PLoS ONE: Biospecimen langkædede N-3 PUFA og risiko for kolorektal cancer: en meta-analyse af data fra 60.627 Individuals

Abstrakt

Baggrund

Flere prospektive kohorte og case-kontrol studier rapporterede den inkonsekvente associering mellem biospecimen sammensætning C20 og C22 langkædede (LC) n-3 polyumættet fedtsyre (PUFA) og risiko colorectal cancer (CRC). Formålet med denne undersøgelse var at undersøge sammenslutningen af ​​biospecimen LC n-3 PUFA med CRC risiko baseret på prospektive kohortestudier og case-control studier.

Metoder og Resultater

Cochrane Library, PubMed og EMBASE database blev søgt op til februar 2014 for støtteberettigede studier. Risiko ratio (RRS) eller odds ratio (OR) fra potentielle og case-control studier blev kombineret ved hjælp af en random-effects model i den højeste vs. laveste kategoriske analyse. Ulineære dosis-respons-forhold blev vurderet ved anvendelse af begrænsede cubic spline regressionsmodeller. Forskel i væv sammensætning af LC n-3 PUFA mellem tilfælde og noncases blev analyseret som standardiseret gennemsnitlige forskel (SMD). Tre prospektive kohortestudier og 8 case-kontrol studier blev inkluderet i den foreliggende undersøgelse, bestående af 60,627 deltagere (1.499 CRC tilfælde og 59,128 noncases). Højere biospecimen LC n-3 PUFA var signifikant associeret med en lavere risiko for CRC i case-control (poolet OR: 0,76; 95% CI: 0,59, 0,97;

I

2

= 10,00%) og prospektive kohorteundersøgelser (poolet RR: 0,70; 95% CI: 0,55, 0,88;

I

2

= 0,00%) henholdsvis. En signifikant dosis-respons association blev fundet af biospecimen C20: 5n-3 (

P

for linearitet = 0,02) og C22: 6n-3 (

P

for trend = 0,01) med CRC risiko , henholdsvis. Personer uden CRC har betydeligt højere biospecimen sammensætninger af C20: 5n-3 (SMD: 0,27; 95%: 0,13, 0,41), C22: 6n-3 (SMD: 0,23; 95%: 0,11, 0,34) og total LC n-3 PUFA (SMD: 0,22; 95% CI: 0,07, 0,37). sammenlignet med dem med CRC

Konklusioner

Den nuværende tyder humant væv sammensætninger af LC n-3 PUFA kan være en uafhængig prædiktiv faktor for CRC risiko, især C20: 5n-3 og C22: 6n-3. Dette skal bekræftes med flere store prospektive kohortestudier

Henvisning:. Yang B, Wang FL, Ren XL, Li D (2014) Biospecimen langkædede N-3 PUFA og risiko for kolorektal cancer: En meta-analyse af data fra 60,627 Individer. PLoS ONE 9 (11): e110574. doi: 10,1371 /journal.pone.0110574

Redaktør: Antonio Moschetta, IRCCS Istituto Oncologico Giovanni Paolo II, Italien

Modtaget: Maj 16, 2014; Accepteret: September 15, 2014; Udgivet: November 6, 2014

Copyright: © 2014 Yang et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering: Det var en uafhængig undersøgelse;. undersøgelsen tilskud på ph.d.-studerende blev betalt fra tilskud fra National Natural Science Foundation of China (No: 81.273.054) og ph.d.-programmer Foundation of Undervisningsministeriets Kina (No: 20120101110107). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den hyppigst diagnosticerede, og har en højere forekomst eller dødelighed hos både kvinder og mænd i de udviklede lande end i udviklingslandene [1] – [3]. Diætetiske faktorer blev postuleret at spille en vigtig rolle i forebyggelsen af ​​CRC [4]. Data fra humane undersøgelser antydet, at kosten fedtsyrer, som undertyper af fedt i de fleste fødevarer, var tæt forbundet med udviklingen af ​​CRC [5], [6]. For nylig, en meta-analyse af 13 prospektive kohortestudier [7] vurderet virkningen af ​​den samlede fedt på risikoen for CRC, og anført, at kosten flerumættede fedtsyrer (PUFA) ikke var forbundet med øget risiko for CRC. En af de forklarer, var, at de sande foreninger kan ændres af de forskellige virkninger af PUFA (omega-3 og omega-6) på udviklingen af ​​CRC. Seafood-afledte langkædede (LC) omega-3 polyumættet fedtsyre (n-3 PUFA), herunder C20: 5n-3, C22: 5n-3 og C22: 6n-3, foreslås at reducere risikoen for CRC i mange epidemiologiske undersøgelser [8], [9]. Men kosten data fra meta-analyser af prospektive kohorteundersøgelser forudsat en utilstrækkelig dokumentation for beskyttende virkninger af kosten LC n-3 PUFA på CRC risiko [10], [11], hvilket kan skyldes unøjagtighed i kosten vurdering og en utilstrækkelig mængde eller forskellige indtag. Under hensyntagen til vanskeligheden ved at måle kosten fedtsyrer præcist, bør mere omfattende opmærksomhed skal betales til en biomarkør som et nyttigt værktøj, der er blevet brugt til at reflektere indtagelsen nøje at fungere som objektive indekser af sand indtagelse kosten. De mest almindelige biomarkører for indtagelse af LC n-3 PUFA fra marine mad eller fiskeolie er C20: 5n-3 og C22: 6n-3, som kan bestemmes i en række humane biospecimens såsom blod (serum /plasma /erytrocytter), fedtvæv (aT) og hår

Akkumulerende beviser fra in vitro og in vivo undersøgelser [12] -. [14] viser, at LC n-3 PUFA som bestanddele af membran fosfolipider kan arbejde gennem flere tiltag at beskytte mod indledningen og tidlige stadier af CRC, herunder aktiverende protein kinase C, øge CRC celleapoptose, reducere inflammation og faldende fækale galdesyrer samt neutral sterol udskillelse. Ikke desto mindre, resultater fra prospektive og case-control undersøgelser viste inkonsistente sammenslutninger af humant væv LC n-3 PUFA med CRC risiko. De fleste af case-kontrol undersøgelser [15] – [17] rapporterede, at væv sammensætning af LC n-3 PUFA omvendt var forbundet med CRC risiko, mens prospektive kohorteundersøgelser viste inverse [18] eller null foreninger [19], [20] mellem tissue LC n-3 PUFA og CRC risiko. Tissue sammensætninger af LC n-3 PUFA blev rapporteret til at være betydeligt lavere hos forsøgspersoner med CRC (tilfælde) sammenlignet med kontrolpersoner uden CRC (noncases) i nogle case-kontrol undersøgelser [21], [22], mens inkonsistente resultater blev rapporteret i andre undersøgelser case-kontrol [16], [17], [23] – [25]

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge forholdet mellem LC n-3 PUFA kompositioner i menneskelige biospecimens og CRC. risiko baseret på prospektive kohortestudier og case-control studier. Derudover forskellene i biospecimens (plasma /serum /erytrocytter /fuldblod /AT) sammensætninger af LC n-3 PUFA mellem sager og noncases blev også undersøgt på grundlag af case-kontrol studier. Vi har derfor foretaget en meta-analyse for at klarlægge, hvilken rolle af væv sammensætninger af LC n-3 PUFA i ætiologien af ​​CRC.

Metoder

Litteratur forskning

Vi identificerede potentielle og case-control studier, der rapporteres sammenhængen mellem LC n-3 PUFA sammensætning i biospecimen og CRC risiko fra PubMed, EMBASE og Cochrane Library database op til februar 2014. Søg strategi var ( “fedtsyrer, omega-3” og “tyktarms Neoplasmer “) til PubMed, (” Colorectal tumor “oG” omega 3 fedtsyrer “) til EMBASE og (” fedtsyrer, Omega-3 “og” tyktarms Neoplasmer “) til Cochrane Library databaser. Vi søgte også systematiske anmeldelser fra ovennævnte database, og kontrollere referencelister at identificere undersøgelser, der kunne have været savnet. Vi fulgte MOOSE retningslinjer for observationsstudier [26] for at gennemføre og rapportere meta-analyser (Tjekliste S1).

Berettigelseskriterier

For at undersøge de sammenslutninger af menneskelig biospecimen LC n-3 PUFA med risiko af CRC, inklusionskriterierne var: 1) Deltagere: Enhver alderen voksne fra den samme population; 2) Eksponering: LC n-3 PUFA kompositioner i humane biospecimen (serum /plasma /fuldblod /erytrocytter /AT); 3) Resultater: evaluering af CRC forekomst som resultat variabel og giver risiko forhold (RR) eller odds ratio (OR) med den tilsvarende 95% konfidensinterval (CI) i CRC for alle kategorier af LC n-3 PUFA kompositioner; 4) Undersøgelse design:. Prospektive undersøgelser (kohorte, nested case-kontrol og case-kohorte studie) og case-kontrol undersøgelse

For at undersøge forskelle i menneskelige biospecimens LC n-3 PUFA kompositioner mellem sager og noncases, inklusionskriterierne var: 1) Deltagere: både de tilfælde og noncases i hvert studie var fra samme befolkning; 2) Resultater: menneskelige biospecimen kompositioner af C22: 6N-3, C22: 5n-3, C20: 5n-3 eller total LC n-3 PUFA i tilfælde og noncases; 3) Undersøgelse design: case-kontrol undersøgelse

Definition af eksponering

I den nuværende meta-analyse blev biospecimen LC n-3 PUFA sammensætning defineret som summen af ​​C22:. 6n-3 , C22: 5n-3, C20: 5n-3 kompositioner i menneskelige biospecimens (serum /plasma /fuldblod /erytrocytter /AT). Blod LC n-3 PUFA sammensætning blev defineret som summen af ​​C22: 6n-3, C22: 5n-3, C20: 5n-3 præparater i menneskeblod (plasma /serum /erythrocytter /fuldblod)

data udvinding

Dataudtræk var færdig selvstændigt og udført to gange af to korrekturlæsere (XLR og FLW), og uenigheder blev forsonet ved konsensus. Følgende data blev udvundet formular hver oprindelige undersøgelse: deltagende egenskaber (f.eks, nationalitet, alder, køn og antal deltagere), biospecimen LC n-3 sammensætning som eksponering af interesse (f.eks målemetode, eksponering kilde, og eksponering rækkevidde), biospecimen sammensætninger af C22: 6N-3, C22: 5n-3, C20: 5n-3 og total LC n-3 PUFA i tilfælde og noncases, justeret kovariater og RR (OR), herunder 95% CI for alle kategorier af LC n- 3 PUFA sammensætning. Vores søgning var begrænset til humane undersøgelser, og vi ikke kontakte forfatterne til de detaljerede oplysninger af primære studier og upublicerede studier.

Statistik analyse

Vi har udført to typer metaanalyse. For det første, vi foretaget en meta-analyse for den højeste kategori vs. laveste. Multivariate justeret RR (OR) for den højeste vs laveste kategori at vurdere sammenslutning af biospecimen LC n-3 med CRC risiko fra hver oprindelig undersøgelse blev først omdannet til deres logaritme (logRR eller logOR), og den tilsvarende 95% CIs blev anvendt til at beregne tilsvarende standardfejl (selogRR eller selogOR). Resumé RR (SRR), herunder tilsvarende 95% CI som estimat resuméet risiko for alle potentielle og case-control studier blev estimeret ved hjælp af en random-effects model [27], som mener både inden-studie og mellem-studie variabilitet. Den anden meta-analyse var, at forskellene i biospecimen sammensætninger af C22: 6N-3, C22: 5n-3, C20: 5n-3 og total LC n-3 kompositioner mellem sager og noncases blev også analyseret som standardiseret betyde forskel (SMD ) ved at samle data fra case-control studier, henholdsvis. Heterogenitet blandt undersøgelser blev vurderet med Q-test og

jeg

2 statistik.

jeg

2 statistik beskriver andel af den samlede variation kan tilskrives mellem-undersøgelse heterogenitet i modsætning til tilfældige fejl eller chance. Vi definerede de lave, moderate og høje grad af heterogenitet af

jeg

2 værdier på 25%, 50% og 75% som cut-off points [28], og betragtes som en

I

2 værdi større end 50% som vejledende af heterogenitet ifølge Cochrane Handbook. Ved tilstedeværelse af en betydelig heterogenitet, blev stratificeret analyse udført for at identificere mulige kilder til heterogenitet ved studiedesign (case-kontrol og prospektiv undersøgelse), forskellige regioner (Asien og Vest (Europa og USA)), køn (kvinder og mænd) og biospecimen typer (blod og fedtvæv). Meta-regression med begrænset maksimal sandsynlighed (REML) estimering blev udført for at vurdere de potentielt vigtige kovariater udøver væsentlig indvirkning på mellem-studie heterogenitet. Følsomhedsanalyse blev udført for at vurdere mulige indflydelse af individuelle studie med potentiel skævhed på den samlede risiko. Publikationsbias blev kvantitativt undersøgt af Begg test og Egger regression test [29].

Endvidere dosis-respons sammenslutning af biospecimen LC n-3 PUFA med CRC risiko blev udført i den foreliggende undersøgelse. Oprindelige undersøgelser med 3 eller flere kategorier indgik i dosis-respons analyse. Midtpunktet af øvre og nedre grænser blev taget som den dosis af fraktil hvis undersøgelsen kun rapporteret området; hvis det højeste fraktil var åben, blev dens dosis betragtes som 1,2 gange den højeste grænse [30]; hvis laveste fraktil eller henvisning kategori var åben, var midtpunktet af laveste grænse og nul taget som den dosis af laveste fraktil. En ikke-lineær (krum) tendens blev testet ved hjælp af en 2-trins random-effects dosis-respons meta-analyse [31], [32]. Sammensætningenaf LC n-3 PUFA i biospecimen blev modelleret ved anvendelse begrænsede kubiske splines med 3 knob (2 spline transformationer) ved percentiler (25%, 50% og 75%) af distributionen [33]. En

P

-værdi for nonlinearity blev beregnet ved at teste nulhypotesen, at koefficienten for den anden spline er lig med nul [34]. I nærvær af betydelige lineære tendenser (

P

-værdi for nonlinearity 0,05), en lineær dosis-respons-analyse [32] blev udført for at undersøge associationen mellem hver 1% forøgelse af LC n-3 PUFA sammensætning i biospecimens og risikoen for CRC. Statistiske analyser af de kombinerede data blev udført af STATA-version 11.0 (Stata CORP, College Station, TX).

P

-værdi mindre end 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant i nærværende undersøgelse.

Resultater

Undersøgelse egenskaber

Vi identificerede 599 potentielle studier fra elektronisk søgning og 515 studier blev efterladt efter fjernelse dubletter. Elleve relevante studier var berettiget til den nuværende undersøgelse efter fuldtekst gennemgang (figur 1, tabel S1). I alt 1.499 CRC tilfælde blandt 60,627 deltagere blev inkluderet i den foreliggende undersøgelse, separat fra tre prospektive kohorte [18] – [20] og 8 case-kontrol undersøgelser [15] – [17], [21] – [25]. Af de 3 kohortestudier blev 2 undersøgelser gennemført i West (Europa [19] og USA [20]), og en undersøgelse blev gennemført i Japan [18]. Af de 8 case-kontrol-studier blev 5 studier gennemført i Europa [15], [16], [22], [24], [25], og 3 undersøgelser blev udført i Japan [17], [21], [ ,,,0],23]. Af de 11 studier inkluderet, 6 undersøgelser vurderes serum (plasma) biomarkør for LC n-3 sammensætning [15], [18], [20], [21], [23] – [25], 4 undersøgelser vurderede RBC biomarkør [ ,,,0],17], [19], [21], [24], en undersøgelse [20] vurderede fuldblod biomarkør og 3 studier vurderet ved biomarkør [16], [21],. LC n-3 PUFA sammensætninger i biospecimens blev kvantificeret ved gas-væskekromatografi (GLC), og måling enhed var procentdel af totale fedtsyrer (% TFC) med undtagelse af 1 studiet (mg /dl) [23]. To studier separat leveres data for mænd (M) og kvinder (F) [18], [23], en undersøgelse kun leveret data af kvinder [19], og en undersøgelse kun leveret data fra hanner [20]. Til analysen om sammenhængen mellem biospecimen LC n-3 PUFA og CRC risiko, karakteristika inkluderet 3 prospektive kohorte og 4 case-kontrol undersøgelser blev opsummeret i tabel 1. Til analysen af ​​forskellige biospecimen LC n-3 PUFA kompositioner mellem personer med CRC (tilfælde) og kontrolpersoner uden CRC (noncases), karakteristika inkluderet 8 case-kontrol undersøgelser blev opsummeret i tabel 2. Vejviser

Højeste vs laveste kategori

alt i alt, 3 prospektive kohorte [18] – [20] og 4 case-kontrol undersøgelser [15] – [17], [23] var berettiget til metaanalysen om associering af LC n-3 PUFA sammensætning i biospecimens med CRC risiko, omfatter 60,360 deltagere. En signifikant omvendt sammenhæng mellem biospecimens LC n-3 PUFA og CRC risiko blev observeret i 60,360 deltagere (resumé RR = 0,74; 95% CI: 0,63, 0,87), uden mellem-studie heterogenitet (

jeg

2

= 0,00%) (figur 2). Biospecimen C20: 5n-3 og C22: 6n-3 blev begge omvendt forbundet med risiko for CRC, og resuméet RR var 0,78 (95% CI: 0,64, 0,96;

jeg

2 = 0.00 %) og 0,68 (95% CI: 0,54, 0,84;

jeg

2 = 0,00%), henholdsvis (tabel 3). Der blev dog ikke signifikant sammenhæng fundet af biospecimen C22: 5n-3 med CRC risiko i 15,593 deltagere fra 1 prospektive og case-control studier (resumé OR = 0,80; 95% CI: 0,42, 1,52;

I

2 = 47,60%).

relative risici (RRS) eller odds ratio (OR) sammenlignet den højeste vs. laveste kategori af biospecimen LC n-3 PUFA sammensætning og blev grupperet efter studiedesign. Størrelsen af ​​det grå felt repræsenterer hver skøn risiko var proportional med vægten, at skønnet risiko bidraget til skøn resuméet risiko. Den diamanter betegnet resumé risiko estimat.

I stratificeret analyse (tabel 3), var der ingen tegn på, at den anslåede resumé RR afveg betydeligt efter køn (

P

for meta -regression = 0,14). Vi yderligere fokus på forskellen i poolet association estimat mellem prospektive kohorte og case-kontrol undersøgelse. I 3 kohorteundersøgelser biospecimen C20: 5n-3, C22: 6 N 3 og LC n-3 PUFA blev alle signifikant forbundet med lavere risiko for CRC, og den poolede RR var 0,77 (95% CI: 0,58, 1,00;

jeg

2

= 0,00%), 0,76 (95% CI: 0,56, 1,01;

I

2

= 0,00%), og 0,76 (95% CI: 0,59, 0,97;

jeg

2 = 10,00%), hhv. Det er dog kun et prospektivt kohortestudie separat rapporteret en sammenhæng mellem serum C22: 5n-3 og CRC risiko i Japan hanner og hunner [18], og den poolede RR er 0,47 (95% CI: 0,23, 0,97;

I

2 = 28,60%). I 4 case-kontrol studier blev højere biospecimen LC n-3 sammensætning også signifikant associeret med en lavere risiko for CRC (poolet OR = 0,70; 95% CI: 0,55, 0,88;

I

2

= 0,00%), især biospecimen C22: 6n-3 (samlet OR = 0,55; 95% CI: 0,36, 0,85;

I

2

= 30,60%), mens biospecimen C20: 5n-3 udviste ingen signifikant sammenhæng (poolet OR = 0,79; 95% CI: 0,58, 1,05;

I

2

= 0,00%). Der var 2 case-kontrol studier rapporterede sammenslutningen af ​​biospecimen C22: 5n-3 med CRC risiko [17], og den poolede OR er 1,25 (95% CI: 0,65, 2,41;

jeg

2

= 0,00%). Men resultaterne af meta-regression viser ikke den store forskel mellem de to studiedesign. Der blev ikke fundet tegn på signifikant forskel mellem andre undergrupper med meta-regression (tabel 3).

I en følsomhedsanalyse, vi sekventielt udeladt en undersøgelse på et tidspunkt og analyseres igen de resterende data. Vi fandt, at udelukkelse af enhver individuel undersøgelse ikke væsentligt ændre den overordnede forening. I publikationsbias analyse, var der heller ingen tegn på publikationsbias som foreslået ved visuel inspektion af Begg s tragt plot (

P

for partiskhed = 0,452) og Egger regression test (

P

for partiskhed = 0,175).

Forskel i LC n-3 PUFA kompositioner mellem sager og noncases

Der var 4 case-kontrol studier berettiget til analyse af forskellige biospecimen samlede LC n-3 PUFA sammensætning mellem tilfælde og noncases [15] – [17], [23]. Sammenlignet med 329 sager, 457 noncases har en signifikant højere LC n-3 PUFA sammensætning i biospecimens (SMD: 0,22; 95% CI: 0,07, 0,37), uden mellem-studie heterogenitet (

jeg

2 = 0.00%) (figur 3). Ligeledes var der 7 case-control studier er berettiget til analyser af forskellige biospecimen C20: 5n-3 og C22: 6n-3 sammensætning mellem tilfælde og noncases [15], [17], [21] – [25], hhv. Sammenlignet med 623 CRC sager, 1315 noncases har signifikant højere biospecimen C20: 5n-3 (SMD: 0,27; 95% CI: 0,13, 0,41;

jeg

2 = 36,20%) og C22: 6n- 3 sammensætning (SMD: 0,23; 95% CI: 0,11, 0,34;

jeg

2 = 0,00%) (tabel 4). Imidlertid blev ingen signifikant forskel i biospecimen C22: 5n-3 sammensætning mellem 587 tilfælde og 817 noncases fra 6 case-kontrol studier (SMD: -0,08; 95% CI: -0,22, 0,06;

jeg

2 = 17,60%) (tabel 4).

Case-kontrol undersøgelser omtales ved først forfatter, udgivelsesår, køns- og biospecimen typer. Den kombinerede standardiserede gennemsnitlige forskel (SMD) blev opnået ved hjælp af tilfældige effekter model. Grå firkant repræsenterer SMD i hver undersøgelse, med firkantet størrelse afspejler undersøgelsen-rumvægt og 95% CI repræsenteret ved vandrette bjælker. SMD fra individuel undersøgelse blev samlet tilfældig effekt model ved. Diamanten viser sammenfattende SMD

Stratificeret analyse viste, at der var en signifikant højere blod C20:. 5n-3 og C22: 6 N 3 kompositioner i noncases sammenlignet med sager, mens fedtvæv C20 : 5n-3 og C22: 6n-3 præparater udviste ingen signifikant forskel mellem tilfælde og noncases (tabel 4). Resultater fra meta-regression viste kun en væsentlig forskel i C20: 5n-3 sammensætning mellem de to biospecimens (

P Drømmeholdet værdi = 0,05). Endvidere biospecimen sammensætninger af C20: 5n-3 og C22: 6 N 3 var begge signifikant højere i asiatiske noncases sammenlignet med tilfælde, mens der ikke blev observeret nogen signifikant forskel i de vestlige noncases forhold til tilfælde. Der var ingen signifikant forskel mellem de to populationer med meta-regression (tabel 4).

Dosis-respons analyse

Fire støtteberettigede undersøgelser var til rådighed til at vurdere dosis-respons sammenslutning af biospecimen LC n -3 PUFA med CRC risiko [16], [17], [20], [23], og der var en signifikant lineær tendens i 15,593 deltagere (

P

for linearitet = 0.01;

P

for trend = 0,01) (Figur 4D). Seks berettigede undersøgelser var tilgængelige for at evaluere dosis-respons analyse af forholdet mellem biospecimen C20: 5n-3 og C22: 6n-3 med CRC risiko i 60,291 deltagere [15], [17] – [20], [23], henholdsvis (Figur 4 A og C). En signifikant lineær dosis-respons association blev observeret mellem biospecimen C20: 5n-3 og CRC risiko (

P

for linearitet = 0,021;

P

for trend = 0,001). Den lineære sammenhæng mellem biospecimen C22: 6n-3 og CRC risiko var ikke signifikant (

P

for linearitet = 0,10), men den samlede forening i den lineære dosis-respons model var signifikant (

P

for trend = 0,012), med en 1% forøgelse af biospecimen C22: 6n-3 sammensætning i forbindelse med 5% reduceret risiko for CRC (poolet RR = 0,95; 95% CI: 0,92, 0,98;

jeg

2

= 15,00%). Ligeledes tre relevante studier var til rådighed til at vurdere dosis-respons sammenhæng mellem biospecimen C22: 5n-3 og CRC risiko [17], [18], [23], men ingen signifikant lineær og lineær tendens blev observeret i 24,540 personer, henholdsvis (

P

for linearitet = 0,10;

P

for trend = 0,38) (Figur 4B)

Justeret periferi (RRS) fra hele kategorien af ​​biospecimen C20:. 5n- 3, C22: 5n-3, C22: 6n-3 og total LC n-3 PUFA i hvert studie blev separat repræsenteret ved den lille grå cirkel i figur A, B, C og D, og ​​den tilsvarende ikke-lineær dosis-respons-forhold var repræsenteret ved den sorte fuldt optrukne linie vist i figur A, B, C og D ved hjælp af begrænsede kubiske splines funktionel model med tre knuder på percentiler 25%, 50% og 75% af fordelingen, henholdsvis.

diskussion

Så vidt vi ved, er dette den første meta-analyse vurdere en sammenhæng mellem biospecimen LC n-3 PUFA og CRC risiko. Samlet set vores fund antydede, at biospecimen sammensætning ifølge LC n-3 PUFA omvendt var forbundet med CRC risiko, især C20: 5n-3 og C22: 6n-3. Tissue sammensætninger af C20: 5n-3, C22: 6n-3 og total LC n-3 PUFA var alle signifikant lavere i CRC patienter sammenlignet med kontroller uden CRC

Der er flere hypotetiske mekanismer forklarer mulige beskyttende rolle. af væv LC n-3 PUFA i ætiologien af ​​CRC carcinogenese. Den nedre sammensætning LC n-3 PUFA i tilfælde blev observeret i den foreliggende undersøgelse, hvilket antyder, at den karakteristiske LC n-3 PUFA sammensætning i biospecimen kan være involveret i mekanismen for CRC progression. For det første LC n-3 PUFA er fundet eksisterende i Biomembranfysik fosfolipider at være involveret i reguleringen af ​​downstream receptor aktivitet, celledeling og apoptose proces ved vekslen af ​​flydende, struktur og /eller funktion af lipidklumper eller caveolae beliggende i celleoverfladen [13], [35], [36]. Desuden LC n-3 PUFA, især C20: 5n-3, kan kan modulere cyclooxygenaser (COX) aktivitet, hvilket fører til en reduktion af n-6 familien afledt 2-serien PG (f.eks PGE

2) med fremme tumor vækst effekter [37] til fordel for n-3 familie afledt 3-serien PG (f.eks PGE

3) med undertrykkende virkninger i flere celletyper, herunder CRC celler [38], [39]. Endelig kan LC n-3 PUFA har en antineoplastisk effekt gennem ændring i den cellulære redox staten og øget oxidativ stress. Dokumentationen fra eksperimentelle undersøgelser indikerede, at den oxidative stress og colonocyte apoptose induceret af gæringsproduktet kortkædede fedtsyre butyrat kan forstærkes af både interne og eksterne apoptoseveje medicinerede af C22:. 6n-3 [36], [40]

i undergruppe analyser af studiedesign for den højeste kategori vs laveste, de poolede foreningens skøn over LC n-3 PUFA herunder de specifikke undertyper var alle signifikant i prospektive kohortestudier, selv om poolet estimat af C20: 5n-3 og C22: 5n-3 fra case-kontrol-studier nåede ikke statistisk signifikans. Prospektive kohorteundersøgelser i høj grad faldt muligheden for tilbagekaldelse skævhed og udvælgelse bias, som altid ligger i retrospektive case-kontrol-studier, på baggrund af oplysninger eksponering blev indsamlet før lider af sygdommen. Således er prospektive kohorte design berettiget til at belyse årsagssammenhænge. Hertil kommer, at forskellen i antal og typer af de potentielle kovariater justeret i multivariable statistiske modeller resulterede sandsynligvis i afvigende resultater mellem kohorte og case-control studier. Derfor kan vi ikke udelukke, at de sande foreninger kan blive forvrænget i case-control studier justering for få forstyrrende faktorer. For den stratificerede analyse af LC n-3 PUFA sammensætning mellem tilfælde og noncases ved biospecimen typer, blod (serum /plasma /erytrocytter) sammensætninger af LC n-3 PUFA afslørede, at en statistisk signifikant forskel mellem tilfælde og noncases, men ikke AT. Den heterogenitet mellem de to biospecimens kan være delvist forklares ved forskellige metaboliske karakteristika af disse menneskelige biospecimens (serum /plasma /erythrocyt /AT) som biomarkører. Plasma (serum) biomarkør repræsenterer en kombination af triacylglycerol, cholesterolestere og phospholipider findes i lipoproteiner, og afspejler indtag af de sidste par timer eller dage [41]. Bestemmelse af LC n-3 PUFA sammensætning i erytrocytter tilvejebringer en biomarkør for over flere uger, i betragtning af at halveringstiden af ​​erytrocytter er 120 dage [42]. Omvendt AT biomarkør repræsenterer det meste triacylglycerol, og afspejler en langsigtet indtagelse af fedtsyrer, primært på grund af sin langsomme omsætning og manglende reaktion på akutte sygdomme. Men da koncentrationer af PUFA er meget lave i AT [43], er dette væv ikke synes at være en perfekt biomarkør for LC n-3 PUFA. Selv biospecimen sammensætninger af fedtsyrer hovedsageligt blev bestemt ved GLC i disse observationsstudier, alle måletrin kan udføres ved forskellige metodiske procedurer, kemikalier og udstyr. Derfor kan forskellen mellem blod og AT biomarkør for LC n-3 PUFA til dels tilskrives ingen aftalte standardprocedurer.

Flere styrker kunne blive fremhævet i vores undersøgelse. For det første vores nuværende undersøgelse viste en karakteristisk biospecimen sammensætninger af LC n-3 PUFA forbundet med CRC risiko, og yderligere analyseret forskellen i sammensætningerne ifølge biospecimen LC n-3 PUFA mellem CRC tilfælde og noncases. Desuden kan en biomarkør som indikator for nogle biologiske tilstand eller tilstand afspejler nøje en integreret måling af kost over tid, således recall bias måske ikke forekomme i tilfælde-kontrol-undersøgelser. Endelig blev der ikke observeret nogen tegn på potentiel publikationsbias i nærværende undersøgelse, selvom offentliggørelse partiskhed kunne være til bekymring, fordi små undersøgelser med null resultater tendens til ikke at blive offentliggjort. Derudover er der også adskillige potentielle begrænsninger i den foreliggende undersøgelse. For det første, meta-analyser af observationsstudier er modtagelige for iboende bias (fx rapport fordomme og ukendte resterende confoundings), som kunne have påvirket de opsummerede resultater. For det andet kunne selektionsbias være uundgåelig på grund af inddragelse af case-kontrol studier med hensyn til at belyse årsagssammenhænge. For det tredje blev data om forening af væv biomarkør med colon eller rektal cancer risiko ikke, som de oprindelige undersøgelser, henholdsvis. Eftersom terapeutisk strategi til coloncancer og rektal cancer kan afvige [2], [44], fremtidige epidemiologiske undersøgelser bør yderligere at undersøge, om LC n-3 PUFA i humane væv kan gavne colon eller rektal cancer, hhv. For det fjerde kan de begrænsede antal kohortestudier inkluderet i denne metaanalyse mindske den statistiske styrke til at påvise sammenhængen mellem biospecimen LC n-3 PUFA og CRC risiko. Derfor skal der udvises forsigtighed i ekstrapolation af vores resultater til større populationer af CRC individer.

Som konklusion denne meta-analyse gav et tilstrækkeligt bevis for, at den menneskelige biospecimen LC n-3 sammensætning omvendt var forbundet med risiko af CRC, især C20: 5n-3 og C22: 6n-3. Populationer uden CRC har højere væv sammensætninger af C20: 5n-3, C22: 6n-3 og total LC n-3 PUFA end dem med CRC. Disse beviser har vigtige konsekvenser for folkesundheden for CRC forebyggelse. LC n-3 PUFA-profil i humane væv kan være en uafhængig forudsigende faktor for CRC risiko. Fremtidige epidemiologiske undersøgelser bør fokusere på, om risikoen for colon eller rektal cancer kunne ændres ved at øge LC n-3 PUFA sammensætning i humane væv, hhv. Ikke desto mindre, har brug for den beskyttende virkning af humant væv LC n-3 PUFA på CRC risiko kunne opnås med yderligere store prospektive studier.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

MOOSE Tjekliste for Present metaanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110574.s001

(DOC)

tabel S1.

Observationsstudier Undtaget fra metaanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0110574.s002

(DOC)