PLoS ONE: Hvilken er den mest velegnede Classification for tyktarms- og endetarmskræft, Log Odds, antallet eller forholdet mellem positive lymfeknuder

?

Abstrakt

Målsætning

Formålet med den aktuelle undersøgelse var at undersøge, som er den bedst egnede klassificering for kolorektal cancer, log odds for positive lymfeknuder (LODDS) klassificering eller klassifikationer baseret på antallet af positive lymfeknuder (PN) og positiv lymfeknude ratio (LNR) i en kinesisk fælles institutionel befolkning.

Design

Clinicopathologic og prognostiske data fra 1297 patienter med kolorektal cancer var med tilbagevirkende kraft studerede. De log-rank statistik, Cox ‘proportionale farer model, den Nagelkerke R

2-indeks og en Harrell s C statistik blev anvendt.

Resultater

univariate og tre-trins multivariate analyser identificeret at LNR var en betydelig prognostisk faktor og LNR klassifikation var overlegen i forhold til både PN og LODDS klassifikationer. Desuden resultaterne af Nagelkerke R

2-indeks (0,130) og en Harrell s C statistik (0,707) af LNR viste, at LNR og LODDS klassifikationer var ens og LNR var en smule bedre end de to andre klassifikationer. Desuden er der for patienter i hver LNR klassificering, prognose var homolog mellem dem i forskellige PN eller LODDS klassifikationer. Men for patienter i pN1a, pN1b, LODDS2 og LODDS3 klassifikationer, blev observeret, betydelige forskelle i overlevelse blandt patienter i forskellige LNR klassifikationer.

Konklusioner

For patienter med kolorektal cancer, den LNR klassifikationen er mere egnet end PN og LODDS klassificeringer for prognostisk vurdering i en kinesisk fælles institutionel befolkning

Henvisning:. Song YX, Gao P, Wang ZN, Tong LL, Xu YY, Sun Z, et al. (2011) som er den mest egnet Classification for tyktarms- og endetarmskræft, Log Odds, nummer eller forholdet mellem positive lymfeknuder? PLoS ONE 6 (12): e28937. doi: 10,1371 /journal.pone.0028937

Redaktør: Anthony W. I. Lo, Den kinesiske University of Hong Kong, Hongkong

Modtaget: September 22, 2011; Accepteret: November 17, 2011; Udgivet: December 13, 2011

Copyright: © 2011 Song et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Science Foundation of China (nr 30.972.879 og nr 81.172.370), Specialized forskningsfonden for ph.d.-programmet for videregående uddannelse (nr 200.801.590.006) og Natural Science Foundation i Liaoning-provinsen (nr 20.092.129). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tyktarmskræft er den tredje mest almindelige kræftform for både hanner og hunner, såvel som den næststørste årsag til kræft dødsfald i den vestlige verden [1]. I Kina, med forbedringer i levestandarden og ændringer i kost, forekomsten af ​​kolorektal cancer er gradvist stigende [2]. For nylig er forekomsten af ​​colorektal cancer og dens cancerrelateret mortalitet blevet den fjerde højeste af alle cancere i Kina [3]. Som det er velkendt, lymfeknude (LN) metastase er en af ​​de vigtigste prognostiske faktorer hos patienter med kolorektale cancere [4] – [10].

I 7

th udgave af UICC /AJCC TNM, baseret på antallet af tumor-infiltrerede lymfeknuder, blev PN kategori stratificeret i pN

1 (1-3 positive LN) og pN

2 (≥ 4 positive LN) [4]. Lymfeknuderne ratio (LNR), nemlig forholdet mellem positive LN divideret med det samlede antal hentede LN, afspejler sandsynligheden af ​​positive LN i disse hentede LN [5]. For nylig er LNR blevet rapporteret at repræsentere en kraftig uafhængig prognostisk værdi i colorektal cancer 5-10. Interessant nok en anden hidtil ukendt prognostisk indikator, log odds for positive lymfeknuder (LODDS), er blevet foreslået i de senere år. LODDS er defineret som logaritmen af ​​forholdet mellem antallet af positive lymfeknuder og antallet af negative lymfeknuder og der er indført som ny prognostisk faktor i brystkræft forskning [11], [12]. Desuden Wang et al. studerede 24,477 patienter med stadium III tyktarmskræft, der var registreret i tilsyns- Epidemiologi og End Resultater (SEER) database og afslørede, at LODDS var en bedre prognostisk faktor end LNR [13]. Men til dato, ingen undersøgelse, der sammenligner den prognostiske værdi blandt PN, LNR og LODDS klassificeringer for kolorektal cancer i kinesiske patienter er blevet rapporteret.

I lyset af disse overvejelser, at formålet med den aktuelle undersøgelse var at undersøge hvilke er den bedst egnede klassificering blandt pN, LNR og LODDS klassifikationer i prognostisk vurdering af kolorektal kræftpatienter med R0 resektion i en kinesisk fælles institutionel befolkning.

Materialer og metoder

patienter

fra vores kommende database, blev kliniske oplysninger om alle patienter med colorectal cancer, der undergik kirurgi ved Kirurgisk afdeling Onkologisk på First Hospital i Kina Medical University fra april 1994 til december 2007 med tilbagevirkende kraft indsamlet, revideret, og analyseret. Ingen tidligere lokal eller systemisk behandling var blevet gennemført for disse patienter før operation. Prøver, som blev fikseret i formalin og farvet med hematoxylin-eosin (H pN1a: 1 positiv LN; pN1b: 2-3 positive LN; pN2a: 4-6 positive LN; og pN2b: ≥7 positive LN [4]. LNR blev defineret som forholdet mellem positive LN divideret med det samlede antal af hentede LN, hvilket afspejler sandsynligheden for positive LN i disse hentede LN, som ikke signifikant afhængig af antallet af LN høstet [5]. LODDS blev estimeret ved:. Log, hvor pnod er antallet af positive lymfeknuder og tnod er det samlede antal lymfeknuder udtaget, og 0,5 sættes til både tælleren og betegnelse for at undgå singularitet [13]

for at opnå optimale afskæringsværdier for LNRs og LODDS klassifikationer, der kører log-rank statistik blev anvendt [15]. Kræftspecifikke overlevelse blev analyseret ved Kaplan-Meier-overlevelseskurver og sammenligninger blev foretaget ved log-rank test. Multivariat analyse blev udført ved anvendelse baglæns trinvis Cox ‘Cox proportional hazards model [16]. Tre-trins multivariat analyse blev udført for at undersøge, hvilke N iscenesættelse systemet havde mere potentiale til at forudsige patientresultater. p-spline (Montering Spline modeller) Funktionen bruges til at passe en generel spline udtryk i Cox modellen [17]. Den Nagelkerke R

2-indeks (R

2

N) blev anvendt til at score de forskellige Cox modeller [18]. R

2 repræsenterer den del af variationen skyldes kovariater i regressionsmodeller [18], [19]. R

2

N opdeler R

2 ved sin maksimalt opnåelige værdi at skalere det til inden for intervallet 0-1. R

2

N er tæt på 1 for en perfekt prædiktiv model, og tæt på 0 for en model, der ikke diskriminerer mellem korte og lange overlevelsestid. Efter hver regression, blev en Harrell s C statistik køre for at teste den intelligente kapacitet og pasform af modellen, hhv. En model med perfekt prædiktiv kapacitet (sensitivitet og specificitet på 100%) ville have en Harrell s C statistik på 1,00 og den højeste Harrell s C statistik blev valgt som den bedste model [20].

Alle de statistiske analyser og grafik blev udført med SPSS 17.0 statistisk pakke (SPSS, Chicago, IL), Splus 8,0 (Indsigtsfuld Corporation, Seattle, WA, USA) og STATA MP ver.10 (StataCorp LP, College Station, TX) statistisk software. For alle analyser, P blev 0,05 betragtet som signifikant

Resultater

Antallet af lymfeknuder undersøgt i hver prøve varierede 1-107 med et gennemsnit på 13 og en median på 11. Ifølge. til 7

th udgave af UICC /AJCC TNM, baseret på antallet af tumor-infiltrerede lymfeknuder, patienter med forskellige PN kategorier blev opdelt i PN0: 935 (72%); pN1a: 138 (11%); pN1b: 121 (9%); pN2a: 65 (5%); og pN2b: 38 (3%). De overlevelse forskelle var statistisk signifikant (P 0,001;. Tabel 1 og figur 1A).

Brug kører log-rank statistik, vi beregnet den bedste cut-off LNR værdier og foreslog en roman LNR kategori: LNR0: 0%; LNR1: 0% LNR≤11%; LNR2: 11% LNR≤36%; LNR3: 36% LNR≤66% og LNR4 66%. Patienterne blev kategoriseret i fem grupper efter den LNR kategori: 935 (72%) var som LNR0; 99 (8%) var som LNR1; 164 (13%) var som LNR2; 57 (4%) var som LNR3 og 42 (3%) var som LNR4. 5-års kræftspecifikke overlevelsesrate faldt betydeligt med stigende LNRs: LNR0 = 86% overlevelsesrate; LNR1 = 68% overlevelsesrate; LNR2 = 59% overlevelsesrate; LNR3 = 38% overlevelsesrate; og LNR4 = 12% overlevelsesrate (P 0,001;. tabel 1 og figur 1 B).

Som vist i tabel 1 og fig. 1C, baseret på LODDS klassificering, fem grupper blev identificeret ved at køre log-rank statistik: LODDS1≤-2.510; -2,510 LODDS2≤-1,680; -1,680 LODDS3≤-0,510; -0,510 LODDS4≤0.730; og LODDS5 0.730. De 5-årige cancer-specifikke overlevelsesrater var 87%, 75%, 66%, 36% og 13%, hhv. Overlevelsesraten faldt betydeligt med stigende LODDS (P 0,001). Øvrigt i univariat analyse, køn, alder, histologiske, lymphovascular invasion, og pT fase, blev også signifikant korreleret med prognose (tabel 1).

Derefter anvendte vi univariate og tre-trins multivariat analyse (Cox Proportional Hazard Model) for at finde de mest betydningsfulde prognostiske faktorer (tabel 2). I univariat analyse, køn, alder, histologiske kvalitet, lymphovascular invasion, pT stadium PN etape, LNR klassificering og LODDS klassifikation var væsentlige prognostiske faktorer. Dernæst viste trin 1 flerdimensional analyse, pN klassificering, køn, alder, histologiske, lymphovascular invasion og pT klassifikation blev bekræftet at være uafhængige prognostiske faktorer. Efter dette blev LNR klassificering tilføjes konstruere model i trin 2 multivariat analyse, og LNR klassifikation blev betydelig, mens pN klassificering og histologisk klasse droppede ud af modellen. Desuden, når alle 3 N klassificeringer blev inkluderet i trin 3 multivariat analyse blev LODDS og Pn klassifikationer substitueret med den LNR klassificering (tabel 2).

Endvidere i at montere spline modeller, antallet af noder undersøgt og pN udstillet markant linearitet og meget forskellige konfidensintervaller (fig. 2A og 2B). Den forbedrede for LNR linearitet og LODDS klassifikationer, som også viste mere homogent fordelt konfidensintervaller (Fig. 2C og 2D).

Stiplede linjer angiver 95% konfidensintervallet.

Baseret på R

2

N, viste resultaterne en sammenligning mellem proportionale farer modeller, der omfattede pN (R

2

N = 0,100), LNR (R

2

N = 0,130 ) og LODDS (R

2

N = 0,119). Den bedste prædiktive kovariant model var LNR, naturligvis. Derefter brugte vi Harrell s C statistik til at teste den intelligente kapacitet og pasform af modellen. Den Harrell s C-værdi og 95% CI af LNR (0,707, 0,675-0,739) og LODDS (0,708, 0,674 til 0,741) var ens og bedre end PN klassifikation (0,698, 0,666 til 0,730). Sammenligning af forudsigende magt overlevelse modeller med PN, LNR var signifikant (P = 0,002), men LODDS var ikke (P = 0,348). Når vi sammenlignede forudsigelseskraft mellem LNR og LODDS, var der ingen signifikant forskel (P = 0,962).

Tabel 3 opført cancer-specifikke overlevelsesrater på grundlag af pN og LODDS klassificering i henhold til LNR iscenesættelse systemet . Som vist, for patienter i hver LNR klassificering, prognose var særdeles homologe mellem dem i forskellige PN eller LODDS klassifikationer. Men for patienter i pN1a, pN1b, LODDS2 og LODDS3 klassifikationer, betydelige forskelle i overlevelse kunne altid observeres blandt patienter i forskellige LNR klassifikationer.

For at forklare, hvorfor LODDS klassifikation var ligner LNR, vi plottede scatter plots af forholdet mellem de tre klassifikationer. Som vist i fig. 3A, kan hver pN klassifikationen opdeles i forskellige LNR klassifikationer. Imidlertid fig. 3B viste, at patienten fordeling af LODDS klassifikation svarede til LNR klassificering og værdien af ​​LODDS steget med LNR stigende, hvilket indikerer at der var en tæt sammenhæng mellem LODDS og LNR (undtagen LNR = 0). Når LNR var 0, værdien af ​​LODDS var heterogen. Men for patienter i LNR0, prognose var, tabel 3 viste, særdeles homologe mellem dem i LODDS1, LODDS2 og LODDS3 klassifikationer.

Diskussion

Selvom UICC /AJCC TNM klassifikationen blev revideret væsentligt fra 5

th udgave til 7

udgave, især med hensyn til PN kategorierne [4], [21], [22], PN kategorier stadig har nogle mangler. Den primære fejl af antallet-baserede UICC /AJCC pN klassificering er, at nøjagtigheden af ​​forudsige prognosen blev væsentligt påvirket af det samlede antal knuder hentet. I henhold til retningslinjerne for kolorektal cancer fra AJCC /UICC, kun når antallet af LN, der blev hentet og undersøgte var 12 eller flere, det kunne betragtes som en passende lymphadenectomy til præcis stadieinddeling [4]. Men tilfælde med utilstrækkeligt hentet og undersøgte LN er ikke usædvanligt i klinisk praksis. Dette førte til udviklingen og vedtagelsen af ​​nye prognostiske indeks, der inkorporerer alle de lymfeknude oplysninger i en enkelt identificerbar parameter. Blandt de indekser, de vigtige og lovende klassifikationer er LNR og LODDS klassificeringer [8], [13].

LNR er blevet identificeret som en væsentlig prognostisk værdi i brystkræft [23], pancreascancer [24] , gastrisk cancer [25]. Desuden har et stigende antal undersøgelser vist, at LNR klassifikationen er overlegen i forhold til PN klassifikationen i kolorektal cancer [5] – [10], [26]. LODDS, en hidtil ukendt indikator forudsige status lymfeknuder, tilvejebringer en ny chance for at forbedre nøjagtigheden af ​​N klassificering for prognostisk vurdering. Men forskning i LODDS har hovedsageligt fokuseret på bryst- og mavekræft [11], [12], [27]. Kun studiet af Wang et al. afslørede, at LODDS var en bedre prognostisk faktor end LNR klassifikationen [13].

I vores undersøgelse blev PN, LNR og LODDS klassifikationer alle identificeret som væsentlige prognostiske faktorer i univariat analyse. For at undersøge om en N klassifikation var overlegen i forhold til andre, er ofte blevet brugt flertrins multivariat analyse [27], [28]. For eksempel for at bevise LNR klassifikationen var overlegen i forhold til PN klassificering, vi udførte en tre-trins multivariat analyse. I trin 1 multivariate analyse PN klassifikation var en af ​​de uafhængige prognostiske faktorer, mens der i trin 2 multivariat analyse blev pN klassifikation erstattet af LNR klassifikationen. Derudover har vi udført en trin 3 multivariat analyse, herunder alle de 3 N klassifikationer (PN, LNR og LODDS). Resultaterne indikerede, at LNR klassifikation var overlegen i forhold til både PN klassificering og klassificeringen LODDS. På den anden side, resultaterne af Nagelkerke R

2-indeks og en Harrell s C statistik viste, at LNR og LODDS klassifikation var ens og LNR var en smule bedre end de to andre klassifikationer.

LODDS klassifikation delt patienter med negativ lymfeknude i tre grupper: LODDS1, LODDS2 og LODDS3. I modsætning hertil blev patienter med negativ lymfeknude iscenesat kun som PN0 eller LNR0 i pn eller LNR klassifikationer. Desværre blev ingen signifikant forskel i overlevelse findes blandt patienterne i tre LODDS klassificeringer i den foreliggende undersøgelse. Derfor er den prognostiske effekt af LODDS klassificering for negative lymfeknuder kolorektal kræftpatienter har brug for yderligere undersøgelser i større prøver. Desuden er vores resultater bekræftede yderligere overlegenhed LNR klassifikation: for patienter i hver LNR klassificering, prognose var meget homologe blandt dem i forskellige PN eller LODDS klassifikationer. Men for patienter i pN1a, pN1b, LODDS2 og LODDS3 klassifikationer, betydelige forskelle i overlevelse kunne altid observeres blandt patienter i forskellige LNR klassifikationer. Mener vi således LNR klassifikationen er overlegen i forhold til PN og LODDS klassifikationer, og det kan bidrage til nøjagtighed i prognostisk vurdering.

Til dato, selv om en række undersøgelser har vist, at LNR klassifikation var bedre PN klassifikation , ingen undersøgelse, der sammenligner den prognostiske værdi blandt pN, LNR og LODDS klassifikationer for tarmkræft i kinesiske patienter er blevet rapporteret. I vores undersøgelse, vi først vist, at LNR klassifikationen var bedre PN og LODDS klassifikationer i 1297 kinesiske patienter med colorectal cancer. Men Wang et al. studerede 24,477 patienter med stadium III tyktarmskræft, der blev registreret i SEER database og afslørede, at LODDS var en bedre prognostisk faktor end LNR. Det er muligt, at forskellige cut off point erhvervet fra forskellige statistiske metoder til underklassificering, forskellige befolkningsgrupper, forskellige miljøer og forskellige kost vaner bidrager til disse forskellige resultater.

I klinisk praksis, når de LN, der blev hentet og undersøgte var utilstrækkelig, et såkaldt “stage migration” fænomen [25] optrådte som følge af uhensigtsmæssig mellemstation i PN klassificering og prognosen af ​​patienten var undervurderet. På den anden side, som LNR klassificeringen er nemmere at beregne end LODDS klassificering, anbefales LNR skal anvendes i klinisk praksis.

Vores undersøgelse har visse begrænsninger. Vores konklusion følger af en kinesisk fælles institutionel undersøgelse i 1297 patienter med tarmkræft. Vi brugte kører log-rank statistik til at beregne vores afskæringsværdier, der var forskellig fra tidligere undersøgelser. Uanset om vores resultater og afskæringsværdier for LNR og LODDS kan anvendes på andre institutioner endnu ikke blevet påvist. Vi ser frem til at udføre større prøve undersøgelser og internationale multicentrisk forskning om LNR og LODDS klassifikationer i kolorektal cancer i den nærmeste fremtid.

Som konklusion, for patienter med kolorektal cancer, den LNR klassifikationen er mere velegnet end pN og LODDS klassificeringer for prognostisk vurdering. Selv den bedste og mest klinisk betydningsfuld cut-off værdi for LNR klassificering har endnu ikke fastlagt, mener vi fortsat, at LNR klassifikationen er den mest pålidelige N klassificering til dato, og bør anerkendes i Kina i fremtiden.