Abstrakt
DNA hypermethylering i blodet bliver en attraktiv kandidat markør for kolorektal cancer ( CRC) afsløring. For at vurdere den diagnostiske nøjagtighed blod hypermethyleringsassocierede markører for CRC i forskellige kliniske indstillinger, vi foretaget en meta-analyse af offentliggjorte rapporter. Af 485 publikationer opnået i den indledende litteratursøgning blev 39 studier indgår i metaanalysen. Hypermethylering markører i perifert blod viste en høj grad af nøjagtighed til påvisning af CRC. Resuméet følsomhed var 0,62 [95% konfidensinterval (CI), 0,56-0,67] og specificitet var 0,91 (95% CI, 0,89-0,93). Undergruppe analyse viste signifikant større følsomhed for methylerede Septin 9 gen (
SEPT9
) undergruppe (0,75; 95% CI, 0,67-0,81) end for den ikke-methylerede
SEPT9
undergruppe (0,58; 95% CI, 0,52-0,64). Følsomhed og specificitet blev ikke påvirket signifikant af målgenet nummer, CRC iscenesættelse, studie region, eller methylering analysemetode. Disse resultater viser, at hypermethyleringsassocierede markører i blodet er meget følsomme og specifikke for CRC påvisning, med methylerede
SEPT9
er særligt robuste. Den diagnostiske ydeevne hypermethyleringsassocierede markører, som har varieret på tværs af forskellige undersøgelser, kan forbedres ved markør optimering. Fremtidig forskning bør undersøge variation i diagnostisk nøjagtighed i henhold til ikke-neoplastiske faktorer
Henvisning:. Li B, Gan A, Chen X, Wang X, han W, Zhang X, et al. (2016) Diagnostisk resultater af DNA hypermethylering Markers i perifert blod til påvisning af kolorektal cancer: en meta-analyse og systematisk gennemgang. PLoS ONE 11 (5): e0155095. doi: 10,1371 /journal.pone.0155095
Redaktør: John Green, University Hospital Llandough, Storbritannien
Modtaget: Januar 4, 2016 Accepteret dateret 25. april 2016 Udgivet: 9. maj 2016
Copyright: © 2016 Li et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer
Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af Natural Science Foundation i Guangdong-provinsen (2015A030310057)
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke konkurrerer eksisterer interesser.
Introduktion
Kolorektal cancer (CRC) er den tredje mest almindelige årsag til kræft dødsfald i USA [1]. Den normale-adenom-carcinom sekvens af kolorektal carcinogenesisis er veletableret. Identifikation og styring af den tidlige fase CRC eller præmaligne læsioner er yderst effektive indgreb, der væsentligt reducerer CRC-dødelighed og sygelighed. Således er mange kræfter at være fokuseret på udvikling af afsløring strategier tidlige
Nuværende retningslinjer opdele CRC screening tilgange i to kategorier:. Invasive og non-invasive metoder [2]. Invasive metoder, såsom koloskopi, forbliver det primære screeningsredskaber grundet meget god diagnostisk ydeevne og muliggør detektering og fjernelse af forstadier til kræft. Men invasive metoder kræve omfattende tarm forberedelse, invasion af patienternes privatliv, og sedation,. Dårlig screening overholdelse blandt patienter udgør en udfordring for CRC-screening strategiudvikling. Ikke-invasive screening tilgange, såsom fækal okkult blodprøver og fækal immunkemiske test (FIT), er ikke særlig effektive. Disse metoder ikke registrerer de fleste avancerede adenomer [3], og de kræver tålmodig overholdelse i selvstændige indsamling afføringsprøver årligt for okkult afsløring blod [4]. Til dato har forbedringer i følsomhed og brugervenlighed af afføring-baserede tests ikke øget overholdelse i CRC-screening.
Forventninger til den nye generation af screening tests baseret på molekylære biomarkører til stede i blodet er stigende. Disse test bør styrke overholdelsen patient og dermed øge den tidlige fase CRC afsløring, som det fremgår af den succes, andre screeningsprogrammer, såsom dem baseret på alfa-fetoprotein for hepatocellulært carcinom og prostata-specifikt antigen for prostatakræft [5, 6]. I det sidste årti, har en stor mængde forskning afsløret adskillige genomiske forandringer forbundet med CRC, herunder
APC
,
TP53
,
EGFR
,
BRAF
og
KRAS
mutationer. stigende beviser tyder på, at epigenetiske ændringer er af samme betydning som genetiske ændringer i patogenesen af CRC. Afvigende methylering af C-phosphat-G (CPG) øer i promotorregionerne af gener fører til transkriptionel silencing af tumorsuppressorgener. Niveauer af frit-cirkulerende methyleret DNA i blodet er forhøjet hos patienter med cancer sammenlignet med raske kontroller [7, 8]. DNA methylering er blandt de mest omfattende undersøgt epigenetiske processer i CRC. Analyse af specifikke denatureret gener i CRC tilbyder en række nye muligheder for udvikling af biomarkører [9-11]. Flydende biopsier er dukket op som en biomarkør kilde. Påvisning af biomarkører i biologiske væsker giver fordele, herunder minimal invasiv og let tilgængelighed. Især blodprøver udgør en praktisk kilde til biopsier til detektion af CRC biomarkører. Hypermethylering af tumorsuppressorgener i plasma eller serum fra patienter med CRC er blevet vist at holde lovende som en potentiel metode til påvisning af denne sygdom [12].
Påvisning af afvigende methyleret septin 9 (
SEPT9
) i plasma kan være et værdifuldt og ikke-invasiv blod-baserede polymerasekædereaktion (PCR) test, med næsten 70% følsomhed og 90% specificitet for detektion af CRC [13-16]. Nytten af methylering for CRC detektion er blevet rapporteret for et stigende antal gener, herunder
THBD
,
NEUROG1
,
HIC1
,
DAPK
,
APC
,
MDG1
, og
TPEF
[17-21]. Da disse epigenetiske ændringer forekomme i de tidlige stadier af tumor udvikling, herunder i forstadier til kræft såsom adenomer, kan de være nyttige til diagnosticering af maligne sygdomme.
Den diagnostiske ydeevne af genetiske hypermethyleringsassocierede biomarkører er blevet undersøgt i mange undersøgelser og har varieret bredt [12, 14, 15, 19, 21-31]. Tilsammen fund tyder på, at sådanne ændringer kunne tjene som effektive diagnostiske markører for CRC. Der er imidlertid ikke metaanalyse med standardiserede inklusionskriterier, dataudtræk og statistiske metode blevet udført for at give et samlet overblik over nøjagtighed og præcision af disse metoder. Formålet med denne meta-analyse og gennemgang var at etablere følsomheden og specificiteten af hypermethyleringsassocierede biomarkører ved hjælp af data fra patienter med og uden CRC, med histopatologiske fund tjener som reference- standard.Patients med adenomer blev ikke inkluderet på grund af mangel på tilstrækkelig højt kvalitet forskning rapporter behandler dem.
Materialer og metoder
Litteratur søgestrategi
Vi søgte Embase, PubMed, Cochrane Library, Ovid, Science Direct, Web of Science, og Google Scholar internationale databaser, og fire kinesiske databaser [kinesiske National Viden Infrastructure, Wan Fang DATA, kinesisk Biomedical litteratur Database-disc, og Teknologi Chongqing (VIP)] for at identificere relevante artikler offentliggjort gennem 30
th april 2015. nøgleordene ansat til litteratursøgning var “epigenetiske” eller “methylering” eller “hypermethylering” eller “methylerede” og “kolorektal” eller “kolon” eller “endetarm” og “kræft” eller “karcinom” eller “tumor” eller “neoplasma “eller” adenocarcinom “og” serum “eller” sera “eller” blod “eller” plasma. “for at identificere yderligere relevante artikler, vi scannede konference resuméer og referencelister af artikler er identificeret i den indledende søgning. Vi kontaktede forfattere til at indhente yderligere oplysninger, når det er nødvendigt. Den institutionelle Review Board Huizhou First Hospital fraveget kravet om etisk godkendelse.
Inklusionskriterier og eksklusionskriterier
To korrekturlæsere (BS Li og XL Chen) uafhængigt vurderede alle identificerede publikationer om de er berettiget til optagelse i undersøgelsen. Enhver uenighed blev løst ved diskussion indtil konsensus blev nået. Undersøgelser, der opfylder følgende kriterier indgik i stikprøven: (1) histopatologisk bekræftelse af CRC diagnoser, der er bredt anerkendt som den gyldne standard; (2) indsamling perifert blod, før en behandling; (3) Artikel i fuld længde udgivet på engelsk eller kinesisk; (4) påvisning af hypermethylering i perifert blod; (5) levering af tilstrækkelige data til 2 × 2table konstruktion; og (6) medtagelse af en kontrolgruppe bestående af patienter med benign sygdom eller raske personer. Når to eller flere metoder blev anvendt i en enkelt undersøgelse til påvisning methylering af samme målgen, er data fra fremgangsmåden med bedste Youden indeks inkluderet i vores analyse. Eksklusionskriterier var: (1) duplikere publikation, (2) prøve 30 patienter, og (3) manglen på en klar cut-off værdi for methylering.
Dataudtræk
To korrekturlæsere (RX H og XY Wang) uafhængigt udtrukket relevante data fra hver artikel ved hjælp af en standardiseret form (S1 tabel). Anmelderne var ikke blindet til tidsskriftet og forfatternavne, forfatter overbevisninger, eller udgivelsesår, da denne procedure har vist sig at være unødvendigt [32]. For at løse uenighed mellem korrekturlæsere, andre forfattere vurderet alle afvigende elementer og blev brugt flertallets holdning til analyse. Følgende data blev udvundet: beskrivende karakteristika af den undersøgte population (alder, køn, klinisk fase, og stikprøvestørrelse), studere detaljer (første forfatter, udgivelsesår, geografisk region, target-gen, og prøve kilde), data for 2 × 2 tabel konstruktion (sensitivitet og specificitet), og methylering analysemetode.
vurdering
kvalitet
To korrekturlæsere (AG Xu og AH Gan) vurderede kvaliteten af hver undersøgelse uafhængigt ved hjælp af syv-item kvalitet vurdering af diagnostisk nøjagtighed Studies (QUADAS) -2 værktøjet [33], som har vist sig at være effektive til vurdering af diagnostiske nøjagtighed undersøgelser kvalitet. Kvaliteten af hvert punkt blev karakteriseret som lav, høj eller uklare.
Følsomhed og specificitet analyser
En bivariate metaanalyse model blev anvendt til at opsummere følsomhed, specificitet, positiv og negativ sandsynlighed nøgletal, og diagnostiske odds ratio på methylering biomarkør test, og til at generere en bivariate resumé receiver operatør egenskab (SROC) kurve [34-37]. Den bivariate model anses for at være en yderst gyldig statistisk model til diagnostisk meta-analyse [38-41]. Fordi tilfældige fejl og kliniske eller metodisk heterogenitet kan påvirke undersøgelsens resultater,
jeg
2 og
H
2 tests blev anvendt til at vurdere undersøgelsen heterogenitet.
jeg
2 værdier 50% blev anset for at indikere eksistensen af betydelige heterogenitet [42-44].
Meta-regression og undergruppeanalyser
Meta-regressionsanalyse blev henrettet for at bestemme, om diagnostiske værdier blev påvirket væsentligt af heterogenitet blandt undersøgelser. Først blev single-faktor regressionsanalyse udført med følgende variable: CRC fase (I-II /III-IV), methyleret
SEPT9
(ja /nej), target gen (er) (single /multiple) , methylering analysemetode [methylering-specifik PCR (MSP) /kvantitativ PCR (qPCR) /andet], år og region (Kina /andet). Variabler med betydelige regressionskoefficienter (
P
0,05), blev anset for at være forklarende. Efterfølgende udviklede vi en multivariable regressionsmodel og brugte et tilbagestående trinvis algoritme til at identificere de variabler med de mest betydelige virkninger. Egenskaber, der udviser statistisk signifikans (
P
0,05) blev bibeholdt i regressionsmodellen
Undergruppe analyser blev planlagt
a priori
afhængig af følgende:. Identifikation af et højt signifikant effekt i meta-regressionsanalyse; Antallet af mål methylerede gener undersøgt ( 3); målgen (enkelt /multipelt); region (Kina /andet), og methylering analysemetode (qPCR /MSP /andet).
publikationsbias af udvalgte studier blev vurderet med en tragt plot og Deek test, som er blevet anbefalet til påvisning af publikationsbias af diagnostiske test nøjagtighed undersøgelser [45]. For at detektere cut-off tærskel virkninger, blev forholdet mellem følsomhed og specificitet evalueret under anvendelse af Spearman korrelationskoefficienten. Undergruppe og følsomhedsanalyser blev også udført når det er nødvendigt at dissekere observerede heterogenitet. Alle analyser blev udført med Stata SE12.0 (Stata Corporation, USA) og Meta-DiSc1.4 [46] software.
Resultater
Sample egenskaber
Den første søgning returneret i alt 981 artikler, hvoraf 495 dubletpublikationer blev fjernet. I den næste fase af vurderingen, 208 af de resterende 486 artikler blev udelukket. Yderligere evaluering førte til udelukkelse af 239 yderligere publikationer. Efter omhyggeligt at have læst teksterne, var meta-analyse udført på den endelige prøve af 39 studier (Fig 1), som included3853 patienter med CRC og 6431 raske kontrolpersoner. Undersøgelser undersøger avanceret adenom, den ideelle mål for screening, blev udelukket fra analysen på grund af det lille antal publikationer identificeret, og fordi dette emne strækker sig ud over formålet med dette systematiske review.
Metaanalysen Stikprøven omfattede rapporter om rigtigheden af hypermethyleringsassocierede markører i perifert blod til påvisning af CRC (S1 tabel). Enkelt og flere gener var målrettet, og prøver blev afledt fra serum /plasma af patienter med trin I-IV CRC. De methylering analysemetoder, der anvendes i de analyserede undersøgelser omfatter qPCR [14, 15, 19, 26, 30, 31, 47-60], MSP [9, 12, 17, 21, 24, 30, 31, 50-58, 61, -68], og andre [13-15, 17, 19, 21, 24, 26, 28, 29, 47, 59, 60, 64-71]. Anmelderne indspillet 198/273 (72,5%) “ja” svar og 75 (27,5%) “nej /uklare” svar ved hjælp af QUADAS-2 værktøj (S2 Table, S1 Fig). Undersøgelser blev udført på fire kontinenter: Europa (
n
= 12; 9 i Tyskland, 1 i Italien, en i Rusland, og en i Frankrig), Australien (
n
= 2), Asien (
n
= 22; 16 i Kina, to i Sydkorea, og 4 i Japan), og Nordamerika (
n
= 5, alle i USA). Af the16 undersøgelser i Kina, seks var kinesisk-sproget publikationer [21, 47, 53, 54, 57, 68].
Resume ydeevne skøn
De blandede følsomhed og specificitet skøn var 0,62 [95% konfidensinterval (CI), 0,56-0,67;
jeg
2 = 94,5%,
H
2 = 18,0] og 0,91 (95% CI, 0,89-0,93;
jeg
2 = 92,6%,
H
2 = 13,5), (fig 2). Arealet under kurven var 0,87 (95% CI, 0,84-0,90). Samlet og hierarkiske SROC kurver er vist i S2 Fig. Virkningerne af diagnostiske tærskel og publikationsbias var ikke signifikant (
t
= -0,96,
P
= 0,34 og
t
= -0,47,
P
= 0,68, henholdsvis). Resultaterne af analysen af poolede data fra alle de analyserede undersøgelser er vist i tabel 1 og S3 Fig.
Meta-regression og undergruppeanalyser
Single-faktor regressionsanalyse viste, at kun den methylerede
SEPT9
variabel var forklarende. Multivariable regression viste, at denne variabel havde statistisk signifikant forskel. Geografisk region og methylering analysemetode bidraget væsentligt til heterogenitet blandt undersøgelser; iscenesættelse påvirkede ikke samlet ydelse (tabel 2).
Resultaterne af analyser af undergrupper er givet i tabel 3. Følsomhed var signifikant højere i methylerede
SEPT9
undergruppe end i den ikke -methylated
SEPT9
undergruppe, men hverken viste signifikant specificitet. Ingen signifikant forskel blandt andre undergrupper blev observeret. Den PRISMA 2009 tjekliste er tilvejebragt som S2 fil.
Diskussion
Promotor hypermethylering analyse af blod DNA har potentiale til at fungere som en non-invasiv screeningsmetode til identifikation af specifikke biomarkører muliggør tidlig påvisning af CRC. Denne tilgang lover for øget nøjagtighed, sikkerhed, overkommelige priser, og patient overholdelse [16, 72].
Dog er påvisning af tidlige stadier og forstadier til kræft hæmmet af den usikre præstation af ikke-invasiv screening test [72]. I denne meta-analyse, vi evaluerede den diagnostiske og kliniske værdi af DNA hypermethylering som en serologisk markør til diagnosticering af CRC. Den samlede følsomhed test afsløre afvigende methylering i blodet var betydeligt lavere end det rapporterede for FIT (0,79; 95% CI, 0,69-0,86) [73] og afføring DNA methylering test (0,75-0,78; 95% CI, 0,69-0,82) [74, 75], men specificiteten adskilte sig ikke signifikant (0,94, 95% CI 0,92-0,95 [73, 76] og 0.90-0.91,95% CI 0,86-0,96, henholdsvis). Sensitivitet og specificitet værdier for methylerede
SEPT9
og flere mål gen undergrupper var i overensstemmelse med dem, for FIT og afføring DNA-test methylering, med den fordel, at en bedre accept og overholdelse af serologiske undersøgelser med henblik på CRC screening.
Vi observerede en stor grad af heterogenitet blandt undersøgelser for alle blod DNA-methylering test, der anvendes i CRC-screening, hvilket primært skyldes studere region og methylering analysemetode. Manglen på en signifikant virkning af CRC fase kan skyldes manglen på CRC mellemstation i de fleste undersøgelser og /eller indføjelse af få patienter med trin I-II CRC. Der forventes mere forskning på tidlige fase CRC i fremtiden.
Teoretisk anvendelsen af flere biomarkører for kræftscreening er mere præcis end brugen af en enkelt markør. Selvom polygenetic test viste større følsomhed i denne analyse, hverken sensitivitet eller specificitet afveg betydeligt mellem undersøgelser rettet mod enkelte og multiple gener. Disse resultater kan forklares ved følgende: (1) de mekanismer, der ligger til grund CpG methylering i CRC fortsat uklare; (2) ikke meget præcise CRC-specifikke methyleret target gen er blevet identificeret på grund af heterogenitet for tyktarmskræft; (3) forskellige metoder til gen-methylering test kan give forskellige resultater; og (4) prøven af polygene undersøgelser var langt mindre end for single-gen studier, og den diagnostiske nøjagtighed førstnævnte var ikke bedre end sidstnævnte.
I overensstemmelse med resultaterne af denne fornyede nogle uafhængige undersøgelser case-kontrol har antydet, at methylerede
SEPT9
i plasma kan bruges til at identificere personer med CRC med 0,52-0,72 følsomhed og 0.90-0.95specificity [14, 16]. I en nylig prospektivt studie af 7941 sager, Church et al. [71] opnåede følsomhed og specificitet skøn over 0,48 (95% CI, 0,32-0,64) og 0,92 (95% CI, 0,90 til 0,93), henholdsvis for methylerede
SEPT9
. I nærværende analyse, methyleret
SEPT9
afsløring viste signifikant større følsomhed end metoder, der ikke bruger dette gen, men ingen fordel med hensyn til specificitet. Methyleret
SEPT9
har vist sig at være en god markør for CRC-screening, men dets potentiale er ikke blevet undersøgt fuldt ud på grund af den høje grad af heterogenitet, som påvirker dens kliniske tilgængelighed.
Hver DNA methylering analyseteknik har iboende fordele og ulemper, og procedurer varierer betydeligt [77]. Disse faktorer har forhindret formuleringen af ensartede standarder og har gjort på tværs af valideringsundersøgelser problematisk. Ingen enkelt teknik eller metode er optimal, fordi ingen kombinerer kvantitativ nøjagtighed, følsom påvisning, høj lokal eller global oplysende indhold, prøve kilde kompatibilitet, og proceduren automatisering. Således teknik valg påvirker laboratorieresultater og kan føre til heterogenitet. I den foreliggende undersøgelse, undersøgelse af resultaterne efter methylering analysemetode ført til nogen betydelig reduktion i heterogenitet og ingen forskel ufølsomhed eller specificitet. Således er en yderligere forbedring af methylering detekteringsmetoder påkrævet.
Epigenetik resultat af samspillet mellem genetisk materiale og miljømæssige faktorer. Niveauet af DNA methylering
in vivo
reguleres af genetiske, livsstil og kostfaktorer [78, 79]. I den foreliggende analyse, nøjagtigheden af undersøgelser foretaget i Kina og i andre regioner adskilte sig ikke, men undersøgelser gennemført i Kina viste en høj grad af heterogenitet. Dette resultat kan skyldes livsstil (rygning og alkoholforbrug), kosten (folat og te indtag), og eksponering af miljøet faktorer.
Diagnostiske test nøjagtighed metaanalyser har forskellige egenskaber og mere heterogenitet end terapeutisk /interventionel meta -analyser på grund af en række forskellige årsager [35, 80], herunder anvendelse af ikke-randomiserede forsøg, naturlige variation i følsomhed og specificitet på tværs positivitet tærskler (cut-offs), og forskelle i design, adfærd, protokoller og referencestandarder . Vurdering af potentialet for offentliggørelse og relaterede skævhed var mere kompliceret end for interventions- anmeldelser og undersøgelse af indflydelsen af publikationsbias i form af små studiegrupper-effekter er udfordrende. De bivariate og HSROC modeller, der anvendes i denne anmeldelse er i øjeblikket den mest statistisk strenge metoder for diagnostisk test nøjagtighed meta-analyse og anbefales af autoritative organer såsom Cochrane Collaboration og AHRQ [34-37]. Derudover brugte vi en række statistiske metoder til at finde og analysere mulige kilder til heterogenitet
Den manglende evne til at styre efter kilder til heterogenitet effektivt i denne undersøgelse kan skyldes:. 1) manglende klarhed vedrørende kausale forholdet mellem methylering og CRC; 2) væsentlig uensartethed nuværende methylering markører i tumorer; 3) virkninger af mange ikke-tumor-relaterede faktorer, såsom genovariation, aldring, køn, hormon niveauer, livsstilsfaktorer (rygning og alkoholforbrug), race, betændelse, kost, og miljømæssige faktorer, på methylering [78, 79]; 4) mangfoldighed og begrænsningerne i de eksisterende afsløring methylering metoder, der hindrer proceduremæssig standardisering; 5) manglende viden om mekanismerne bag publikationsbias i diagnostiske test nøjagtighed undersøgelser resulterer i muligheden for svag strøm til statistiske metoder til påvisning af selektiv publikationsbias [45], og 6) undersøgelse af størstedelen af diagnostiske tests i case-control undersøgelser, mens prospektive randomiserede kontrollerede forsøg er sjældne.
Denne meta-analyse har flere begrænsninger. De fleste publikationer indgår i analysen rapporterede om case-kontrol studier med små prøver. Desuden kan virkningerne af sprogvalg bias og litteratur typen ikke ignoreres i enhver meta-analyse. Endelig har de inkluderede studier ikke højde for virkningerne af aldring, køn, livsstil, kost, og metode på deres resultater.
Som konklusion bør anvendelsen af serologiske denatureret markører være tilgang af valg for CRC-screening på grund af større diagnostisk ydeevne, bekvemmelighed og overholdelse i sammenligning med ikke-serologiske metoder. Methyleret
SEPT9
viste relativt høj poolet følsomhed, som var påvirket af mange faktorer, men ikke af CRC iscenesættelse. Meget længere arbejde for at reducere den høje heterogenitet er nødvendig, før serologiske denatureret markører anvendes bredt for CRC-screening i klinisk praksis. Fremtidige kliniske diagnostiske undersøgelser af methylering i blod bør overveje konsekvenserne af markør optimering og ikke-neoplastiske faktorer (fx aldring, køn, livsstil, kost, metodologi) på diagnostisk nøjagtighed. Desuden forventes flere undersøgelser af tidlig CRC screening. Som afsløring serologisk methylering er en forholdsvis ny CRC screeningsmetode, der kan forventes forbedringer i præcision, som den diagnostiske teknologien udvikler sig.
Støtte Information
S1 Fig. Grafisk visning af vurdering resultater kvalitet
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155095.s001
(TIF)
S2 Fig. Sammenlægges og hierarkisk oversigt modtager opererer karakteristiske kurver
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155095.s002
(TIF)
S3 Fig. Deek s tragt plot asymmetri test
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155095.s003
(TIF)
S1 File. Meta-analysis-on-genetic-association-studies-form.
doi:10.1371/journal.pone.0155095.s004
(DOC)
S2 Fil. . PRISMA 2009 tjekliste
doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s005
(DOC)
S3 fil. . PRISMA 2009 flowdiagram
doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s006
(DOC)
S1 tabel. Karakteristik af de 39 omfattede undersøgelser
doi:. 10,1371 /journal.pone.0155095.s007
(DOCX)
S2 Table. . Kvaliteten af inkluderede studier
doi: 10,1371 /journal.pone.0155095.s008
(DOC)
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.