PLoS ONE: Gemcitabin Plus Erlotinib for Advanced kræft i bugspytkirtlen: en systematisk gennemgang med metaanalyse

Abstrakt

Baggrund

Denne undersøgelse har til formål at omfattende opsummere de aktuelt tilgængelige beviser om effekten og sikkerheden af ​​gemcitabin plus erlotinib til behandling af fremskreden kræft i bugspytkirtlen.

Metode /vigtigste resultater

PubMed, EMBASE, Cochrane Library og resumeer af seneste større konferencer blev systematisk søgt at identificere relevante publikationer. Undersøgelser, der blev gennemført i avancerede bugspytkirtlen kræftpatienter behandlet med gemcitabin plus erlotinib (med eller uden sammenligning med gemcitabin alene) og rapportering objektive responsrate, sygdomskontrol sats, progressionsfri overlevelse, tid til progression, samlet overlevelse, 1-års overlevelsesrate og /eller bivirkninger blev inkluderet. Data om objektiv responsrate, sygdomskontrol rate, 1-års overlevelse og bivirkninger sats henholdsvis blev kombineret hovedsagelig ved hjælp af Meta-Analyst software med en random-effects model. Data om progressionsfri overlevelse, var tid til progression og samlet overlevelse opsummeret deskriptivt. Seksten undersøgelser indeholdende 1.308 avancerede bugspytkirtlen kræftpatienter behandlet med gemcitabin plus erlotinib blev inkluderet. De rapporterede median progressionsfri overlevelse (eller tid-til-progression), mediane samlede overlevelse, 1-årige overlevelsesrater, objektive responsrater og sygdomsbekæmpelse satser var 2-9.6 måned, 5-12,5 måneder, 20% -51%, 0% -28,6% og 25,0% -83,3%, hhv. Den vægtede 1-års overlevelse, objektiv responsrate og sygdomsbekæmpelse sats baseret på undersøgelser rapportering robuste resultater var 27,9%, 9,1% og 57,0%, hhv. Ifølge studier med relevante data, forekomsten af ​​samlede og alvorlige bivirkninger var 96,3% og 62,9%, hhv. De hyppigst rapporterede bivirkninger var leukopeni, udslæt, diarré, opkastning, neutropeni, trombocytopeni, anæmi, stomatitis, lægemiddel-induceret leverskade, træthed og feber. Sammenlignet med gemcitabin alene, progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse med gemcitabin plus erlotinib var betydeligt længere, men der var også flere dødsfald og interstitiel lungesygdom-lignende syndrom relateret til denne behandling.

Konklusioner /Betydning

gemcitabin plus erlotinib repræsenterer en ny mulighed til behandling af fremskreden kræft i bugspytkirtlen, med mild, men klinisk betydningsfuld additiv effekt sammenlignet med gemcitabin alene. Dens sikkerhedsprofil er generelt acceptabel, selv om der er behov for omhyggelig styring for nogle specifikke bivirkninger

Henvisning:. Yang Z-Y, Yuan J-Q, Di M-Y, Zheng D-Y, Chen J-Z, Ding H, et al. (2013) Gemcitabin Plus Erlotinib for Advanced kræft i bugspytkirtlen: en systematisk gennemgang med metaanalyse. PLoS ONE 8 (3): e57528. doi: 10,1371 /journal.pone.0057528

Redaktør: Giuseppe Biondi-Zoccai, Sapienza-universitetet i Rom, Italien

Modtaget: November 8, 2012; Accepteret 22. januar 2013; Udgivet: 5 mar 2013

Copyright: © 2013 Yang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Ingen strøm eksterne finansieringskilder til denne undersøgelse

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

som en yderst ondartet sygdom, kræft i bugspytkirtlen er den ottende. , fjerde og femte hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald i verden, USA og Europa, henholdsvis [1] – [5]. Mere end 80% af de nye tilfælde har enten lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom, som ofte omtales som avancerede pancreascancer (APC), på tidspunktet for diagnosen [1], [6]. Uden behandling, længden af ​​overlevelsen med APC er kun ca. 2 til 4 måneder [7]. Gemcitabin (GEM), en nukleosidanalog under handelsnavnet “Gemzar”, er effektiv i behandlingen af ​​APC både responsrate og overlevelse [8]. Men fordelen det bringer er beskeden, og det forbedrer ikke den dystre prognose meget, med en median overlevelse på mindre end 6 måneder [8].

Forskellige cytotoksiske kemoterapi narkotika, såsom 5-fluorouracil, cisplatin , oxaliplatin, irinotecan, pemetrexed og capecitabin i kombination med GEM, er blevet undersøgt som alternative muligheder for behandling af APC. de undlod imidlertid at forbedre den samlede overlevelse af patienter markant, selv om progressionsfri overlevelse, kunne tid-til-progression og /eller objektive responsrate øges til varierende grader [9] – [14]. Derfor er der et stadigt behov for mere effektive lægemidler, der kan anvendes alene eller sammen med eksisterende kemoterapier for yderligere at forbedre prognosen for APC.

Erlotinib (ERL) er en tyrosinkinase inhibitor af epidermal vækstfaktorreceptor [ ,,,0],15], [16]. Som akkumulerende beviser antyder, at overekspression af epidermal vækstfaktorreceptor angår dårlig prognose af pancreascancer [17] – [20] _ENREF_17, erlotinib er blevet betragtet som lovende til behandling af APC i de senere år. Moore et al [21] først demonstreret væsentligt forbedrede resultater med GEM /ERL kombinationsbehandling sammenlignet med GEM alene i deres undersøgelse i 2007. Derefter ERL blev godkendt af amerikanske FDA til behandling af APC. Senere, flere undersøgelser [22], [23] blev udført for at undersøge effektiviteten af ​​GEM /ERL regime. Mens de objektive responsrater, overordnede overlevelse mv afveg i en bred vifte. Satserne og sværhedsgraden af ​​bivirkninger også varierede meget blandt studier. Især nogle meget alvorlige bivirkninger såsom behandling dødsfald [21], [22], [24], [25] og gastrointestinal perforation [26] blev rapporteret.

Så vidt vi ved, er der er mangler af en samlet oversigt om disse spørgsmål. Derfor gennemførte vi denne systematisk gennemgang af de tilgængelige undersøgelser (med eller uden sammenligning med GEM alene) for at få et fuldt overblik over effekten og sikkerhedsprofilen for GEM /ERL til behandling APC.

Materialer og metoder

Litteratur Søg

PubMed, EMBASE og Cochrane Library blev systematisk søges i marts 2012 uden restriktioner på sproget, at identificere relevante publikationer. Den detaljerede søgestrategi blev beskrevet i tillæg S1. Kort fortalt blev både MeSH termer og forskellige tekst ord for ‘bugspytkirtelkræft «anvendes i kombination med dem, for” erlotinib «. søgning Litteraturen var begrænset til “menneskelige undersøgelser”. Vi har også revideret seneste konference abstracts af American Society of Clinical Oncology og European Society of Medical Oncology at identificere “grå litteratur”. Alle potentielt relevante studier blev hentet, og deres referencer blev kontrolleret for at se, om der var yderligere støtteberettigede studier.

Study Selection

For at opsummere effekten og sikkerhedsprofilen for GEM /ERL terapi, undersøgelser møde alle af følgende kriterier blev anset berettiget til at blive omfattet af denne fornyede: 1) patienter: APC; 2) behandling: GEM /ERL til enhver linje; 3) resultater: en eller flere af følgende: objektive responsrate (summen af ​​komplet respons og delvis respons), sygdomskontrolrate (summen af ​​komplet respons, partiel respons og stabil sygdom), progressionsfri overlevelse, tid-til -progression, samlet overlevelse, 1-års overlevelse og bivirkninger; 4) studiedesign: single-arm retrospektiv eller prospektiv undersøgelse, hvilket betyder, at GEM /ERL-behandlede arm af et randomiseret kontrolleret forsøg også kunne være støtteberettigede. Til sammenligning af GEM /ERL med GEM alene, blev kun randomiserede kontrollerede forsøg inkluderet, med ovennævnte kriterier 1~3 forbliver uændrede.

Når den samme patientpopulation blev undersøgt i mere end én publikation, kun den ene med mest relevante data blev inkluderet i denne anmeldelse. To efterforskere uafhængigt revideret de “potentielt berettigede” undersøgelser og derefter krydstjekket deres resultater. Uoverensstemmelser mellem dem blev løst ved diskussion. Uafviklede uoverensstemmelser blev henvist til en tredje ekspert til endelig afgørelse

Data Extraction

Følgende data blev udtrukket fra inkluderede studier uafhængigt af to efterforskere:. Første forfatterens navn, udgivelsesår, studiedesign, antal patienter behandlet med GEM /ERL, alder (median og interval) af patienterne, procentdelen af ​​mandlige patienter, performance status på patienter, regime af GEM /ERL, linje i behandling, antal og andel af objektivt respons, antal og andel af sygdom kontrol, progressionsfri overlevelse, tid til progression, samlet overlevelse, 1-års overlevelse, antal og andel af hver type af bivirkninger stratificeret efter sværhedsgrad, og hazard ratio til sammenligning af progressionsfri overlevelse, tid-til -progression eller samlet overlevelse af GEM /ERL-behandlede patienter med den for patienter, der fik GEM alene. Vi udvindes også resultaterne om potentielle prædiktive faktorer for resultaterne af GEM /ERL behandling fra randomiserede, kontrollerede studier, der bedømte behandlingseffekten af ​​GEM /ERL og udført undergruppe analyser efter forskellige statusser eller niveauer af de formodede faktorer, som gør det muligt for test for behandling-af-faktor interaktion.

Statistisk analyse

de objektive responsrater, sygdomsbekæmpelse priser og 1-årige overlevelsesrater fik henholdsvis meta-analyseret ved hjælp af meta-Analyst software med den tilfældige effekter model [27], [28]. Den statistiske heterogenitet blandt undersøgelser blev vurderet af Cochran s

Q

-test og

I

2

statistik [27], [29]. En

P Drømmeholdet værdi ≤0.10 for

Q

-test eller

jeg

2

50% var der tyder på betydelig mellem-studie heterogenitet. Undergruppeanalyser efter doseringen af ​​GEM /ERL og studere design features blev udført for at undersøge den potentielle kilde af heterogenitet. Den progressionsfri overlevelse, tid-til-progression og samlet overlevelse med GEM /ERL, sammenligning af dem med deres modparter i patienter behandlet med GEM alene og resultaterne om potentielle prædiktive faktorer for GEM /ERL behandling blev opsummeret deskriptivt skyldes uhensigtsmæssigheder for meta-analyse (se nedenfor). De bivirkninger satser fra forskellige undersøgelser blev kombineret ved blot opsummering de begivenheder og totaler, henholdsvis at producere grove skøn over de samlede priser. Egger s funnel plots [30] blev oprindeligt planlagt at være ansat, men i sidste ende ikke til at vurdere muligheden for publikationsbias, på grund af enten begrænset antal undersøgelser inkluderet for meta-analyse eller den betydelige heterogenitet blandt undersøgelser [31]. Ingen protokol af denne fornyede er blevet offentliggjort eller registreret.

Resultater

Litteratur Søg og Undersøgelse Karakteristik

Strømmen af ​​undersøgelsen valg er demonstreret i figur 1. I første omgang 526 referencer blev identificeret fra PubMed, EMBASE og Cochrane Library; 67 relevante konference abstracts blev opnået ved hånden jagten på hjemmesider af American Society of Clinical Oncology og European Society for Medical Oncology. Efter omhyggelig udvælgelse, blev i alt 16 støtteberettigede studier med 1.308 patienter inkluderet for vores analyse.

Tabel 1 opsummerer de grundlæggende karakteristika ved de inkluderede studier. Fem af dem var de GEM /ERL-behandlede arme randomiserede, kontrollerede forsøg, et studie, der sammenligner GEM /ERL med GEM alene. Derudover er der ni single-arm forsøg og to retrospektive patient- serier. Stikprøvestørrelserne af inkluderede studier varierede fra 15 til 301. De fleste undersøgelser blev udført i europæere og nordamerikanere, kun to i asiatiske befolkningsgrupper (japansk og kinesisk). De mediane alder af patienter i disse undersøgelser var ens, hvilket var omkring 61 til 66 år. Mand tegnede sig for 48% -65% af alle fag. Patienternes status præstationer inden behandlingen var enten over 60% af Karnofsky performance score eller mindre end 2 af Eastern Cooperative Oncology Group ydeevne score.

GEM /ERL blev givet som første-linje behandling til APC i alle undersøgelser, der rapporteres relevante oplysninger. ERL blev administreret ved den anbefalede dosis på 100 mg /dag i 10 studier, 100-150 mg /dag i tre studier og 150 mg /dag i de resterende tre virksomheder. Doseringer af GEM varierede fra det mest anvendte og anbefalede 1000 mg /m

2 til det undersøgte 2500 mg /

2 m. “Ugentlig i de første 3 uger i en 4-ugers cyklus” er den relativt almindelig indgivelsesmåde interval. Tumor responser og de kvaliteter af bivirkninger blev vurderet i henhold til respons evalueringskriterier solide tumorer og National Cancer Institute Common Terminologi Criteria henholdsvis i alle undersøgelser, der er specificeret disse spørgsmål.

Målsætning Svarprocent

objektive responsrater blev rapporteret i 12 undersøgelser [6], [21] – [24], [26], [32] – [37], der spænder fra 0% til 28,6% med betydelig mellem-studie heterogenitet (

P

= 0,003,

jeg

2 = 37,8%). Den kombinerede objektive responsrate anslået af tilfældige effekter model var 12,9% (95% CI 9,4% -17,5%) (figur 2)

Legends: Gruppe A: retrospektive små undersøgelser;. Gruppe B: prospektive små undersøgelser; Gruppe C:. Prospektive store undersøgelser

Undergruppe-analyser blev udført for at udforske de potentielle kilder til heterogenitet i henhold til GEM /ERL dosering, studiedesign og stikprøvestørrelser. Som følge heraf heterogeniteten opretholdt inden for de fleste undergrupper (tabel 2). I ERL 100 mg /dag plus GEM 1000 mg /m

2-gruppe (dvs. de anbefalede doser for kombinationen brug af dem), de objektive responsrater varierede fra 8,6% til 25,9% [26], [32], [34], [36]. Interessant nok blev den heterogenitet reduceret betydeligt inden for de undergrupper defineret gennem studiedesign og prøve størrelse, dvs. retrospektive små studier, prospektive små studier og kommende store undersøgelser. De kombinerede objektive responsrater for de tre undergrupper var 14,8%, 16,9% og 9,1%, henholdsvis (figur 2, tabel 2).

Disease Control Rate

Sygdomsbekæmpelsesforanstaltningerne satser var rapporteret i 12 undersøgelser [6], [21] – [24], [26], [32] – [37], der spænder fra 25,0% til 83,3%. Signifikant heterogenitet blev fundet blandt undersøgelser (

P

= 0,038,

I

2

= 31,6%). Den kombinerede sygdomsbekæmpelse sats var 55,3% (95% CI 50,3% -60,1%) (Figur 3)

Legends: Gruppe A: retrospektive små undersøgelser;. Gruppe B: prospektive små undersøgelser; Gruppe C:. Prospektive store undersøgelser

Resultatet af undergruppe analyser (tabel 2) viste, at mellem-studiet heterogenitet ikke på tilfredsstillende måde forklares ved doser eller metodiske karakteristika. I ERL 100 mg /dag plus GEM 1000 mg /m

2 gruppe, sygdomsbekæmpelse varierede fra 34,6% til 58,5%. Igen, men de resultater, der produceres af store prospektive undersøgelser var ganske konsekvent, med en kombineret sygdomsbekæmpelse på 57,0% (95% CI 53,4% -60,5%; heterogenitet test:

P

= 0,340,

jeg

2 = 0,) (figur 2, tabel 2).

progressionsfri overlevelse eller Time-to-Progression

progressionsfri overlevelse blev rapporteret i 10 undersøgelser [21] – [26], [34], [35], [37], [38], medianen som varierede fra 2,0 til 9,6 måneder (for det meste mindre end 5 måneder). Time-to-progression blev rapporteret i to undersøgelser [6], [32], de medianværdier bliver 5 og 5,5 måneder.

Survival

Tretten undersøgelser [6], [21 ] – [26], [32], [34] – [37], [39] rapporterede oplysninger om den samlede overlevelse GEM /ERL-behandlede patienter, med en median på 5 til 12,5 måneder. Et studie rapporterede en 6-måneders overlevelsesrate på 53% [37]. Et års overlevelsesrater blev rapporteret i syv undersøgelser [6], [21], [22], [32], [34], [35], [37], der spænder fra 20% til 51% (for det meste under 35% ), med ingen signifikant heterogenitet blandt dem (

P

= 0,120, jeg

2 = 27,7%). Den kombinerede sats random-effekt model ved var 27,9% (95% CI 23,0% -33,3%) (figur 4).

Toksicitet

Data om bivirkningerne af GEM /ERL behandling var tilgængelige i 14 undersøgelser [6], [21] – [26], [32] – [34], [36] – [38], [40]. I alt blev der rapporteret 45 typer af utilsigtede hændelser, der involverer forskellige systemer af det menneskelige legeme (for detaljer, se bilag S2). Tre studier rapporterede samlede negative hændelser [21], [22], [36], som var omkring 96,3% (tabel 3). Forekomsten af ​​alvorlige bivirkninger kan være så høj som 62,9%. De mest almindeligt rapporterede (defineret ved antallet af undersøgelser med relevante data) bivirkninger var hæmatologisk (anæmi [30,6%], leukopeni [71,2%], neutropeni [32,9%], trombocytopeni [32,4%]), dermatologiske (udslæt [57,9 %]), gastrointestinale (diaré [47,0%], opkastning [35,8%], stomatitis [24,8%]), hepatobiliære (lægemiddel-induceret leverskade) og nogle ikke-specifikke syndromer såsom asteni /træthed (33,7%) og feber (29,0%) (tabel 3). Andre alvorlige eller klinisk signifikante bivirkninger omfattede behandlingsrelaterede dødsfald (2,1%), gastrointestinal perforation (1,4%) og interstitiel lungesygdom-lignende syndrom (2,5%), selv om de var lav i forekomst og blev rapporteret af få studier.

Sammenligning af GEM /ERL med GEM Alone

Blandt de randomiserede kontrollerede forsøg, vi identificeret, kun Moore et al [21] undersøgte fordelen indført ved tilsætning af ERL til GEM. De objektive responsrater i GEM /ERL og GEM /placebo arme var 8,6% og 8,0%, henholdsvis, og sygdomsbekæmpelse satser var 57,5% og 49,2%, henholdsvis både forskelle statistisk insignifikant. Men progressionsfri overlevelse (3,75 vs. 3,55 måneder, HR = 0,77, 95% CI 0,64-0,92), samlet overlevelse (6.24 vs. 5.91 måneder, HR = 0,82, 95% CI 0,69-0,99) og 1-års overlevelse sats (23% vs. 17%) var alle signifikant bedre i GEM /ERL armen end i GEM /placebo-armen. Som for toksicitet, patienter behandlet med GEM /ERL havde højere frekvenser af udslæt, diarré, infektion og stomatitis, selvom alle disse var i lønklasse 1/2. Desuden interstitiel lungesygdom-lignende syndrom (7 vs. 1) og protokol dødsfald (6 vs. 0) var meget mere i GEM /ERL armen end i GEM /placebo-armen.

Faktorer Predictive af resultaterne af GEM /ERL behandling

To randomiserede kontrollerede forsøg [21], [26] at evaluere effekten af ​​GEM /ERL forsøgte at identificere potentielle forudsigende faktorer for effekten af ​​behandlingen ved at gennemføre undergruppeanalyser efter forskellige statusser eller niveauer af disse faktorer. Moore et al [21] fandt, at patienter med en af ​​følgende egenskaber GEM /ERL behandling væsentligt forbedret den samlede overlevelse sammenlignet med GEM alene, mens behandlingen effekt hos patienter uden variablerne ikke var signifikant: alder ≤65 (vs 20) og fjern metastatisk (vs lokalt avanceret). Behandlingen Effekten adskilte sig ikke efter udtrykket status epidermal vækstfaktor receptor. Van Custem et al [26] fandt, at effekten af ​​GEM /ERL i form af samlet overlevelse var signifikant dårligere end bevacizumab i kombination med GEM /ERL blandt patienter med baseline C-reaktivt protein 1,4 (vs ≤1.4), baseline laktat dehydrogenase øvre normalgrænse (vs ≤ øvre grænse for normal) eller primær tumor ligger i bugspytkirtlen hale (vs kroppen eller hovedet), men adskilte sig ikke meget efter køn, alder, race, Karnofsky performance score og andre laboratorie indekser

diskussion

den nuværende systematiske gennemgang giver et samlet overblik over aktuelle beviser på effekt og sikkerhed og GEM /ERL behandling for APC. Selv om der fandtes en betydelig heterogenitet i de overordnede metaanalyser af objektiv responsrate og sygdomsbekæmpelse sats, resultater fra store prospektive undersøgelser var i overensstemmelse, som styrkede robusthed vores konklusion.

GEM blev engang brugt som monoterapi til APC. Som rapporteret af tidligere undersøgelser, kunne den objektive responsrate af patienter behandlet med GEM alene varierede fra 4,4% til 23,8%, og den kontrol, som sygdommen være op til 48,4% [8], [10], [12]. Den progressionsfri overlevelse eller tid-til-progression med GEM er omkring 2,2 til 4 måneder, primært omkring 3 til 4 måneder, og den tilsvarende samlet overlevelse er ca. 5,4 til 8,2 måneder, for det meste 5,4 til 7 måneder, med en 1-årig overlevelse på 18% til 37,2% [8], [9], [41].

Ifølge dette systematiske review, den objektive responsrate i GEM /ERL-behandlede APC patienter varierede fra 0 til 28,6% , med en vægtet estimat på 9,1% baseret på tre store prospektive undersøgelser. Den sygdomskontrolrate rapporteret af eksisterende undersøgelser varierede fra 25% til 71%, for det meste omkring 50% -60%, med en vægtet estimat på 55,3%, hvilket er i overensstemmelse med resultaterne fra de tre store prospektive undersøgelser. Den progressionsfri overlevelse eller tid-til-progression efter GEM /ERL er ca. 2,0 til 9,6 måneder, mest 3-5 måneder, og samlet overlevelse varierede fra 5 til 12,5 måneder, med de 1-årige overlevelsesrater spænder fra 20% -51% (vægtet gennemsnit 27,9%).

på baggrund af ovenstående data, ser det ud til, at den objektive responsrate og sygdomsbekæmpelse sats med GEM /ERL og dem med GEM alene er ikke meget forskellige fra hinanden. Dette er i overensstemmelse med studiet af Moore et al, som sammenlignes direkte GEM /ERL med GEM alene og fundet nogen signifikante forskelle med hensyn til objektiv responsrate og sygdomsbekæmpelse sats. Imidlertid har undersøgelser vist, at objektiv responsrate ikke var en god indikator for den vigtigste kliniske resultat, dvs. overlevelse. For eksempel kunne den 1-årige overlevelsesrate på patienter med en relativ lav objektiv responsrate være temmelig høj [42], [43].

Ifølge de intervaller rapporteret af eksisterende undersøgelser som nævnt ovenfor, progression -fri overlevelse /tid-til-progression og samlet overlevelse med GEM /ERL syntes at være lidt bedre end dem med GEM monoterapi. Dette er også i overensstemmelse med resultaterne fra den direkte sammenligning af GEM /ERL med GEM alene udført af Moore et al, som viste, at progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse efter GEM /ERL behandling var begge statistisk signifikant længere end dem med GEM alene [21], selv om de absolutte forbedringer i median progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse var kun omkring 0,2 og 0,3 måneder. Tilsvarende 1-års overlevelse på patienter behandlet med GEM /ERL var lidt, men statistisk signifikant højere end efter GEM monoterapi [21].

For klinikere og patienter konfronteret med muligheder for GEM /ERL eller GEM i kombination med andre kemoterapeutiske lægemidler, ville det være af interesse at vide, om de to former for behandlinger er lige effektive og sikre. Ifølge publicerede undersøgelser, der har undersøgt effekten af ​​GEM plus andre kemoterapi, de objektive responsrater varierede fra 6,9% til 26,8%, sygdomsbekæmpelse satser fra 46% til 70,4%, de samlede overlevelse fra 6,3 til 9,5 måneder og 1-årige overlevelsesrater fra 21,4% -34,8%, som alle syntes at være ens med effekten af ​​GEM /ERL [9] – [12], [41], [44], [45]. Den progressionsfri overlevelse med GEM plus andre kemoterapier varierede fra 3,4 til 5,8 måneder [9], [11], tilsyneladende lidt bedre end med GEM /ERL. Imidlertid har nogle undersøgelser sammenlignes direkte de to former for behandling i en enkelt retssag. En retrospektiv multivariat matchede par analyse gennemført af Stuebs et al sammenlignet GEM /ERL med GEM i kombination med docetaxel til behandling af APC [36]. De observerede ingen fordele ved én behandling frem for den anden, og konkluderede, at “begge behandlingsmuligheder kan anvendes sikkert og effektivt med en moderat toksicitet profil som førstevalgsbehandling”.

Den utilsigtede hændelser på GEM /ERL er ganske høj, hvilket ikke er overraskende i realm af kræft kemoterapi. Den eneste randomiserede, kontrollerede forsøg [21] sammenligner GEM /ERL med GEM alene konstateret, at der var flere behandlingsrelaterede dødsfald og interstitiel lungesygdom-lignende syndrom i GEM /ERL arm (selvom forekomsten er lav), berettiger nøje overvågning . Interessant nok har nogle undersøgelser fundet, at sværhedsgraden af ​​visse bivirkninger var forbundet med prognosen. For eksempel Moore et al og Aranda et al fremadrettet bekræftet, at patienter med grad ≥2 udslæt havde signifikant længere progressionsfri overlevelse og samlet overlevelse end gjorde dem med kvalitet 2 udslæt; Den objektive responsrate og sygdomsbekæmpelse sats var også meget højere hos patienter med grad ≥2 udslæt [21], [22]. Dette viste, at tilstedeværelsen af ​​bivirkninger ikke altid er en dårlig ting.

Den nuværende systematiske review har nogle begrænsninger. Først kunne fuldtekst papirer ikke identificeres for 7 (44%) af de inkluderede undersøgelser [24], [25], [33], [36] – [39], som udelukket os fra at få mere fuldstændige oplysninger om behandlingsregimer og kliniske resultater og i at udføre mere dybtgående analyse. For det andet, vi ikke foretage vægtet meta-analyse af resultaterne om utilsigtede hændelser. Vi mener dog, at vores overordnede konklusioner ikke påvirkes meget af de to spørgsmål, i betragtning af den relativt store datasæt, vi har samlet, og de ensartede resultater fra store prospektive undersøgelser. Den tredje begrænsning har at gøre med de potentielle prædiktive faktorer for GEM /ERL behandling. Selv om det blev konstateret, at nogle faktorer kan forudsige effekten af ​​GEM /ERL behandling, har beviser om dette spørgsmål været knappe, inkonsekvent og var baseret på analyser af undergrupper, der ikke beskæftiger sig med muligheden for “falsk positive” rejst af flere test. Desuden kan socioøkonomiske faktorer, ernæring og mentale status for patienterne også påvirke resultaterne af GEM /ERL behandling; men på grund af mangel på relevante data fra de inkluderede oprindelige undersøgelser, vi var ude af stand til at undersøge deres roller, som kan behandles af fremtidige undersøgelser.

Som konklusion, GEM /ERL repræsenterer en ny mulighed for at behandle APC, med mild men klinisk betydningsfuld additiv effekt sammenlignet med GEM alene. De relaterede bivirkninger er generelt acceptable, selv om der er behov for omhyggelig styring af flere vigtige og specifikke bivirkninger. Prognostiske og prædiktive faktorer for både effekt og toksicitet udfald kan være berettiget til at blive yderligere undersøgt.

Støtte oplysninger

Appendiks S1.

Detaljeret søgestrategi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0057528.s001

(DOCX)

appendiks S2.

Alle rapporterede bivirkninger af gemcitabin /erlotinib behandling for fremskreden kræft i bugspytkirtlen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0057528.s002

(DOCX)