behandling med main-stream myelom therapiesand omfatter med lenalidomid og bortezomib

It s stand til at inducere apoptose i vigtigste myelomceller refraktære over for behandling med main-stream myelom therapiesand omfatter synergistisk med lenalidomid og bortezomib in vivo. ONX0912 kan være den eneste permanente proteasom kemikalie, der er oralt bio-tilgængelig. Den angiver også aktivitet i myelomceller resistente over for main-stream behandling og forbedrer tumefaction regression in vivo. Allosteriske inhibitorer virker ved at få sammen med de regulatoriske underenheder af den 20S proteasomet, derfor forhindrer proteasom formål lavt godt. Flere af dem er strukturelt ligesom anti-malaria medicin chloroquin og deres forudgående godkendelse til medicinsk brug kan ideelt set fremskynde deres screening. Beviseligt, ville målet bag udvikle konkurrencedygtig /allosterisk og reversible /irreversible inhibitorer være at øge den anti proteasom effekt og stimulere stærkere myelomacellelinie apoptose samtidig sænke den medicinske bivirkningsprofil, men opretholdelse patientens tolerance og enkel styring. Prækliniske oplysninger ser lovende for flere de tidligere diskuterede teknikker, men yderligere kliniske studier vil sandsynligvis være nødvendigt at afgøre, hvilken tilgang er den bedre. Sammen med specifikt rettet proteasomet, kan det være muligt at fokusere på stier både opstrøms og nedstrøms for det. Ubiquitin E3 ligaser er ansvarlige for ubiquitinering af en række substratmolekyler, hvilket resulterer i destruktion af 26S proteasomet. Skp1 Cullin F pakke protein omfatter den største gruppe af E3-ligaser og funktioner som et stillads sikre den rette placering af substratet og E2-enzym for ubiquitin flytte. En inhibitor af SCF kendt som forbindelse An og anerkendt med en høj-throughput screen undersøges in vitro mod myelom. Forbindelse A var i stand til over kommer modstand mod dexamethason, bortezomib, doxorubicin og melphalan og var komplet med bortezomib. Derudover det inducerede autofagi. Det er en direkte downstream mål af p53 og repræsenterer det for ødelæggelse. Nutlin 3, som forstyrrer forholdet mellem p53 og HDM2, viste sig at have kemisk cytotoksicitet og blev undersøgt i forbindelse med bortezomib. Udover proteasomet, vil cullin band ligaser også være involveret i proteinnedbrydning, og det indledende trin katalyseres af NEDD8 aktiverende enzymer i kaskade i en identisk metode til ubiquitin Nutlin-3a. NAE kemiske, MLN4924, blev for nylig undersøgt i myelom og bekræftet motion mod celler både smertefulde og følsomme og resistente over for bortezomib, foruden primære patientens celler.