA blev ekstraheret fra hvide blodlegemer ved hjælp Qiagen M48 robot (Valencia, CA) ved NCI Frederik og sendes derefter til Roswell Park Cancer Institute Genomics Core Facility og University of Texas Health Science Center på San Antonio for genotypning ved polymerasekædereaktion (PCR ) amplifikation under anvendelse af de Sequenom, Taqman, eller Illumina platform assays. Kort fortalt blev SNP-genotyper bestemt under anvendelse af Illumina VeraCode GoldenGate genotypebestemmelsesassay (Illumina Inc .; San Diego, CA). Fortegnelsen over SNPs blev forelagt Illumina og scorede med Assay Design Tool (ADT). Disse SNPs med acceptable scoringer blev udviklet i et oligonukleotid pool assay (OPA) designet til en VeraCode GoldenGate panel. To hundrede halvtreds ng DNA blev anvendt som template for assayet. Assayet blev udført i plader med 96 brønde efter fastlagt protokol (Illumina). Pladerne blev scannet under anvendelse af et Illumina BeadXpress læser og genotyperne blev analyseret under anvendelse GenomeStudio software (Illumina). Interplate og intraplate replikater blev inkluderet som kvalitet kontrolforanstaltninger. Tyve-syv SNPs i

SRD5A2

,

SRD5A2L

,

CYP3A4

, og

CYP3A5

blev genotype. Primer sekvenser vil blive ydet efter anmodning.

Prøvetagning og måling af finasterid Serumkoncentrationer

For de fleste mænd (90%), blev prøver anvendes til at bestemme finasterid koncentrationer målt ved 3 år efter baseline . For de øvrige 10%, tidspunkter varierede fra 1-7 år efter baseline. Steady state finasterid koncentrationer blev målt ved anvendelse af en væskekromatografi-massespektrometri valideret metode på en HP 1100-system (Agilent Technology, Palo Alto, CA, USA) koblet med en enkelt-kvadrupol massespektrometrisk detektor (Agilent 1100 MSD), som tidligere beskrevet [ ,,,0],17], som blev yderligere modificeret og valideret i serum. Den nedre grænse for kvantificering for finasterid blev etableret ved 1 ng /ml. Laboratorie personale blev blindet til case-kontrol status for alle deltagere. To sæt QC prøver, 20 i hvert sæt, blev inkluderet til kvalitetskontrol, og variationskoefficienterne var 6,5% og 7,4%.

Statistisk analyse

Vi sammenlignede baseline demografiske og livsstil karakteristika af prostatakræft tilfælde og kontrolforanstaltninger ved studerende

t

test for kontinuerte variable og chi-square test for kategoriske variable. Serumkoncentrationer af finasterid blev kategoriseret baseret på klinisk definerede cut point. Logistisk regression blev anvendt til beregning yderste periferi og 95%-initiativer for risiko for total prostatakræft, og polytomous logistisk regression blev anvendt til beregning yderste periferi og 95% CIs for både lav kvalitet og høj kvalitet prostatakræft. Den polytomous regression med en generaliseret logit link tillader en model, herunder både lav kvalitet og høj kvalitet kræftformer udfald i samme model, i kontrast med ingen kræft. Tests for lineær tendens til finasterid koncentration var baseret på en ordinal variabel svarende til rang (laveste til højeste). Model kovariater blev omhyggeligt udvalgt på grundlag af a priori information om potentiel confounding samt diagnostiske procedurer gennemført som en del af vores modellering øvelser. Afsluttende kovariater inkluderet alder, race (hvid /sort /andre), tidspunktet på dagen for finasterid blod uafgjort, og familie historie prostatakræft. For at bestemme associationen mellem enkelt SNP og finasterid niveauer blandt hvide, blev gennemsnitlige koncentrationer finsteride beregnet for hver allel, og p-værdier blev beregnet under anvendelse af lineær regression justeret for alder og alkoholforbrug. Alle statistiske tests var to-sidet, med P 0,05 betragtet som statistisk signifikant. SAS (version 9.2) og R (version 2.15.1) blev anvendt til alle statistiske analyser. Haploview v4.1 blev brugt til at vurdere LD mønstre og haplotype foreningens statistik [18]. Haplotype blokke blev bestemt ved hjælp af algoritmen af ​​Gabriel et al [19].

Resultater

Demografiske og livsstil karakteristika PCPT studiepopulation i finasteride behandling arm er anført i tabel 1. Sager og kontroller ikke forskellige med hensyn til alder, BMI, fysisk aktivitet, aktuel rygning status eller familiær disposition for prostatakræft. Fordi minoriteter blev oversamplede (alle berettigede ikke-kaukasiere blev inkluderet) i kontrolgruppen, der var flere sorte eller andre løb (ikke-hvide) i kontrolgruppen. Vi undersøgte de potentielle prædiktorer for finasterid koncentrationer og fandt, at narkotika serumkoncentrationer væsentligt var forbundet med alder ved baseline og alkoholforbrug specifikt mere end 30 g /d (tabel 2). Mean finasterid koncentrationer var højere i ældre deltagere (p 0,0001) og hos personer, der forbruges mere end 30 g /d af alkohol (p 0,02).

Tabel 3 giver resultaterne for sammenslutninger af finasterid serumkoncentrationer med risiko prostatakræft. Blandt personer med påviselige finasterid koncentrationer, der ikke var nogen sammenhæng mellem finasterid koncentrationer og risiko for total (eller 0,97; 95% CI, 0,91-1,04), lav kvalitet (eller 0,96; 95% CI, 0,89-1,04) eller høj kvalitet (OR, 1,00; 95% CI, 0,93-1,09) prostatakræft, når finasterid koncentration blev analyseret som en kontinuerlig variabel eller kategoriseret efter cutoff point. Resultaterne forbliver den samme med high-grade sygdom klassificeret som Gleason 8-10 (data ikke vist). Siden odds ratio for prostatakræft baseret på dosis var sammenlignelige, kan vi antage, at alle plasmakoncentrationer i gennemsnit har en risikoreduktion på 25% af prostatakræft, som blev rapporteret i den primære behandling rapporten [15]. , Mens der ikke var nogen koncentrationsafhængig effekt på prostatakræft, konkluderede vi, at enhver udsættelse for finasterid indtagelse kan nedsætte prostatakræft risiko. En følsomhedsanalyse blev udført i tilfælde diagnosticeret ved til-årsag biopsi og resultaterne var lig Tabel 3 (data ikke vist). Vi fandt ingen sammenhæng mellem finasterid koncentrationsafhængige virkninger og prostatakræft risiko for tilfælde diagnosticeret af for-sag biopsi.

Sammenhængen mellem finasterid koncentrationer og polymorfier i enzym mål- og stofskifte gener af finasterid er vist i tabel 4. af de syvogtyve SNPs vurderet, fem SNPs i

CYP3A4

(rs2242480, rs4646437, rs4986910) og

CYP3A5

(rs776746, rs15524) var forbundet med finasterid koncentrationer. For tre af SNPs, blev varianten allelen er forbundet med højere koncentrationer finasterid (f.eks

CYP3A4

rs4986910, P

trend = 0,005;

CYP3A5

rs776746 og rs15524, P

trend = 0,001 og P

trend = 0,006, henholdsvis). Varianten allel øget gennemsnitlige finasterid niveauer ved 1,5 gange. De resterende to SNPs var forbundet med lavere finasterid koncentrationer (f.eks

CYP3A4

rs2242480, P

trend = 0,004, og rs4646437, P

trend = 0,002), og de homozygote variant alleler reducerede gennemsnitlige finasterid niveauer ved en halv. En følsomhedsanalyse for SNP-finasterid forening blandt kontroller kun blev udført og viste statistisk signifikans for kun to genvarianter,

CYP3A4

rs4646437 (p = 0,04) og

CYP3A5

rs776746 (p = 0,03 ) (data ikke vist). Disse to varianter var også statistisk signifikant, når sager og kontroller blev kombineret som vist i tabel 4. Vi fandt ingen associationer mellem finasterid koncentrationer og polymorfier i enzymmål af

SRD5A2

eller

SRD5A2L /SRD5A3

gener.

parvis koblingsuligevægt (LD) struktur blev konstrueret med alle SNPs evalueret for hvert gen. Da

CYP3A4

CYP3A5

er placeret ved siden af ​​hinanden på kromosom 7, den SNPs i hvert gen blev evalueret sammen, som afslørede en LD blok bestående af 2

CYP3A4

varianter (rs2242480 og rs4646437) (fig 1A). Der blev observeret en stærk LD mellem disse to varianter med haplotypefrekvenser af C /C 0,908, C /T 0,076, C /T 0.015. Der blev også fundet disse to varianter at være forbundet med finasterid koncentrationer. For

SRD5A2

blev to LD blokke identificeret, med rs6760199 og rs6732223 i samme LD blok (blok 1), mens rs4952197 og rs2300700 var i blok 2 udviser høj LD med tilsvarende haplotypefrekvenser vist i fig 1B. For

SRD5A3

, to LD blokke blev også identificeret med høj LD (blok 1: rs10001607 og rs11133373; blok 2: rs7663650 og rs819270). Som vist i figur 1C

haplotype blokstruktur, som udvises af Haploview vises. LD blev målt ved hjælp af data fra alle hvide emner i den foreliggende undersøgelse. Haplotypen blokke blev bestemt under anvendelse af kriterierne beskrevet af Gabriel et al. Den fysiske placering af hver SNP er præsenteret i den øvre diagram. Hver diamant indeholder niveauet af LD målt ved Hedrick s multiallelic D ‘mellem par af enkelt nukleotid polymorfier. Shading viser omfanget og betydningen af ​​parvis LD, med mørkere nuancer, der repræsenterer stærkere LD; diamant uden et tal svarer til D ‘= 1. haplotyper for variationer og deres befolkning frekvens (lysegrå farve) er vist nedenfor hver haplotype blok af de tilsvarende gener. SNP numre i hele toppen af ​​haplotyperne svarer til dem i Haploview plot. D ‘angiver niveauet af rekombination mellem to blokke og er vist i passage område. Forbindelsen fra den ene blok til den næste blok vises gennem frekvens svarende til tykkelsen af ​​linjen.

Diskussion

PCPT viste, at finasterid reducerede risikoen for prostatakræft med ca. 25% [15]. Baseret på disse resultater, vi undersøgt, om finasterid koncentrationer kan påvirke prostatakræft risiko. I dette nested case-kontrol undersøgelse fra PCPT, da vi undersøgte kun personer med påviselige finasterid niveauer, fandt vi ingen forskel på nogen narkotika serumkoncentrationer og risikoen for overordnede, lav- eller høj kvalitet prostatakræft. Dette tyder på, at da der ikke var nogen koncentrationsafhængig effekt på prostatakræft, kan enhver udsættelse for finasterid indtag reducere prostatakræft risiko. Den observerede effekt kunne tilskrives deltager tilslutning til terapi resulterer i påviselige narkotika niveauer, inter-individuel variation i lægemiddelmetabolisme resulterer i øgede lægemiddelkoncentrationer eller tilfældig variation fra post-hoc analyse.

Desuden har vi undersøgt potentielle prædiktorer for finasterid koncentrationer og fandt, at narkotika serumkoncentrationer markant var forbundet med alderen ved baseline og alkoholforbrug specifikt mere end 30 g /d. Mean finasterid koncentrationer var højere i ældre deltagere, hvilket antyder, at måske leverfunktionen (hvor finasterid metaboliseres primært) og metabolisme af de ældre deltagerne var mere svækket sammenlignet med yngre deltagere. Vi fandt også, at mænd, der forbruges mere end 30 g /d af alkohol syntes at have højere koncentrationer narkotika. Resultater fra en tidligere case-kontrol undersøgelse af PCPT befolkning viste, at tunge drikke (≥50g af alkoholforbrug) gjort finasterid ineffektiv til at reducere risikoen for prostatacancer [20]. Hvorvidt alkoholforbrug positivt eller negativt påvirker leverfunktion og efterfølgende finasterid metabolisme er endnu ikke klarlagt. Ikke desto mindre kan variationer i koncentrationen også skyldes tidspunktet på dagen for blodprøve som finasterid koncentrationerne var lavere for mænd, der havde deres blod udtaget senere på dagen (data ikke vist).

Derefter undersøgte vi, hvorvidt polymorfier i enzymet mål- og metabolisme gener af finasterid kan faktisk ændre lægemiddelniveauer. Finasteride er en specifik og potent steroid 5α-reduktase type II-hæmmer. Tidligere undersøgelser har vist, betydelig farmakogenetisk variation for finasteride på

SRD5A2

locus, hvor specifikke mutationer (rs523349, rs9282858) påvirke enzym-stabilitet eller substrat binding af finasterid [11,12]. Vores nuværende genotype undersøgelse viste ingen associationer mellem finasterid koncentrationer og polymorfier i enzymmål af

SRD5A2

eller

SRD5A2L /SRD5A3

gener.

Genetiske varianter i

CYP3A4

CYP3A5

gener involveret i finasterid stofskifte var signifikant associeret med serumkoncentrationer i vores undersøgelse. Den homozygote mindre allel af

CYP3A4

rs2242480 og rs4646437 var associeret med lavere finasterid niveauer.

SNP rs2242480 (CYP3A4 * 1G) bosat inden for intron 10 og reportergenassays indikerede, at den mindre allel har en betydeligt højere transkriptionsaktivitet [21]. Tidligere undersøgelser har vist sin association med lipidsænkende effekt af atorvastatin [22] eller tacrolimus farmakokinetik i nyretransplanterede patienter [23]. SNP rs4646437 ligger inden intron 7 af

CYP3A4

og selvom stadig den funktionelle rolle af denne SNP, der skal fastlægges, har det været forbundet med CYP3A4 proteinekspression og enzymaktivitet i humane levermikrosomer observeret hos mænd alene [24]. Varianten allel i 3 SNPs (fx

CYP3A4

rs4986910;

CYP3A5

rs776746 og rs15524) var forbundet med højere koncentrationer finasterid. Den mindre allel af

CYP3A4

rs4986910 (CYP3A4 * 3), der ligger i exon 12, signifikant øget gennemsnitlige finasterid niveauer med mere end 1,5 gange. Mens allelen frekvens for denne variant er lav, har undersøgelser vist, at SNP var forbundet med reduceret enzym-funktion, hvilket kan forklare de højere finasterid observerede niveauer [25]. SNP rs776746 (

CYP3A5 * 3

), der ligger i intron 3 (6986A G), produceret en kryptisk splejsningssted og for tidlig afslutning af proteinet, hvilket resulterer i tab af

CYP3A5

udtryk og efterfølgende påvirker proteinproduktion og enzymaktivitet [14]. Den vildtype allelen (

CYP3A5 * 1

) forekommer ved en lavere frekvens end varianten allel (

CYP3A5 * 3

). Homozygote bærere af

CYP3A5 * 3

variant allel producerer meget lave eller ikke-detekterbare niveauer af funktionelt CYP3A5 protein. Tværtimod heterozygote eller homozygote bærere for

CYP3A5 * 1

ville vise højere clearance og lavere oral biotilgængelighed af lægemidler, hvilket resulterer i en manglende effekt fra en standard dosis. Faktisk har homozygot AA genotypen i rs776746 blevet forbundet med dårlig respons på imatinib terapi [26] og med nedsat sunitinib respons og tolerabilitet [27]. Svarende til finasterid har rs776746 SNP været association med serum tacrolimuskoncentrationen hvor bærere af en G /G genotype havde højere narkotika niveauer end den A-allelen (GA eller AA) [28]. Desuden højere betyde finasterid koncentrationer er fundet blandt bærere af homozygote variant (T /T-genotypen) af

CYP3A5

rs15524 (

CYP3A5 * 1D

), hvilket svarede til den observeret for cyclosporin [28].

Der er styrker og begrænsninger for vores undersøgelse. Den PCPT var et stort placebokontrolleret randomiseret forsøg, der er specificeret prostatakræft resultater ville blive baseret på biopsi resultater. Som sådan kontrolgruppen anvendes i disse analyser alle haft negative prostata biopsier, stort set eliminerer muligheden for, at kontrol kan have haft diagnosticeret eller uopdaget sygdom. Derudover blev omhyggeligt indsamlet data gennem hele retssagen med en central patologi laboratorium for ensartet pådømmelse af alle tilfælde (herunder pådømmelse af Gleason grad), og vi brugte en meget følsom og specifik analyse til kvantificering finasterid serumkoncentrationer. Men vores undersøgelse begrænset, at PCPT inkluderet nogle minoriteter. Selvom vi oversamplet ikke-hvide kontroller at forøge effekten til analyser af race, blev magten for enhver race-specifikke undergrupper hæmmet. En anden begrænsning var, at finasterid koncentrationer blev hentet fra en meget bestemt tidspunkt-punkt, og dermed ikke give nogen oplysninger om varigheden af ​​brug eller langvarig overholdelse på medicinsk behandling. I betragtning af lægemidlets korte halveringstid, kan de lave eller ikke-detekterbare niveauer af finasterid have medført tilfældig glemte dosis (r) forud for sampling tid eller manglende overholdelse. vores analyse har imidlertid vist, at personer med finasterid koncentrationer over 1 ng /ml korrelerede med deres selv-rapporterede overholdelse af at tage lægemiddelterapi (data ikke vist). Endelig kan serumkoncentrationerne ikke repræsentative for væv niveauer.

Konklusioner

Sammenfattende denne undersøgelse viser sammenhængen mellem finasterid eksponering og prostatakræft risiko. Blandt behandling kompatibel mænd, var der ingen koncentration-respons effekt af finasterid på risiko for sygdom. Dette er også den første undersøgelse for at vise en sammenhæng mellem finasterid koncentrationer og genetiske variationer i gener, der er ansvarlige for at ændre dets metabolisme vej. Vi identificerede varianter, der påvirkede finasterid koncentrationer, hvilket kan forklare den inter-individuelle variation observeret i narkotika niveauforskelle. Vores undersøgelse har banet vejen for fremtidige undersøgelser at foretage farmakogenetiske analyser af funktionelle SNP’er i finasterid-relaterede stofskifte gener, som sandsynligvis vil bidrage til en persons reaktion på finasterid chemoprevention.

Tak

Indholdet af denne publikation afspejler ikke nødvendigvis synspunkter eller politik Department of Health og Human Services, heller ikke omtale af firmanavne, kommercielle produkter, eller organisation indebærer godkendelse af den amerikanske regering. Forfatterne vil gerne udtrykke deres taknemmelighed til Dr. Tristan Sissung for nyttige forslag på manuskriptet.