PLoS ONE: en betændelse Baseret Score kan optimere udvælgelse af patienter med fremskreden kræft i betragtning til tidlige fase kliniske forsøg

Abstrakt

Baggrund

Tilstrækkelig organfunktion og god performance status (PS) er fælles kriterier for fase I forsøg støtteberettigelse. Som betændelse er patogen og prognostisk i kræft undersøgte vi den prognostiske ydeevne inflammation-baserede indeks, herunder neutrofile (NLR) og blodplader til lymfocyt-forhold (PLR).

Metoder

Vi studerede inflammatoriske scores i 118 uselekterede henvisninger. NLR normalisering omberegnet ved sygdom revurdering. Hver variabel blev vurderet til progressionsfri (PFS) og samlet overlevelse (OS) på uni- og multivariate analyser og testet i 90 dage overlevelse (90DS) forudsigelse ved hjælp modtagende operatør kurver (ROC).

Resultater

Vi inkluderede 118 patienter med median OS 4.4 måneder, 23% PS 1. LDH≥450 og NLR≥5 var multivariate prædiktorer for OS (p 0,001). NLR normalisering forudsagt for længere OS (p 0,001) og PFS (p 0,05). PS og NLR rangeret som mest præcise prædiktorer for begge 90DS med arealet under ROC værdier på 0,66 og 0,64, og OS med c-score på 0,69 og 0,60. Kombinationen af ​​NLR + PS øget prognostisk nøjagtighed til 0,72. Den NLR blev eksternt valideret i en kohorte af 126 forsøgspersoner.

Konklusioner

Vi identificerede NLR som en valideret og objektiv indeks til at forbedre patientens valg til forsøg behandlingsformer, med sin normalisering efter behandling forudsige for en overlevelse gavn for 7 måneder. Fremadrettet validering af NLR er berettiget

Henvisning:. Pinato DJ, Stavraka C, Flynn MJ, Forster MD, O’Cathail SM, Seckl MJ, et al. (2014) En Inflammation Based Score kan optimere Udvælgelse af patienter med fremskreden kræft i betragtning til tidlige fase kliniske forsøg. PLoS ONE 9 (1): e83279. doi: 10,1371 /journal.pone.0083279

Redaktør: Aldo Scarpa, University of Verona, Italien

Modtaget: August 22, 2013; Accepteret: 11. november 2013; Udgivet: 7 Jan 2014

Copyright: © 2014 Pinato et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Dette arbejde er blevet delvist støttet af tilskud fra Wellcome Trust (https://www.wellcome.ac.uk/), Imperial Eksperimentel Cancer Medicine Center (ECMC, https://www.ecmcnetwork.org.uk/network-centres/london-imperial /), Cancer Research UK (CRUK, https://www.cancerresearchuk.org/home/) og Imperial National Institute for Health Research (NIHR) Biomedical Research Centre (BRC, https://imperialbrc.org/vores-forskning /forskning-temaer /kræft). UCL medarbejdere har modtaget støtte fra ECMC og BRC (https://www.ecmcnetwork.org.uk/network-centres/london-ucl/). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

sikkerhed personer, der deltager i fase i onkologi studier er af afgørende betydning, hvor potentielt høj risiko testpræparater (IMP) administreres for første gang hos patienter, som kan have begrænset levetid [1].

strenge udvælgelseskriterier foruddefinerede at undgå eksponering af skrøbelige patienter til potentielt skadelige eller ineffektive eksperimentelle behandlinger, samt at beskytte forsøgsresultater fra eventuelle uoverensstemmelser i vurderingen af ​​sikkerhed og tolerabilitet af IMP.

på trods af dette, vurderingen af ​​fase i kandidater berettigelse varierer betydeligt som funktion af forsøgsprotokollen og bygger hovedsageligt på subjektive kliniske parametre såsom performance status (PS) og forudsagt levetid [2]. Selv stakkels PS er et kendt prædiktor for dødelighed hos kræftpatienter, er der rejst spørgsmål om dens sande pålidelighed i onkologi forsøg patienter [3], og der er uenighed om, hvorvidt personer med “mellemliggende nyrefunktion” af deres PS (dvs.. Scoring PS = 2) kan sikkert tilbudt muligheden af ​​eksperimentelle behandlinger.

af disse grunde er blevet gjort stigende forskningsindsats at kvalificere nye og mere objektive prognostiske determinanter i fase i onkologi patientpopulation. er blevet foreslået en række prognostiske modeller til at forbedre vurderingen berettigelse og bedre forudsige deres overlevelse [4]. Disse modeller skiftevis omfatte prædiktorer for dårligere resultat såsom hypoalbuminæmi, høj tumorbyrde, forhøjet serum laktat dehydrogenase (LDH), lymfopeni samt avanceret PS [5], [6], [7], [8], [9].

Men der er betydelig uenighed om den optimale prognostisk score som følge af den tilbagevirkende kraft af nogle af de publicerede studier og på grund af manglen på uafhængig validering af de foreslåede algoritmer [10]. Desuden er de fleste af undersøgelserne udlede nytten af ​​en given score i screeningsprocessen af ​​fase I kandidater har udledt deres prognostiske oplysninger kun fra patienter, der faktisk har modtaget en IMP [11], [12], i modsætning til ikke-valgte henvisninger forud for retssagen rekruttering . Som kun omkring 30% af patienter henvist til fase I forsøg i sidste ende tilbydes behandling [13], kan denne tilgang har partisk screening af variabler, hvilket begrænser generaliserbarhed deres prognostiske magt til den bredere befolkning i fase I henvisninger. Som følge heraf er ingen af ​​de foreslåede prognostiske scorer rutinemæssigt inkorporeret i udformningen af ​​fase I studie protokoller.

En anden begrænsning af disse scoringer er deres manglende evne til at blive dynamisk anvendes i hele behandlingsforløbet at estimere behandling induceret fordele og stratificere individer efter respons. Dette er af større konsekvens i forsøg tidlige fase, som kvalifikationen af ​​pålidelige prædiktive markører for respons kan ikke kun føre til en klarere identifikation af 30-50% af patienter, der opnåede sygdomskontrol efter eksperimentelle behandlinger [7], [12], men også forbedre påvisning af tidlige farmakodynamisk effekt, med store positive konsekvenser i den optimale dosis udvælgelse af de testede forbindelser [14]. Med mange nye behandlingsformer forårsager en stabilisering af sygdommen uden at ændre den samlede tumorstørrelse, er der et krav for alternative metoder til vurdering IMP-aktivitet.

Inflammation er en kritisk komponent i patogenesen [15] samt i progressionen af ​​cancer [16]. Tilstedeværelsen af ​​en akut fase reaktion er en almindelig hændelse hos cancerpatienter og resultater fra overskuddet af pro-inflammatoriske cytokiner, såsom interleukiner (IL-1, IL-6, IL-8), tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) og interferoner [17]. Denne systemisk inflammatorisk respons, der anses for at afspejle både sygdomsaktivitet samt værtens medfødte respons mod tumoren, har en forårsagende rolle ved bestemmelse fleste af de konstitutionelle symptomer og tegn rapporteret af kræftpatienter, herunder vægttab, anoreksi, træthed og cancer relateret anæmi [18]. Systemisk inflammation kan nemt og reproducerbart kvantificeres hos patienter ved anvendelse af en række prognostiske indeks såsom det neutrofile til lymfocyt (NLR) og blodplade til lymfocyt-forhold (PLR), begge afledt fra inflammationsinduceret derangements i fuldstændig blodtælling.

Den forringelse af disse scoringer er en pålidelig indikator for overlevelse i de fleste solide tumorer [19], uafhængigt af scenen og histologisk subtype [20]. Desuden har behandling inducerede ændringer af NLR nylig blevet kvalificeret som prædiktorer for respons på behandling på tværs af forskellige tumortyper [21], [22], [23]. Men disse scoringer aldrig tidligere blevet vurderet i fase I kræft befolkning,.

Formålet med denne undersøgelse var derfor at forholdsvis teste NLR og offentligt udlån for deres prognostiske magt i en række ikke-valgte henvisninger til en fase I klinik. Desuden har vi til formål at vurdere, om ændringer i disse scoringer beregnet på foruddefinerede tid tumor revurdering kan forudsige en betydelig overlevelse fordel hos patienter behandlet i forbindelse med fase I onkologi forsøg.

Metoder

Vi har udført en retrospektiv analyse af alle patienter, der er nævnt i Hammersmith forsøg tidlig fase enhed med solide maligniteter (Wellcome Trust McMichael Clinical Research Facility, WTMCRF) fra januar 2007 til december 2011. patienterne blev identificeret gennem klinik lister, papir og elektroniske patientjournaler gennemgang. Komplet demografiske og behandlingsdata herunder køn, alder, tumortype og omfanget af metastatisk spredning, tidligere behandlinger, blev oplysninger om efterfølgende retssag deltagelse (berettigelse, forsøg optagelsesdato) indsamles sammen med komplet blodtælling, serum biokemisk profil og PS. Kliniske resultater, såsom total overlevelse (OS, kræft specifik) og 90-dages dødelighed (90DM) blev beregnet fra tidspunktet for indbringelsen til vores enhed.

Hos patienter, som trådte et fase I forsøg, progressionsfri overlevelse (PFS) blev beregnet som tiden fra datoen for den første dosis af IMP til datoen for radiologisk bevist sygdomsprogression. Afhængig af protokol specifikke krav, blev CT-scanning baseret tumor revurdering foretages efter 6-8 uger fra studie baseline. Respons på behandling blev defineret ved en ledende radiolog ifølge svar evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST 1.1) [24].

NLR blev beregnet ved at dividere det absolutte neutrofiltal ved det absolutte lymfocyttal. NLR≥5 ansås forhøjet som tidligere beskrevet [25]. Den samme beregning blev anvendt til at udlede den PLR, med 300 er cutoff for positivitet, i overensstemmelse med tidligere publicerede litteratur [26]. Dynamiske ændringer i biomarkør blev defineret som NLR normalisering versus vedvarende abnormitet, som beskrevet før [22].

For i alt 8 patienter, der deltager i et fase I forsøg af en oral målrettet agent, før og efter behandling

18Fluorodeoxyglucose (FDG) positronemissionstomografi (PET) scanninger var til rådighed. Baseline scanningen blev taget inden for 28 dage fra dosering, mens opfølgning scanninger blev taget efter 2 cyklusser af behandlingen (8 uger efter den første dosis af IMP). Alle PET-aflæsninger blev udført af den samme radiolog på PET-CT fusionerede billeder, blindet til kliniske resultater. Ændringer i maksimal standardisere optagelse er værdier (SUVmax) blev sammenlignet før og efter behandling.

Vi valideret betydningen af ​​de testede prognostiske variabler i en uafhængigt indsamlede datasæt ved hjælp af en separat kohorte af 126 patienter med tilsvarende karakteristika. Valideringen kohorte omfattede i alt 107 patienter præsentere fortløbende til den tidlige fase kliniske enhed ved University College London Hospital (UCLH) fra april 2010 til januar 2012. En yderligere sæt af 19 patienter behandlet mellem oktober 2007 og februar 2009 om en retssag i samarbejde med Royal Marsden Hospital Drug Development Unit blev inkluderet. En rutediagram, der beskriver både patientkohorter er vist i figur 1.

Statistical Analysis

Pearson Chi-square test blev anvendt til at vurdere for eventuelle associationer mellem kategoriske variable. Univariate analyse af de forskellige kliniske faktorer i forbindelse med overlevelse blev udført under anvendelse Kaplan-Meier statistik og Log-rank test. Hver faktor blev testet for sin uafhængige prognostiske værdi ved hjælp multivariat analyse ifølge Cox proportional hazard model ved hjælp af SPSS statistisk pakkeversion 19 (IBM SPSS Inc., USA). En trinvis baglæns fremgangsmåde blev anvendt og variabler med en p-værdi større end 0,10 blev fjernet fra modellen. Den konkordans indeks-metoden (c index) blev anvendt til at rangordne de forskellige mellemstationer systemer i henhold til deres evne til at diskriminere patienter i henhold til resultatet (OS). Vi vurderede effekten af ​​kandidat risikofaktorer ved hjælp af Cox model ved hjælp af R og den statistiske analyse System (SAS, Cary, NC, USA) [27]. Vi anvendte rms pakker af Dr. Frank Harrell at identificere en undergruppe af prædiktorer ved baglæns elimination [28]. Hvor vi vurderede den prædiktive evne en Cox proportionel risiko model, vi sammenlignet den faktiske overlevelse resultaterne af brugbare par af patienter med værdierne af deres forventede prognostiske indeks fra Cox modellen. Hvor blev udført vurderingen af ​​forudsigelse af flere biomarkører blev c-indekset justeres inden rms pakke til over-optimisme produceret af modellering og vurdering bliver gjort på de samme data via sammenligning med 150 bootstrap prøver. Vi kvantificeret forbedringen i den prædiktive evne til højest rangerede prognostiske score ved at beregne en ny c indeksværdi afspejler kombinationen af ​​prognostiske variable. C indeks af den resulterende model blev yderligere internt valideret af etablerede bootstrapping teknikker, der anvender 150 iterationer. Modtageren operating characteristic (ROC) kurve metode blev anvendt til at sammenligne diskriminerende evne af kandidat variabler forudsige 90DM. Alle p-værdier præsenteres er tosidet.

Etik Statement

Alle patienter inkluderet i denne retrospektive undersøgelse havde givet udtrykkeligt skriftligt samtykke til deres oplysninger, der skal lagres på hospitalet database og anvendes til forskning. Alle kliniske undersøgelser blev udført i overensstemmelse med principperne i Helsinki-erklæringen. Officiel godkendelse til anvendelse af retrospektiv data blev ydet af Hammersmith Hospital Klinisk Audit Office.

Resultater

Demografi

Et hundrede og tyve seks patienter blev identificeret som ny i træk henvisninger til WTMCRF på Imperial College London. Sager med utilstrækkelig opfølgning (n = 2) eller med tidligere historie af inflammatorisk sygdom eller aktiv samtidig infektion på tidspunktet for indbringelsen (n = 6) blev udelukket. De klinisk-patologiske variabler, der beskriver vores patient serier er opsummeret i tabel 1. Selv om baseline blod var tilgængelige for alle patienter, albumin manglede i 58 (49%) patienter og LDH i 41 (34%) patienter. I alt 96% af patienterne var evaluerbare for de testede prognostiske scores (NLR og offentligt udlån) mens 98% var evaluerbare for ECOG PS.

I træningssættet, de fleste patienter var kvinder (67% ) og havde tegn på fjerntliggende metastaser i mindst en visceral stedet (91%). Femogtyve procent af patienterne var PS 1-3. På tidspunktet for analyse 85 patienter døde (72%). Den kræft specifikke OS af hele kohorten var 4,4 måneder (interval 0.2-39 måneder) og den overordnede halvfems-dages dødelighed var 41%. Fifty-to patienter (44%) blev behandlet inden for et af syv fase I forsøg, de fleste undersøger molekylært målrettede midler (71%). Ingen patienter blev udvalgt på basis af målgenet /proteinekspression. På det planlagte CT-scanning revurdering, et emne viste partiel respons (2%), 18 havde stabilisering sygdom (35%), mens de resterende 33 havde sygdomsprogression (63%). Den mediane PFS i denne undergruppe var 1,7 måneder (0.2-18.7 måneder), mens den mediane OS var 5,6 måneder (1.3-38.6 måneder).

Forholdet mellem inflammatoriske scores og patientkarakteristika

Ifølge til de inflammatoriske scoringer, 36% af patienterne i træningssættet havde en unormal NLR mens 33% havde en unormal offentligt udlån ved baseline. På tidspunktet for sygdommens revurdering blev NLR genberegnet og 34% af de behandlede emner viste en forværring af deres NLR indeks. En forhøjet NLR ved baseline var associeret med mere avancerede PS (p 0,001), tilstedeværelse af 2 steder af metastaser (p = 0,04), forhøjet LDH (p = 0,04), hypoalbuminæmi (p = 0,002), anæmi (p = 0,01) og yngre alder (p = 0,05). En forhøjet PLR var forbundet med anæmi (p = 0,03) (tabel 2)

inflammatoriske scores og overlevelse

univariat analyse af overlevelse afslørede albumin. 35 g /L (p 0,001), avanceret PS (p 0,001), hæmoglobin 12 g /L (p = 0,01), antallet af tidligere systemiske kredsløb (p = 0,02), forhøjet NLR (p 0,001) samt normalisering af NLR efter behandling (p 0,001) som værende signifikante prædiktorer for OS, med hypoalbuminæmi (p = 0,01), høj LDH (p = 0,005), dårlig PS (p = 0,006), høj risiko NLR (p = 0,04) og NLR normalisering (p = 0,03) kan betegnes som uafhængige prædiktorer efter multivariat analyse

patienter i hvem NLR blev ≥5 havde en median OS på 4,2 måneder, mens patienter med NLR 5 havde en median OS værdi på 7,7 måneder. Normalisering af NLR ved sygdom revurdering var forbundet med en 7 måneder forbedring i OS (12,5 vs. 5,5 måneder) (Figur 2).

NLR normalisering opgjort til sygdom revurdering forudsiger bedre OS (Panel C) og PFS (Felt D). Modtager operatør kurve til sammenligning af PS, baseline NLR og offentligt udlån til forudsigelse 90 dage overlevelse (panel E).

En association mellem LDH niveauer præsentation (p = 0,04) og NLR normalisering efter behandling (p = 0,04) og PFS blev fundet og bekræftet at have en uafhængig forudsigende effekt ved multivariat analyse (p = 0,009 og 0,008 henholdsvis) (tabel 3). Patienter, der opnåede NLR normalisering ved første revurdering havde en median PFS på 3,8 måneder, mens patienter, hvor NLR forblev vedvarende forhøjede eller forværret efter første revurdering havde en median PFS på 1,3 måneder.

Sammenlignende ydeevne Prognostisk modeller

ROC kurve analyse afslørede ECOG PS (areal under kurven (AUC) = 0,63, 95% CI 0,53-0,77, p = 0,02), baseline NLR (AUC = 0,65, 95% CI 0,54 til 0,76, p = 0,007), men ikke baseline PLR ​​(AUC = 0,53, 95% CI 0,42-0,64, p = 0,60) til signifikant forudsige for 90DM (figur 2).

diskriminerende kapacitet af hver prognostisk system blev sammenlignet ved hjælp af Harrell s konkordans indeks. C-score blev beregnet for hver prognostisk score. ECOG PS havde en c-indeks score på 0,69 (95% CI 0,56 til 0,82), efterfulgt af NLR 0,60 (95% CI 0,50-0,70) og PLR 0,53 (95% CI 0,42-0,64). Forbedring af diskriminerende kapacitet første rangeret prognostiske variable blev opnået ved at kombinere NLR med ECOG PS, hvilket giver anledning til en ny c-indeks på 0,72 (95% CI 0,59-0,83).

Validering af Prognostiske Models

Den prognostiske værdi og diskriminerende evne af inflammatoriske scoringer blev yderligere testet i et uafhængigt datasæt bestående af 126 patienter med OS (median 3,8 måneder, interval 0,5-43,4, p = 0,09), ECOG PS (20% PS 1 , p = 0,14) og antallet af tidligere behandling linjer (median 2, række 0-8, p = 0,34) svarende til dem beskrevet for træningssættet. Den fulde klinisk-patologisk profil validering kohorten er beskrevet i tabel 1.

I valideringen sæt, avanceret ECOG PS (HR 1,98 95% CI 1,2-3,1, p = 0,003), hypoalbuminæmi (HR 4,3 95% CI 2,1-8,5, s 0,001) og forhøjet NLR på tidspunktet for indbringelsen (HR 2,2 95% CI 1,4-3,5, p = 0,001), blev bekræftet som univariate prædiktorer for overlevelse, mens PLR 300 (p = 0,08) og antallet af metastatiske steder (p = 0,69) ikke beholde prognostisk værdi. Multivariat analyse af OS afslørede, at forhøjet NLR (HR 2,84 95% CI 1,6-5,0, s 0,001), hypoalbuminæmi (HR 5,11, 95% CI 2,4-10,7 p 0,001) og fattigere ECOG PS (HR 1,71, 95% CI 1,0 -3,1 p = 0,08) uafhængigt forudsagt for værre OS. Den diskriminerende kapacitet NLR, som vurderes af c-indekset, var 0,63 (95% CI 0,51-0,76), mens den beregnede c score for ECOG PS var 0,65 (95% CI 0,54-0,76). En forbedring af diskriminerende evne PS blev bekræftet i valideringen sæt når det kombineres med NLR, der følger en resulterende c score på 0,70 (95% CI 0,59 til 0,81). Som det fremgår af tabel 4, en forhøjet NLR forudsagt for markant dårligere overlevelse resultater hos patienter med bevaret samt avancerede ECOG PS i både uddannelse og validering sæt.

inflammatoriske scoringer og FDG-PET respons

En eksplorativ analyse undersøger sammenhængen mellem ændringer i NLR efter behandling og metabolisk respons målt ved

18FDG PET-CT blev foretaget i 8 fag i hvem før og efter behandling

18FDG PET-CT-scanninger blev brugt som en farmakodynamisk endepunkt. Ændringer i SUVmax sammenlignet før og efter behandling og er sammenfattet i et vandfald plot, hvor hver kolonne repræsenterer hele SUVmax ændring i den enkelte patient (figur 3A)

Panel A:. Waterfall plot viser individuelle metaboliske reaktioner i patienter med normaliseret versus vedvarende forhøjede NLR efter behandling. Panel B: Repræsentant PET-CT smeltet aksiale billeder opnået ved screening og efter 8 ugers behandling med en oral målrettet middel. I patient en reduktion på 15% af SUVmax i området af interesse er forbundet med NLR normalisering efter behandling. I patient 2 metabolisk progression af sygdom, med en stigning i SUVmax 40% er forbundet med forværring af NLR på tidspunktet for sygdommens revurdering.

Alle patienter viser metabolisk sygdomsprogression (3/3) blev kategoriseret som at have en vedvarende forhøjede NLR efter behandling. Omvendt blev opnåelsen af ​​NLR normalisering forbundet med et samlet fald eller stabiliteten i SUVmax værdier i 3/4 individer (figur 3B).

Diskussion

Patienter med fremskredne solide maligniteter, der er blevet henvist til behandling af fase i forsøg post repræsenterer et unikt heterogen population af individer med forskellige typer af kræft, udsættelse for flere linjer tidligere behandling og en forventet levetid, der sjældent overstiger 9 måneder [1].

Konsumption af standardbehandlinger , passende performance status og organfunktion er generelt de eneste kriterier, der styrer periodisering i forsøg tidlige fase. Men disse parametre er utilstrækkelige prædiktorer for samlet overlevelse, eller så tidligt middel til at identificere patienter, der drager nytte af eksperimentelle behandlinger [2].

I dette studie vi havde til formål at kvalificere den kliniske værdi af simple inflammatorisk relaterede scores sådanne som NLR og PLR både som indikatorer for den overordnede prognose af vores patienter og som dynamiske markører, der kan anvendes til at stratificere forsøgsdeltagerne efter deres respons på behandlingen.

Vi har vist, at NLR er en uafhængig prædiktor af OS, PFS og tidlig dødelighed i en umarkeret serie af patienter med fremskreden cancer henvist til en fase i tjeneste. Interessant, vores data viser, at patienter, hvor NLR normaliseret på tidspunktet for planlagt sygdom revurdering havde en overlevelse gevinst på 7 måneder i forhold til enkeltpersoner tilbage i eller forværrede til kategorien “høj risiko” hele behandlingen. Dette følger den bemærkning på tværs af flere andre undersøgelser, hvor NLR forandringer som følge af behandling var en uafhængig tidlig indikator for behandling fordel [21], [23], [29], [30].

Der er overbevisende dokumentation i litteraturen viser, at tilstedeværelsen af ​​en systemisk inflammatorisk reaktion forudsiger dårligere resultat hos patienter med cancer, uafhængig af tumorstedet og scene [20]. Blandt de mange metoder, der anvendes til at måle systemisk inflammation, NLR og PLR er de mest anvendte parametre [31] sammen med Glasgow Prognostic Score (GPS), der tager hensyn hypoalbuminæmi og elevation af C-reaktivt protein (CRP) [32] .

et hævet NLR afspejler en kombineret tilstand af neutrofili og relativ lymfopeni konsekvensændringer til den systemiske frigivelse af proinflammatoriske cytokiner ved cancerceller eller værtens medfødte immunsystem som en del af en koordineret anti-tumor respons. Lymfopeni er et kendt prædiktor for dødelighed hos cancerpatienter [33] og en del af den ødelæggende effekt på prognose skal findes i svækkelse af CD8 + cytotoksiske immunsystem gren med en heraf følgende reduktion af immun-medieret antitumor respons [34] . En øget NLR afspejler også vedvarende angiogenese og proliferative potentiale af tumorceller, to ugunstige kendetegnende for kræft [26].

I vores undersøgelse kohorte, patienter med en hævet NLR havde en signifikant dårligere PS, højere LDH, mere avanceret sygdom og en højere forekomst af anæmi, der bekræfter, at elevation af NLR indikerer en mere aggressiv klinisk fænotype. Dette er ikke et uventet resultat, eftersom tilstedeværelsen af ​​en systemisk inflammatorisk reaktion er kendt for at ligge til grund fleste af de kliniske manifestationer af fremskreden cancer, herunder træthed, kakeksi og ernæringsmæssig tilbagegang [17]. Desuden er der i en sonderende subanalysis af 8 personer, hvor før og efter behandling FDG-PET scanninger blev anvendt som en farmakodynamisk endepunkt, fandt vi, at alle patienter, der udviser metabolisk sygdomsprogression blev kategoriseret som at have en vedvarende forhøjede NLR efter behandling. Omvendt blev opnåelsen af ​​NLR normalisering forbundet med et samlet fald eller stabiliteten i SUVmax værdier i 3 ud af 4 emner (Figur 2). En sådan observation, selv om foreløbig karakter, synes yderligere at underbygge sammenhængen mellem sygdomsaktivitet og forværring af de inflammatoriske scoringer.

I vores screening af prognostiske træk baseline NLR klassificeret som den mest informative variabel forudsige tidlig dødelighed og fulgte patientens PS som den anden mest præcise indikator i estimering OS. Endvidere tilsætning af NLR til PS signifikant forøgede diskriminerende evne PS alene. Især vi bemærkede, at en forhøjet NLR selvstændigt forudsagt for værre overlevelse resultat hos patienter med bevaret samt mere avancerede PS (tabel 4). Dette fund har betydelige implikationer i screeningsprocessen af ​​fase I kandidater, som tilstrækkelig PS (ECOG 0-2) og en forudsagt levetid på mere end 90 dage er de mest klinisk anvendte kriterier i vurderingen af ​​berettigelse af patienter med fremskreden kræft i betragtning til tidlige fase forsøg. Baseret på vores resultater, at NLR kunne derfor med fordel integreres med PS at øge den samlede nøjagtighed prognostisk forudsigelse i sådan en heterogen patientpopulation.

prognostiske effekt af biomarkører for systemisk inflammation er blevet efterladt relativt adresseløse i begyndelsen fase kliniske patienter, trods tidligere rapporter fremhæver den prognostiske værdi af de enkelte determinanter for igangværende inflammatorisk reaktion såsom leukocytose, neutrofili, lymfopeni, trombocytose og hypoalbuminæmi i denne patientpopulation [5], [35], [36], [37].

En af de store begrænsninger i vurdering af nye prognostiske modeller hos patienter med fremskreden kræft er single-institutionelle og retrospektiv karakter af de fleste undersøgelser [10], hvor overlevelse og berettigelse satser kan være sagens natur forskellig på tværs af institutioner, afhængigt om effektiviteten af ​​indbringelsen proces i hver institution, tilgængeligheden af ​​kliniske forsøg slots og tilstedeværelsen af ​​forsøg specifikke støttekriterier. En metodisk styrken i vores undersøgelse kommer fra evalueringen af ​​NLR og PLR ved krydsvalidering i en uafhængigt indsamlet sæt af patienter i et forsøg på at reducere sampling bias og overvinde potentielle systematiske fejl vedrørende tilstedeværelsen af ​​manglende data [38] . Interessant, viste vores analyse, at NLR og dens dynamiske ændringer efter behandling er selvstændige prædiktorer for overlevelse i både uddannelse og validering sæt, derfor styrke generaliserbarhed af denne observation. Baseret på vores resultater, kunne ingen prognostisk rolle udledes til offentligt udlån i patienter anses for fase I forsøg, hvilket tyder på, at NLR er en mere præcis biomarkør for systemisk inflammation.

I vores undersøgelse kunne vi ikke vurdere prognostiske værdien af ​​Glasgow Prognostisk score, da CRP ikke blev rutinemæssigt målt i de fleste af vores patienter. På grund af den tilbagevirkende kraft af vores undersøgelse, vi var ude af stand til at validere NLR fremadrettet, en tilgang, der kan blive foreslået i fremtidige undersøgelser, især i lyset af den relativt lille stikprøve af vores patientkohorter sammenlignet med tidligere offentliggjorte retrospektive undersøgelser med mere end 2000 fase I studie deltagere [39]. Den betydelige mængde manglende data emerging for nogle af de variabler, vi analyserede behov, der skal tages i betragtning som en begrænsning for vores undersøgelse, styrke behovet for yderligere prospektive validering af NLR før systemisk inflammation kan trygt anvendes i den kliniske arena. En yderligere fordel ved betændelse baserede scoringer, der skal udforskes i prospektive undersøgelser afhængig af deres potentielle rolle i at forudsige toksicitet fra kræftmidler, hvilket er stort set betinget af en betændelse fremkaldt svækkelse af cytochrom 3A aktivitet [40] samt patienter ‘ernæringsmæssige falde [41].

som konklusion har vi vist, at inflammatoriske relaterede ændringer i almindelige forsøgsdyr markører, såsom den NLR er nemme at beregne universelt tilgængelige, billige og reproducerbar biomarkører, der kan bruges i den prognostiske vurdering af potentiel fase i kandidater samt i forudsigelsen af ​​kliniske fordele fra eksperimentelle behandlinger.

ECOG-PS er en stort set udnyttet screeningsværktøj og fortsat guldstandarden prognostiske faktor i patienter med fremskreden cancer [6], [36 ], [37], [42]. Her giver vi foreløbige beviser, at NLR kan let kombineres med ECOG-PS for at opnå en bedre og mere objektiv vurdering af patientens prognose. I betragtning af, at vores undersøgelse omfattede fortløbende fase I henvisninger, vores

ad hoc

sub-analyse blev ikke designet til at undersøge forholdet mellem hver ECOG-PS stratum og NLR, hvilket fører til behovet for at kombinere prognostisk lag og undergruppe patienter i bredere kategorier, herunder “gunstig” (dvs.. 0-1) versus “ringe” (dvs.. 2-3) PS, en begrænsning, der bør behandles fremadrettet.

Faktisk er størrelsen af ​​den prognostiske forbedring nye ved kombinationen af ​​ECOG-PS og NLR er beskeden baseret på vores c-indeks analyse. Ikke desto mindre vores undersøgelse fremmer begrebet en samtidig vurdering af patienternes PS og systemisk inflammatorisk status, to uafhængige og ikke-gensidigt udelukkende prognostiske domæner hvis samlede evaluering bør undersøges nærmere i fremtiden, tilstrækkeligt drevet kliniske studier. Tilsammen vores resultater fremme brugen af ​​NLR som en universelt tilgængelig biomarkør for at optimere vurderingen af ​​patienter berettigelse med fremskreden kræft i betragtning til fase I forsøg, og tjene som en tidlig indikator for respons på eksperimentelle behandlinger.

Tak

Vi vil gerne anerkende Dr. Bernard V. Nord for hans statistisk støtte, fru Farah J. Williams og Dr. Duncan Wilkins for deres hjælp med hentning af data og Dr. Sebastian Trousil for hans kommentarer til manuskriptet.