PLoS ONE: associering mellem Folat indtag og den risiko for lungekræft: en dosis-respons metaanalyse af Prospective Studies

Abstrakt

Baggrund

Undersøgelser har rapporteret inkonsistente resultater vedrørende eksistensen af en associering mellem folat indtag og risikoen for lungekræft. Formålet med denne undersøgelse var at opsummere beviserne fra prospektive kohorteundersøgelser vedrørende dette forhold ved hjælp af en dosis-respons meta-analytisk tilgang.

Metode og vigtigste resultater

I september 2013 udførte vi elektroniske søgninger i PubMed, Embase og Cochrane Library til at identificere studier der undersøger effekten af ​​folat indtag på forekomsten af ​​lungekræft. Kun prospektive kohorteundersøgelser, som rapporteret effekt-estimater om forekomsten af ​​lungekræft med 95% konfidensintervaller (CIS) i mere end 2 kategorier af folat indtag blev inkluderet. Samlet set vi undersøgte 9 kohortestudier rapporterer data fra 566,921 individer. Høj indtagelse folat havde ringe effekt på risikoen for lungekræft (risikoforhold [RR], 0,92; 95% CI, 0,84-1,01; P = 0,076). Dosis-respons metaanalyse også foreslået, at en 100 ug /dag forøgelse folatindtaget havde ingen signifikant virkning på risikoen for lungekræft (RR, 0,99; 95% CI, 0,97-1,01; p = 0,318). Undergruppe analyse foreslog, at den potentielle beskyttende effekt af lavt indtag folat (100-299 mg /dag) var mere tydelig i kvinder end mænd, mens det modsatte var tilfældet for høj folat indtag ( 400 mg /dag). Endelig undergruppe analyser af en 100 mg /dag tilvækst i folat indtag viste, at dens potentielle beskyttende effekt var mere tydelig hos mænd end hos kvinder.

Konklusion /Betydning

Vores undersøgelse viste, at folat indtag havde ringe eller ingen virkning på risikoen for lungekræft. Undergruppe analyser viste, at et øget folat indtag var forbundet med en nedsat risiko for lungekræft hos mænd. Endvidere kan lave folat indtag være en beskyttende faktor for kvinder, og høj folat indtag for mænd

Henvisning:. Zhang YF, Zhou L, Zhang HW, Hou AJ, Gao HF, Zhou YH (2014) associering mellem folat indtag og den risiko for lungekræft: en dosis-respons metaanalyse af prospektive studier. PLoS ONE 9 (4): e93465. doi: 10,1371 /journal.pone.0093465

Redaktør: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, USA

Modtaget: Januar 23, 2014 Accepteret: 4 mar 2014; Udgivet: April 8, 2014

Copyright: © 2014 Zhang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af Shanghai Natural Science Foundation (Grant nr 12ZR1422800) og talenter Uddannelsesprogram i Shanghai syvende Folkets Hospital (Grant nr QMX2014-01). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Lungekræft er den hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan for både mænd og kvinder, og cirka 1,5 millioner nye tilfælde diagnosticeres hvert år [1] – [2]. I de sidste par årtier, har undersøgelser vist, at frugt og grønt er forbundet med en lavere forekomst af lungekræft [3]; Derfor er vitamintilskud almindeligt brugt til kemoforebyggelse af lungekræft fordi kostvaner er vanskelige at ændre [4]. Endvidere folat er en forløber for den vigtigste coenzym involveret i overførsel af ét-carbon-grupper er essentielle for DNA-syntese og methylering; Derfor er folat blevet hypotese at være forbundet med risikoen for kræft [5] – [6].

Epidemiologiske undersøgelser har antydet, at en sund kost og livsstil er afgørende for forebyggelse af lungekræft [7] – [8]. Kosten af ​​frugt og grøntsager er blevet tæt forbundet med risikoen for lungekræft. Blandt de supplerende vitamin undertyper, folat shows lover til hæmning carcinogenese og reducerer risikoen for lungekræft på et bestemt dosis. Men data om effekten af ​​folat indtag på den efterfølgende forekomst af lungekræft er begrænsede og overbevisende.

Resultatet af en tidligere prospektivt studie viste, at højt indtag folat var forbundet med en lavere risiko for lungekræft [9 ], mens en anden undersøgelse viste, at det havde begrænsede virkninger med serum [10]. Det er især vigtigt at afklare den optimale daglige folat indtag, da det ikke er endeligt fastlagt. I denne undersøgelse udførte vi en dosis-respons metaanalyse af tilgængelige prospektive undersøgelser for at bestemme sammenhængen mellem folat indtag og forekomsten af ​​lungekræft. Vi udførte også en dosis-respons metaanalyse at kvantificere risikoen for lungekræft med en trinvis stigning i folat indtag i den almindelige befolkning.

Metoder

Data Sources, Søg strategi, og Selection Kriterier

Denne anmeldelse blev gennemført og oplyses efter den foretrukne Reporting Produkter til systematiske reviews og meta-analyse erklæring udstedt i 2009 (Tjekliste S1) [11]. Enhver prospektivt studie, der undersøgte sammenhængen mellem folat indtag og forekomsten af ​​lungekræft var berettiget til optagelse i vores undersøgelse, og ingen begrænsninger blev placeret på sproget eller offentliggørelse status (offentliggjort i pressen, eller i gang). Vi søgte PubMed, Embase og Cochrane Library elektroniske databaser til artikler offentliggjort frem til september 2013 og brugte “(” folat “ELLER” folinsyre “) OG (” kræft “eller” neoplasme “eller” karcinom “) OG (” kohorte “OR” kohortestudier “OR” reden case-kontrol undersøgelser “)” som søgeordene. Vi har også gennemført manuelle søgninger i referencelister fra alle relevante originale og oversigtsartikler at identificere yderligere støtteberettigede studier. Den mesh, metoder, patientpopulation, design, eksponering og resultatvariabler for disse artikler blev brugt til at identificere de relevante undersøgelser.

søgning Litteraturen blev uafhængigt udført af 2 forfattere (YFZ og HFG) med et standardmetoden. Eventuelle uoverensstemmelser mellem disse 2 forfattere blev løst af den primære forfatter (YHZ) indtil enighed var nået. Studiet var berettiget til optagelse, hvis følgende kriterier er opfyldt: (1) undersøgelsen havde et prospektivt design (prospektive kohorte eller potentiel nested case-kontrol undersøgelse); (2) Undersøgelsen undersøgte sammenhængen mellem folat indtag og risikoen for lungekræft; og (3) effekt skøn (risikoforhold [RR], hazard ratio [HR], eller odds ratio [OR]), og 95% konfidensintervaller (CIS) blev anvendt til at sammenligne høj og lav folat indtag. Vi udelukkede alle case-kontrol studier fordi forskellige forstyrrende faktorer kunne skævhed resultaterne.

Dataindsamling og kvalitetsvurdering

De indsamlede data indeholdt den første forfatter eller studiegruppe navn, udgivelsesår, land, studiedesign, vurdering af folat eksponering, stikprøvestørrelse, alder ved baseline, køn, opfølgning varighed, effekt skøn og 95% SNG, kategorier sammenligning, og kovariater i fuldt justerede model. Vi udvindes også antallet af sager /personer eller personår, effekten af ​​de forskellige eksponeringskategorier, og 95% kreditinstitutter. For undersøgelser, der er rapporteret flere multivariable justerede reservekrav, valgte vi effekten estimat maksimalt justeret for potentielle konfoundere.

Newcastle-Ottawa skala (NOS) [12], som er ganske omfattende og er blevet delvist valideret til evaluering af kvaliteten af ​​observationsstudier i en meta-analyse blev anvendt til at vurdere den metodiske kvalitet [13]. NOS er baseret på følgende 3 delskalaer: Valg (4 produkter), sammenlignelighed (1 element), og resultatet (3 produkter); en “stjerne-system” (interval 0-9) anvendes til vurdering (tabel S1). De data udtræk og kvalitetsvurdering blev uafhængigt udført af 2 forfattere (HFG og LZ). Oplysningerne blev gennemgået og afgøres selvstændigt af en ekstra forfatter (YHZ) efter at have henvist til de oprindelige undersøgelser.

Statistisk analyse

Vi undersøgte sammenhængen mellem folat indtag og risikoen for lungekræft på grundlag af effekt skøn (RR, OR, eller HR) og 95% kreditinstitutters offentliggjort i hver undersøgelse. Først brugte vi tilfældige effekter model [14] – [15] til at beregne summariske reserve- krav og 95%-initiativer for højt versus lavt indtag folat. For det andet, transformerede vi kategorispecifikke risikoestimater til RR skøn forbundet med en stigning i folat indtag på 100 ug /dag ved anvendelse af fremgangsmåden med generelle mindste kvadrater for trend estimation [16]. Disse skøn blev beregnet ved at antage en lineær sammenhæng mellem den naturlige logaritme af RR og stigende folat indtag. Værdien tildelt hver folat kategori var midtpunktet for lukkede kategorier, og medianen af ​​åbne kategorier (under forudsætning af en normal fordeling for folat indtag). Vi kombinerede RRS for hver 100 ug /dag stigning i folat indtag ved at bruge resultaterne af en random-effekt metaanalyse [14]. For det tredje har vi gennemført en dosis-respons random-effects meta-analyse fra korreleret naturlige logaritme reserve- krav eller HRs tværs af kategorier folat indtag [16] – [17]. At udlede dosis-respons-kurven, vi modelleret folat ved anvendelse begrænsede kubiske splines med 3 knob på faste percentiler, 10%, 50% og 90%, af distributionen [16]. Denne metode kræver viden om fordelingen af ​​sager og personer eller personår samt effekt skøn (RRS, OR, eller timer) med estimater for variansen i mindst 3 kvantitative eksponeringskategorier. Fjerde, folat indtag blev også analyseret ved at overveje en undersøgelse-specifik dosis, og den laveste indtag kategori blev anvendt som reference i hele analyserne. Hvis der ikke deltagere blev diagnosticeret med lungekræft i en undersøgelse højeste indtag kategori, blev deltagerne i den højeste kategori indgår i den næsthøjeste indtagelse kategori.

forskellene mellem forskellige undersøgelser blev undersøgt ved hjælp af Q statistik, og vi betragtede P-værdier 0,10 indikerer betydelig heterogenitet [18] – [19]. Undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med landet, køn, og varigheden af ​​opfølgning. Derudover har vi udført en følsomhedsanalyse ved at fjerne enkelte undersøgelse fra meta-analysen. Adskillige metoder blev anvendt til at kontrollere for potentielle publikationsbias. Visuelle inspektioner af tragt grunde til forekomsten af ​​lungekræft blev gennemført. Egger [20] og Begg [21] test blev også anvendt til statistisk vurdering af publikationsbias for forekomst af lungecancer. Alle rapporterede P-værdier er 2-sidet, og P-værdier 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant for alle inkluderede studier. Statistiske analyser blev udført ved hjælp af STATA software (version 12.0, Stata Corporation, College Station, TX, USA).

Resultater

Resultatet af udvælgelsen undersøgelsen proces er vist i figur 1. Vi identificeret 1.173 artikler på vores indledende elektronisk søgning; 1.126 eksemplarer og irrelevante studier blev udelukket. I alt 47 potentielt berettigede studier blev udvalgt. Efter en detaljeret evaluering, 9 prospektive undersøgelser [9], [22] – [29] blev udvalgt til den endelige meta-analyse. En manuel søgning af referencelisterne af disse undersøgelser gav ikke nogen nye støtteberettigede undersøgelser. De generelle kendetegn for de inkluderede studier er præsenteret i tabel 1.

De sidste 9 [9], [22] – [29] var prospektive kohorteundersøgelser med i alt 566,921 individer. Mellem 41.514 og 89,835 personer blev inkluderet i hver undersøgelse og opfølgende perioder var 5.3-16.4 år. To undersøgelser blev udført i USA [22], [24], to i Europa [9], [26], 3 i Asien [23], [28], [29], en i Australien [27], og en i Canada [25]. Kvaliteten af ​​en undersøgelse blev vurderet ved hjælp af NOS [12] (tabel S1), og en score ≥7 angivet høj kvalitet. Samlet, 6 undersøgelser havde en score på 9 [22], [24] – [28], 2 havde en score på 8 [23], [29], og den resterende undersøgelse havde en score på 7 [9]

Efter at samle disse undersøgelser viste resumé RR, at en høj folat indtag ikke var forbundet med forekomsten af ​​lungekræft (RR, 0,92; 95% CI, 0,84-1,01; P = 0,076, figur 2A), og ingen blev observeret tegn på signifikant heterogenitet (i

2 = 0,0%, P = 0,495). Derfor, følsomhed analyser blev også udført, og efter hver undersøgelse blev sekventielt udelukket fra den samlede analyse, bemærkede vi, at en høj folatindtaget var forbundet med en reduktion i risikoen for lungekræft, hvor testen af ​​Kabat et al. blev udelukket [25] (RR, 0,90; 95% CI, 0,81-0,99; p = 0,035; uden tegn på heterogenitet, figur 2A). Denne undersøgelse specifikt omfattede kvinder og havde de længste opfølgende perioder. Imidlertid blev konklusionen ikke påvirket af udelukkelsen af ​​enhver anden undersøgelse. Metaanalysen fund dosis-respons foreslog ikke nogen sammenhæng mellem risikoen for lungekræft og en 100 ug /dag stigning i folat indtag (RR, 0,99; 95% CI, 0,97-1,01; P = 0,318, figur 2B), med moderat heterogenitet på tværs af studierne (i

2 = 33,6%; P = 0,139).

Alle undersøgelser blev inkluderet i dosisresponskurven at bestemme forholdet mellem folat indtag og forekomsten af lungekræft. Som det fremgår af P-værdien af ​​ikke-linearitet (P = 0,721), var der ingen tegn på en potentiel ikke-lineær sammenhæng (figur 3). Effekten på risikoen for lungekræft af forskellige kategorier af indtag folat dosis sammenlignet med den laveste indtag kategori blev også evalueret (tabel 2). Ingen signifikante forskelle blev konstateret mellem lav (100-299 ug /dag), median (300-399 ug /dag), og høje doser (≥400 ug /dag), og den laveste folatindtaget.

Heterogenitet test til analyse afslørede P 0,10 for forekomsten af ​​lungekræft. Vi konkluderede, at heterogenitet ikke er væsentlig i den samlede analyse, hvilket tyder på, at de fleste variation skyldtes chance alene. Undergruppe analyser blev udført for at evaluere effekten af ​​folat på risikoen for lungekræft hos en specifik population. Samlet set undergruppe analyse for folatindtaget versus den laveste indtag viste, at lav folatindtaget var forbundet med en reduktion af risikoen for lungekræft hos kvinder (RR, 0,78; 95% CI, 0,63-0,97, P = 0,023; tabel 2). Endvidere blev høj folat indtag forbundet med en reduceret risiko for lungekræft hos mænd (RR, 0,77; 95% CI, 0,66-0,89; P = 0,001; tabel 2), eller hvis varigheden af ​​opfølgningsperioden var 10 år (RR, 0,81; 95% CI, 0,70-0,93; p = 0,004; tabel 2). Undergruppe analyse viste, at en 100 ug /dag tilvækst i folat indtag kan være en beskyttende faktor i mænd (RR, 0,95; 95% CI, 0,92-0,98; P = 0,003; tabel 3), eller hvis opfølgningen varighed var 10 år (RR, 0,96; 95% CI, 0,93-0,98; p = 0,003; tabel 3). Ingen andre signifikante forskelle i effekten af ​​folat indtag og risikoen for lungekræft blev identificeret.

En tragt plot revision kunne ikke udelukke muligheden for publikationsbias for lungekræft (figur 4). Men Egger [20] og Begg test [21] resultater viste ikke, nogen beviser for offentliggørelse bias, P = 0,959 og P = 0,721 for høj versus lav indtagelse folat, henholdsvis og P = 0,096 og P = 0,210 for en 100 gg /dag tilvækst i folat indtag henholdsvis.

diskussion

Tidligere observationsstudier af sammenhængen mellem folat indtag og risikoen for lungekræft har været resultatløse. Tre case-kontrol-studier fundet en nedsat risiko for lungekræft med høj folat indtag [30] – [32], og flere andre case-control studier [33] – [35] har undladt at finde en signifikant sammenhæng, selv om de observerede yderste periferi var under enhed. Desuden forskellige forstyrrende faktorer i case-control studier kunne skævhed resultaterne, og cut-off værdi for optimale folat kategorier indtagelse afveg mellem studier. En tidligere metaanalyse [36] foreslog, at høj folat indtag havde ingen signifikant fordel eller negativ effekt på risikoen for lungekræft. Men denne undersøgelse indgår ikke kun folat, men også tilskud af vitamin A, C og E for at vurdere sammenhængen mellem kosttilskud og risikoen for lungekræft, og den kan være upålidelige, da kun 2 studier blev inkluderet i en sådan delmængde. Hertil kommer, at varigheden af ​​opfølgning var kortere end den at vise en klinisk fordel, især hvis hændelser var lavere end forventet, der kræver brede konfidensintervaller, dvs., ingen statistisk signifikante forskelle. Derfor gennemførte vi en dosis-respons metaanalyse af prospektive studier at bestemme den optimale folat indtag dosis.

Vores nuværende Undersøgelsen var baseret på prospektive studier, og vi undersøgt alle mulige sammenhænge mellem folat indtag og risikoen for lungekræft. Denne store kvantitativ undersøgelse omfattede 566,921 personer fra 9 prospektive kohorteundersøgelser, der dækker en bred population interval. Resultaterne fra vores aktuelle meta-analyse tyder på, at øget folat indtag havde ingen effekt på forekomsten af ​​lungekræft. En følsomhedsanalyse foreslog, at høj versus lav indtagelse folat kan spille en beskyttende effekt på risikoen for lungekræft.

Blandt de 9 studier undersøgte, flertallet indikerede ikke nogen sammenhæng mellem folat indtag og forekomsten af ​​lungekræft , undtagen 1 som rapporteret en modstridende resultat [22]. Bandera et al. [22] viste, at der var en betydelig tendens til øget folat indtag at være forbundet med en lavere risiko for lungekræft hos mænd (P = 0,0002), og den multivariate RR for deltagerne med tertil 3 folat indtag var 0,70 (95% CI , 0,55-0,89) sammenlignet med dem med tertil 1 folat indtag. De samlede resultater af vores metaanalyse var i overensstemmelse med de fleste af de undersøgelser, analyserede, og blev bemærket noget bevis for en sammenhæng mellem folat indtag og risikoen for lungekræft; imidlertid en følsomhed analyse viste, at høje folatindtaget var forbundet med en nedsat risiko for lungekræft. Desuden opdagede vi, at alle de samlede RR skøn punkter var mindre end 1,00 og havde en potentiel tendens til at flytte til venstre. Vores dosisresponskurve afslørede ikke er væsentlige ulineære forhold mellem folat indtag og risikoen for lungekræft. Derfor foreslår vi, at der kan være en potentiel beskyttende effekt af høj folat indtag på forekomsten af ​​lungekræft; dog kan denne beskyttende virkning ikke være klinisk signifikant og skal valideres ved at udføre yderligere undersøgelser

Undergruppe analyser viste, at den beskyttende effekt af lav folat indtag var mere tydelig i kvinder end hos mænd.; Omvendt virkningen af ​​høj folat indtag på lungekræft, mere fordelagtigt hos mænd end hos kvinder. Desuden har vi også bemærket, at en 100 ug /dag tilvækst i folat indtag var forbundet med en nedsat risiko for lungekræft hos mænd. En mulig forklaring på dette kunne være højere rygning satser blandt mænd end blandt kvinder. Derfor kan den beskyttende virkning af folat på risikoen for lungekræft blive ophævet af rygning blandt mænd, da det blev bemærket, at andelen af ​​rygere var højest i den laveste folat indtag kategori. Endelig er det muligt, at utilstrækkelig justering blev foretaget ved rygning i flere undersøgelser. I aldrig-rygere, Bandera et al. [22] fandt en signifikant omvendt sammenhæng mellem folat indtag og risikoen for lungekræft hos mænd, men ikke hos kvinder. Derfor kan lavt folat indtag have en beskyttende effekt hos kvinder, mens en høj folat indtag kræves mænd. Desuden observerede vi, at den beskyttende effekt af øget folat indtag var mere tydelig i studier med opfølgende perioder 10 år i forhold til dem med længere opfølgende perioder. Denne forskel kan skyldes chance, da færre undersøgelser blev inkluderet i denne delmængde resulterer i mindre variation i konklusionerne. Derfor genererede vi en relativ resultat og forudsat en omfattende gennemgang af modellen.

Tre styrker vores undersøgelse bør fremhæves. Først blev der kun prospektive undersøgelser inkluderet, som skal eliminere udvælgelse og huske bias. For det andet, den store stikprøve gav os mulighed for kvantitativt at vurdere sammenslutning af folat indtag med risiko for lungekræft, og dermed gøre det mere magtfulde end nogen individuel undersøgelse. For det tredje, dosis-respons-analyse omfattede en bred vifte af folat indtag, hvilket gav mulighed for præcis vurdering af dosis forholdet mellem folat indtag og risikoen for lungekræft

Vores metaanalyse har flere potentielle begrænsninger:. ( 1) publikationsbias er meget muligt i de metaanalyser af offentliggjorte undersøgelser; (2) vi ikke kunne skelne effekten af ​​folat indtag af lungekræft type, da data ikke var tilgængelige; og (3) analyse anvendte poolede data (individuelle data var ikke tilgængelig), som begrænsede os i at udføre en mere detaljeret relevant analyse og opnå mere omfattende resultater.

Som konklusion, vores undersøgelse foreslået, at folat indtag kunne spille en vigtig rolle i risikoen for at udvikle lungekræft. Endvidere blev lav folat indtag forbundet med en reduceret risiko for lungekræft hos kvinder, og høj folat indtag forudsat en potentiel beskyttende virkning hos mænd. Endelig kan øget folat indtag spiller en vigtig rolle i forebyggelsen af ​​lungekræft hos mænd. Fremtidige undersøgelser bør: (1) fokus på specifikke subpopulationer at evaluere strategier for primær forebyggelse af lungekræft, og (2) fastslå den specifikke type lungekræft og analysere effekterne efter typen

Støtte Information

tabel S1. Salg Kvalitet snesevis af prospektive kohorteundersøgelser hjælp Newcastle-Ottawa Scale

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093465.s001

(DOC)

Tjekliste S1.

PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0093465.s002

(DOC)