PLoS ONE: Er Kemoterapi Backbone Impact på effekten af ​​målrettede Agenter i metastatisk kolorektal cancer? En systematisk gennemgang og meta-analyse af den Literature

Abstrakt

Betydningen

EGFR-hæmmere (EGFR-I) cetuximab og panitumumab og angiogenese-hæmmere (AIS) bevacizumab og aflibercept har vist varierende effekt i mCRC.

Målsætning

for at dokumentere den samlede virkning af bestemte kemoterapi på effekten af ​​målrettede midler ved behandling af patienter med mCRC. Datakilder: MEDLINE, EMBASE og Cochrane databaserne blev søgt til 2014, suppleret med hånd-søgning ASCO /ESMO konference abstracts

Study Selection

Udgivet RCTs af patienter med histologisk bekræftet mCRC blev inkluderet, hvis. de undersøgte enten 1) kemoterapi med eller uden et biologisk middel eller 2) forskellige kemoterapiregimer med samme biologiske middel. EGFR-I forsøg var begrænset til

KRAS

exon 2 vildtype (WT) populationer.

Data Extraction og Synthesis

Data blev uafhængigt indvindes af to forfattere og retssagen kvalitet bedømmes efter Cochrane kriterier. Det primære resultat var samlet overlevelse med sekundære endpoints progressionsfri overlevelse (PFS), samlet responsrate (ORR) og toksicitet.

Resultater

EGFR-I tilføjes irinotecan kemoterapi beskedent forbedret OS med HR 0,90 (95% CI 0,81-1,00, p = 0,04), men mere så PFS med HR 0,77 (95% CI 0,69-0,86, p 0.00001). Ingen fordel var tydelig for EGFR-I tilføjes oxaliplatin kemoterapi (OS HR 0,97 (95% CI 0,87-1,09) og PFS HR 0,92 (95% CI 0,83-1,02)). Væsentlige oxaliplatin-irinotecan undergruppe interaktioner var til stede for PFS med I

2 = 82%, p = 0,02. Yderligere analyser af oxaliplatin + EGFR-I forsøg viste større effekt med infusionsreaktioner 5FU regimer (PFS HR 0,82, 95% CI 0,72-0,94) sammenlignet med capecitabin (HR 1,09; 95% CI 0,91-1,30) og bolus 5FU (HR 1,07; 95 % CI 0,79-1,45); undergruppe interaktion var til stede med I

2 = 72%, p = 0,03. Den oxaliplatin-irinotecan interaktion var ikke indlysende for infusionsreaktioner 5FU regimer. For AIs blev OS fordel observeret med både oxaliplatin-baserede (HR 0,83) og irinotecan-baseret (HR 0,77) regimer uden signifikante undergruppe interaktioner. Oxaliplatin + AI forsøg viste ingen undergruppe interaktioner efter type af FP, mens en interaktion var til stede for irinotecan + AI forsøg selvom aflibercept kun blev brugt med infusion FP (I

2 = 89,7%, p = 0,002).

Konklusion og Relevans

Tilføjelsen af ​​EGFR-i irinotecan kemoterapi har konsekvent effekt, uanset FP regime, mens EGFR-i og oxaliplatin-baserede regimer var mest aktive med infusion 5FU. Ingen sådan differentieret aktivitet blev observeret med de varierende kemoterapi tidsplaner, når kombineret med AIS

Henvisning:. Chan DL, Pavlakis N, Shapiro J, Pris TJ, Karapetis CS, Tebbutt NC, et al. (2015) Har kemoterapi Backbone Impact på effekten af ​​målrettede Agenter i metastatisk kolorektal cancer? En systematisk gennemgang og meta-analyse af litteratur. PLoS ONE 10 (8): e0135599. doi: 10,1371 /journal.pone.0135599

Redaktør: Rafael Rosell, catalansk Institute of Oncology, SPANIEN

Modtaget: May 1, 2015; Accepteret: 23, 2015; Udgivet: 14 August, 2015

Copyright: © 2015 Chan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser: DC har modtaget honorarer fra Roche og et rejselegat fra Sanofi. NP har modtaget honorarer fra Bayer, Roche og Sanofi, forudsat rådgivning til Roche, Merck, Bayer, Sanofi og Amgen, og modtog et rejselegat fra Roche. JS har rådgivet til Merck, Sanofi og Roche. TP har rådgivet til Merck, Amgen, Sanofi og Roche. CK har rådgivet til Merck, Amgen og Roche. ES har rådgivet til Merck, Amgen, Sanofi og Roche. Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker på datadeling og materialer.

Introduktion

Biologiske agenter er blevet grundigt undersøgt i metastatisk kolorektal cancer (mCRC), begge i kombination med kemoterapi [1-21], og som monoterapi. [22, 23] har uoverensstemmende resultater fra kombination terapi forsøg blevet postuleret at forholde sig til samspillet med kemoterapi partnere, både med hensyn epidermal vækstfaktor receptor hæmmere (EGFR-i) [24], [ ,,,0],25] og anti-angiogeneseinhibitorer (AIS) [26]. Vi foretog en systematisk gennemgang og meta-analyse for at vurdere den samlede effekt af kemoterapi partner valg, når det kombineres med biologiske midler anvendt i rutinemæssig klinisk pleje af patienter med mCRC, dvs. EGFR-I cetuximab [2, 3, 12, 18-20, 27, ] og panitumumab [16, 21], samt AIS bevacizumab [1, 4-9, 11, 13, 15, 17, 28] og aflibercept [14, 29]. Effekten af ​​typen af ​​FP, hvorvidt oral (capecitabin), infusion eller bolus blev også undersøgt.

Metoder

Søg strategi

Offentliggørelse databaser (MEDLINE, EMBASE og Cochrane Trials Registry-til den 31. oktober 2014) blev søgt (S1 Metoder) og sager af større konferencer (ASCO, ASCO GI, ESMO til januar 2015) blev handsearched. Denne undersøgelse blev ikke prospektivt registreret med en centralt register. Upublicerede data søgt fra forfatterne.

Kriterier

Udgivet randomiserede kontrollerede forsøg med noget sprog eller var berettiget til inklusion. Blandt deltagerne var patienter med metastatisk (eller fremskreden inoperabel) kolorektal cancer.

Interventioner undersøgte var EGFR-I eller AIS. EGFR-I forsøg var begrænset til

KRAS

exon 2 vildtype (WT) populationer. Støtteberettigede sammenligninger var 1) kemoterapi med biologisk agens versus kemoterapi alene eller 2) forskellige kemoterapiregimer med samme biologiske middel.

Søgeresultater blev evalueret uafhængigt af to forfattere (DC, NP /ES), med uoverensstemmelser i berettigelse løses ved konsensus efter henvisning til den fulde ordlyd af artiklen. Dataene blev ekstraheret i fremkommet former og dobbelt-tjekket af en anden forfatter at sikre nøjagtigheden

endepunkter

Det primære endepunkt var samlet overlevelse (OS).; sekundære endpoints var progressionsfri overlevelse (PFS), samlet responsrate (ORR) og toksicitet. Livskvalitet (QoL) data blev ekstraheret, hvis de foreligger.

Andre data udtrukket inkluderet Picos, kvaliteten /beskrivelse af randomisering, og alle relevante finansieringskilder. Risiko for bias blev udført på studiet niveau, ved hjælp af Cochrane risikoen for partiskhed værktøj, med resumé risiko for partiskhed, som pr Cochrane anbefalinger.

De vigtigste summariske mål var hazard ratio (HR) for OS /PFS og odds nøgletal for ORR og toksicitet. Meta-analyse blev udført ved hjælp af den generiske inverse variant metode, med faste effekter analyse og beregning af HR /ELLER som finder 95% konfidensintervaller (CI).

Forsøg var præget af type biologisk og kemoterapi rygrad. De to grupper af biologisk terapi undersøgte var:

EGFR-I: med oxaliplatin (ox) backbone vs med irinotecan (IRI) rygrad

AIs:.. Med okse rygrad vs med iri rygrad vs FP alene

undergruppe analyse blev udført efter type af FP: capecitabin, infusion eller bolus. Den mIFL regime blev betragtet i bolus gruppen.

I betragtning af den voksende litteratur om den forbedrede effektivitet af EGFR-I i udvidede RAS indstillinger, udførte vi yderligere analyse for OS i forsøg, der rapporteres dette resultat i udvidet RAS vildtype befolkninger .

Heterogenitet blev udforsket, da jeg

2 50% og p 0,10. Følsomhedsanalyser og tragt parceller blev foretaget for at undersøge mulig bias.

Resultater

Study valg

Søgningen litteratur identificeret 256 potentielt berettigede citater fra søgning 2827 resultater. Tredive-ni papirer, der repræsenterer 23 studier omfattende 10478 patienter var berettiget til optagelse (tabel 1, figur 1). EPIC studie [30] blev udelukket, da analysen af ​​KRAS exon 2-status var kun tilgængelig for 300/1298 patienter, med ufuldstændig OS og PFS data. Efter afklaring med ledende forfatter, vi bekræftet, at øjeblikket var til rådighed til at gøre det muligt for meta-analyse utilstrækkelige data, og at der var ingen aktive planer for denne analyse, der skal gennemføres i fremtiden. Den PEAK forsøget, sammenligner FOLFOX + cetuximab til FOLFOX + bevacizumab i indstillingen første linje, blev ikke medtaget i kvantitativ analyse, fordi det ikke undersøge aktiviteten af ​​enten cetuximab eller bevacizumab alene i tillæg til kemoterapi, men snarere i forhold dens virkninger. Desuden begge arme modtog samme kemoterapi rygrad, hvilket betyder, at det ikke omhandler forskningen stillede spørgsmål. De andre studier, der sammenligner anti-EGFR til antiangiogenesemidler med samme rygrad (SPIRITT, FIRE-3) er udelukket af samme grund

Fra

:. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman GD, The PRISMA Group (2009).

P

henvist

R

eporting

jeg

mer for

S

ystematic anmeldelser og

M

eta-

A

NALYSE: The PRISMA statment. PLoS Med 6 (6): e1000097. doi: 10,1371 /journal.pmed1000097 For mere information, besøg www.prisma-statement.org

Ye undersøgelse [20] (undersøger tilsætning af cetuximab til FOLFOX /FOLFIRI) mødtes de opstillede krav. , men blev udelukket fra analysen, da ingen resultater forelå separat for FOLFOX og FOLFIRI arme. PACCE og CAIRO2 blev udelukket, da begge arme indeholdt mindst én biologisk middel (bevacizumab).

Risiko for Bias

Den overordnede kvalitet af studierne var godt (tabel 1). Funnel grunde til PFS viser mulige publikationsbias med AIS (S2 Fig).

1. Effekten af ​​kemoterapi partner på effekten af ​​EGFR-I.

1.1 Oxaliplatin rygrad + EGFR-I. Fem studier (COIN [12], OPUS [2], PRIME [21], NY EPOC [27] og NORDIC VII [18]), der involverer 2061 patienter, undersøgte tilsætning af EGFR-I til Oxaliplatin kemoterapi. Tilføjelsen af ​​EGFR-I forbedrede ikke OS (HR 0,97, 95% CI 0,87-1,09, p = 0,62, figur 2), eller PFS (HR 0,92, 95% CI 0,83-1,02, p = 0,13, figur 3). Samlet responsrate (ORR) blev forbedret med 7,5% med odds ratio (OR) 1,36 (95% CI 1,12-1,64, p = 0,002). Betydelig heterogenitet var til stede i PFS analyse (I

2 = 69%, p = 0,006), muligvis på grund af forskelle i de kliniske indstillinger og brugen af ​​forskellige fluoropyrimidin rygrad tværs undersøgelserne.

1.1.1. Virkningen af ​​FP type på Oxaliplatin + EGFR-I: Analyse af type FP blev udført i de ovennævnte forsøg. Ingen signifikant interaktion var til stede til OS (S3 Fig), men signifikante forskelle blev noteret for PFS (I

2 = 72%, p = 0,03, figur 4), med den infusion 5FU gruppen demonstrerer en PFS fordel (HR 0,82 (95 % CI 0,72-0,94)) i modsætning til den capecitabin (HR 1,09, 95% CI 0,91-1,30) og bolus FP (HR 1,07, 95% CI 0.79-1.45) grupper. Kun to studier, der evaluerer capecitabin (n = 529 patienter) blev inkluderet i PFS-analyse af FP, men kun én undersøgelse (COIN) blev inkluderet i OS analyse, som data fra NEW EPOC Study til OS ikke var til rådighed til at omfatte.

1.2 Irinotecan rygrad + EGFR-I. Fire forsøg (CRYSTAL [19], Undersøgelse 181 [22], PICCOLO [16] og New EPOC [27]), der involverer 1431 patienter, undersøgte tilsætning af EGFR-I irinotecan-baseret kemoterapi. Tilsætning af EGFR-I forbedrede overlevelse (HR 0,90, 95% CI 0,81-1,00, p = 0,01, figur 2) samt PFS (HR 0,77, 95% CI 0,69-0,86, s 0,00001, figur 3). ORR blev forbedret med + 21,3% med OR 3,09 (95% CI 2,47-3,86, p 0.00001). Betydelig heterogenitet var til stede i ORR analyse (I

2 = 85%, p 0,0001), men ORR var stadig forbedret i tilfældige effekter analyse (OR 3,53, 95% CI 1,88-6,65). Analyse af FP typen blev ikke udført som forsøg udnyttes kun FOLFIRI eller enkelt agent irinotecan rygrad.

1.3 Samspil mellem oxaliplatin og irinotecan med EGFR-I. Ved sammenligning af forsøg kombinerer EGFR-I med okse til dem kombinerer EGFR-I med iri, signifikant interaktion var til stede for PFS (I

2 = 71,2%, p = 0,06, figur 2) og ORR (I

2 = 96,7%, p 0.00001), men ikke OS (I

2 = 0%, p = 0,32). Når analysen var begrænset til dem, der udnytter infusionsreaktioner FP regimer (dvs. FOLFOX og FOLFIRI), interaktion for PFS var ikke længere til stede (PFS I

2 = 0%, p = 0,49, S4 Fig), selv om ORR interaktion varede (I

2 = 90,5%, p = 0,001), hvilket antyder, at valget af FP kan være ansvarlig for samspillet mellem de oxaliplatin-holdige v irinotecan-regimer. For at fremhæve dette punkt, kan man se, at den poolede HR for PFS med alle oxaliplatin indeholdende regimer er 0,92 (95% CI 0,83-1,02) sammenlignet med irinotecan indeholder regimer (HR 0,77; 95% CI 0,69-0,86) (figur 2) . Når kun infusionsreaktioner 5FU regimer betragtes (S4 Fig), den poolede PFS HR for oxaliplatin regimer er 0,82 (95% CI 0,72-0,94) sammenlignet med irinotecan indeholder regimer (HR 0,77; 95% CI 0,67-0,88). Således observeres større PFS effektivitet og tillid med infusionsreaktioner 5-FU regimer og oxaliplatin end med bolus eller capecitabin baseret oxaliplatin kombinationer.

1.4 Følsomhedsanalyser for EGFR-I forsøg-udvidede RAS, cetuximab /panitumumab. Af de ovennævnte forsøg, har fire forsøg-to bruger oxaliplatin (OPUS, PRIME) [31, 32] og to ved hjælp af irinotecan (CRYSTAL, Studie 181) [33] rapporterede resultater i henhold til udvidet RAS status. Tilføjelsen af ​​EGFR-I til Oxaliplatin kemoterapi resulterede ikke i nogen betydelig forbedring af OS (HR 0,81, 95% CI 0,65-1,00, p = 0,05, figur 5). Tilføjelsen af ​​EGFR-I irinotecan kemoterapi gjorde forbedre OS (HR 0,74, 95% CI 0,63-0,89, p = 0,0009). Vi bemærker dog, at der ikke er konstateret signifikante undergruppe forskelle (I2 = 0%, p = 0,56).

Med hensyn til det sekundære resultat af PFS, blev poolet analyse også udført. Tilføjelsen af ​​EGFR-I til Oxaliplatin kemoterapi forbedret PFS (HR 0,70, 95% CI 0,57-0,86, p = 0,0009, S5 Fig). Tilføjelsen af ​​EGFR-I irinotecan kemoterapi også forbedret PFS (HR 0,64, 95% CI 0,52 til 0,78, p 0.00001). Igen blev påvist nogen signifikante undergruppe forskelle (I2 = 0%, p = 0,52). Ingen signifikant statistisk heterogenitet var til stede for nogen af ​​de ovennævnte analyser.

Vi har udført yderligere analyser for at fastslå, om valget af cetuximab eller panitumumab kan have påvirket resultaterne af vores analyse, og fandt, at resultaterne ikke var påvirket. Når der kun forsøg undersøger cetuximab blev inkluderet (4 oxaliplatin, 2 irinotecan), tilsætning af EGFR-I til Oxaliplatin kemoterapi ikke forbedre OS (HR 1,02, 95% CI 0,88-1,17, p = 0,480, S6 Fig) eller PFS ( HR 0,98, 95% CI 0,87-1,11, p = 0,80, S7 fig). Tilsætning af EGFR-I irinotecan kemoterapi forbedret OS (HR 0,80, 95% CI 0,67-0,95, p = 0,01) samt PFS (HR 0,69, 95% CI 0,56-0,86, p = 0,0007). Der var igen betydelig undergruppe interaktion begunstige den irinotecan-baseret arm med hensyn OS (I2 = 77,9%, p = 0,03) og PFS (I2 = 87,3%, p = 0,005).

Gentagelse af analyse udført i 1,1 0,1 (Virkninger af FP type på Oxaliplatin + EGFR-i) begrænset til forsøg udnytte cetuximab bekræftet, at der ikke var nogen signifikant undergruppe interaktion i OS analyse. Moderat undergruppe interaktioner var stadig til stede for PFS (I

2 = 40%, p = 0,19, S8 Fig) begunstige infusion 5FU (HR 0,85, 95% CI 0,69-1,05) i løbet af bolus 5FU (HR 1,07, 95% CI 0,79 -1,45) og capecitabin (HR 1,09, 95% CI 0,91-1,30). I betragtning af, at kun 4 forsøg generelt var involveret i denne analyse (OPUS, COIN, NEW EPOC, NORDIC VII), denne analyse skal fortolkes med forsigtighed.

Med hensyn panitumumab, da der var kun én oxaliplatin og to irinotecan-baserede forsøg blev metaanalyse ikke udført.

2. Effekten af ​​kemoterapi partner på effekten af ​​anti-angiogenese midler.

2.1 Oxaliplatin rygrad + bevacizumab. Fire forsøg (NO16966

15, E3200

6, TML

1 og ITACA [13]), der involverer 2675 patienter undersøgt tilsætning af bevacizumab til oxaliplatin kemoterapi. Ingen aflibercept forsøg blev rapporteret i tilstrækkelig detaljeret til analyse. Tilføjelsen af ​​bevacizumab signifikant forbedret OS (HR 0,86, 95% CI 0,79 til 0,94, p = 0,0005, Fig 6) og PFS (HR 0,79, 95% CI 0,72-0,87, p 0,0001, figur 7). ORR blev forbedret med 4,2% med OR 1,21 (95% CI 1,01-1,46, p = 0,04). Betydelig heterogenitet var til stede til OS (I

2 = 54%), PFS (I

2 = 89%) og ORR (I

2 = 88%), muligvis på grund af sammenlægning af bevacizumab studier med forskellen gavn i forskellige behandlingsforløb. Random-effekter modellering bekræftede vedligeholdelse af OS fordel, men PFS fordel (HR 0,76, 95% CI 0,55-1,07) og ORR fordel (OR 1,50, 95% CI 0,76-2,97) var ikke længere signifikant.

2.1.1. Virkningen af ​​FP type på oxaliplatin + bevacizumab: Analyse af type FP blev udført i NO16966 og E3200 undersøgelser. TML blev udelukket som separate resultater for de mange typer af FP anvendte (XELOX, XELIRI, FOLFOX og FOLFIRI) var ikke tilgængelig. Ingen signifikante undergruppe forskelle ved type FP var til stede. For OS, HR til infusion gruppe var 0,77 (95% CI 0,65-0,90), for capecitabin gruppen 0,78 (95% CI 0,53-1,15) med undergruppe interaktion værdier I

2 = 0%, p = 0,93. For PFS, HR til infusion gruppe var 0,70 (95% CI 0,60-0,81) og for capecitabin 0,72 (95% CI 0,50-1,04) med undergruppe interaktion værdier, jeg

2 = 0%, p = 0,387.

2.2. Irinotecan rygrad + bevacizumab /aflibercept. Fire bevacizumab forsøg (AVF2107g [28], KUNSTNER [7], TML [1] og ITACA [13],) og én aflibercept undersøgelse (VELOUR [29]), der involverer 2734 patienter, undersøgte tilføjelsen af ​​AIs til irinotecan kemoterapi . Tilføjelsen af ​​AIs forbedret OS (HR 0,77, 95% CI 0,70-0,85, p 0,0001, figur 5B) samt PFS (HR 0,66, 95% CI 0,60-0,73, p 0,00001, figur 6). ORR blev forbedret med 4,5% med OR 1,30 (95% CI 1,09-1,56, p = 0,004). Betydelig heterogenitet var til stede for PFS (I

2 = 75%, p = 0,007), ORR (I

2 = 73%, p = 0,02) og toksicitet (I

2 = 72%, p = 0,03), sandsynligvis på grund af forskelle i kemoterapi backbone og agenter (mIFL med bevacizumab i AVF2107g og KUNSTNER, FOLFIRI + aflibercept i VELOUR). Random-effekter modellering bekræftede vedligeholdelse af PFS fordel, men ORR fordel var ikke længere signifikant (OR 1,44, 95% CI 0,96-2,16)

2.2.1 Virkningen af ​​FP type på irinotecan + bevacizumab /aflibercept:. Analyse af type FP blev udført i AVF2107g (mIFL), ARTIST (mIFL), ITACA (FOLFIRI) og VELOUR (FOLFIRI) forsøg. Som i 2.1.1, blev TML udelukket. For OS, den højtstående repræsentant for den infusion gruppe var 0,81 (95% CI 0,72 til 0,91) og for bolus gruppen 0,71 (95% CI 0,61 til 0,83), med undergruppe interaktion værdier, jeg

2 = 40,4%, p = 0,20 . For PFS, den højtstående repræsentant for den infusion gruppe var 0,76 (95% CI 0,67 til 0,86) og for bolus gruppen 0,55 (95% CI 0,47-0,64). Selvom væsentlig undergruppe interaktion blev bemærket mellem infusionsreaktioner og bolus 5FU grupper i PFS (I

2 = 90,3%, p = 0,001), kan vi konstatere, at hovedparten af ​​den statistiske styrke i infusion 5FU gruppen (50,3% ud af 58,8% vægt) blev bidraget til ved VELOUR undersøgelse, evaluering aflibercept i indstillingen second-line.

2.3. Enkelt agent FP + bevacizumab. To forsøg med infusion 5-fluorouracil (AVF0780g [8], AVF2192g [9]), og to ved hjælp af capecitabin (MAX [17], AVEX [5, 8, 9, 17]), der omfatter 1064 patienter undersøgte tilføjelsen af ​​bevacizumab til single agent FP. Tilføjelsen af ​​bevacizumab signifikant forbedret OS (HR 0,81, 95% CI 0,69-0,95, p = 0,01, Fig 5C) og PFS (HR 0,55, 95% CI 0,48-0,64, p 0,00001, figur 6). ORR blev forbedret med poolet ORR steg med 10,1% (OR 1,77 (95% CI 1,28-2,46, p = 0,006)). Ingen signifikant heterogenitet var til stede. Analyse efter type af FP, blev ingen signifikante undergruppe interaktioner noteret.

2.4. Samspil mellem oxaliplatin, irinotecan og single-agent FP med anti-angiogene midler. Analysen af ​​tre regimer i AI forsøg signifikante undergruppe interaktioner var til stede med hensyn til PFS til fordel for FP alene (I

2 = 89,3%, p 0,0001, figur 6), men ingen interaktioner blev observeret i OS (I

2 = 25,9%, p = 0,26, figur 5) eller ORR (I

2 = 49,7%, p = 0,14). Oxaliplatin og irinotecan grupper blev sammenlignet efter udelukkelse af FP-only forsøg. Oxaliplatin-irinotecan undergruppe interaktion værdier var jeg

2 = 85,5%, p = 0,009 for PFS og jeg

2 = 62,8%, p = 0,10 til OS, hvilket tyder på en større gavn af at kombinere irinotecan-baserede regimer med VEGF-hæmmere sammenlignet til oxaliplatin-baserede regimer. kun Overvejer infusionsreaktioner 5FU forsøg (dvs. bevacizumab med FOLFOX versus med FOLFIRI), PFS interaktionen ikke længere var til stede (I2 = 0%, p = 0,42).

3. Forsøg direkte sammenligning af forskellige kemoterapi backbone med samme målrettede middel.

Fire forsøg (CELIM, KRK0104, CECOG, Schmeigel 2013 [34-36]) evaluering i alt 262 patienter undersøgte kombination af biologiske terapi (cetuximab i 3 studier , bevacizumab i Schmeigel) med forskellige kemoterapi backbones. outcome data Begrænsede var tilgængelige for de fire studier. For de tre Cetuximabs undersøgelser blev der ikke observeret nogen signifikante forskelle til OS (HR 1,20, 95% CI 0,85-1,70), PFS (meta-analyse ikke foretaget som kun én prøve), eller ORR (OR 1,25, 95% CI 0,64-2,45 ). Meta-analyse blev ikke udført for det indre bevacizumab undersøgelse, som viste ingen signifikante forskelle i OS eller PFS mellem CAPOX + B og CAPIRI + B (selvom det ikke var specielt drevet for disse endpoints).

Følsomhedsanalyse

Vi undersøgte effekten af ​​at udelukke den NYE EPOC undersøgelsen, som undersøgte tilsætning af perioperative cetuximab for resektable levermetastaser, da denne kliniske indstilling involverer helbredende forsøg kirurgi var tydelige anderledes metastasebehandling af de andre studier. PFS HR blev forbedret noget for oxaliplatin regimer med EGFR-I (HR 0,88, 95% CI 0,80-0,98), men uændret for irinotecan regimer.

På samme måde vi undersøgt udelukkelsen af ​​VELOUR i irinotecan-AI forsøg (2,2 ) på grund af den anden virkningsmekanisme af aflibercept sammenlignet med bevacizumab. Fordel blev opretholdt i PFS (HR 0,58, 95% CI 0,50-0,66) og OS (HR 0,73, 95% CI 0,65-0,83).

Toksicitet og livskvalitet

Tilføjelsen af biologiske lægemidler resulterede i øgede samlede satser på toksicitet (S9 og S10 Figner). Kun 7/22 forsøg rapporterede livskvalitet resultater ved hjælp af validerede værktøjer (S1 tabel). Piccolo og AVF2192g studier rapporterede forbedret livskvalitet i den eksperimentelle arm med andre forsøg, der viser ingen signifikant forskel.

I betragtning af toksicitet resultater efter kemoterapi partner, blev ingen signifikant undergruppe interaktion observeret (I

2 = 60,6 %, p = 0,11) for tilsætning af EGFR-i, men mindre toksicitet blev fundet tilføje AIs til oxaliplatin-baserede studier i forhold til irinotecan-baserede forsøg (i

2 = 90,1%, p = 0,002).

Discussion

Mens biologiske lægemidler har forbedret resultater for patienter med mCRC og er integreret i behandlingsvejledninger, at spørgsmålet om den optimale kombination og sekventering af agenter fortsat uklart. Denne undersøgelse er den første, der systematisk undersøge effekten af ​​kemoterapi rygrad, herunder fluorpyrimidin valg, om effektiviteten af ​​biologisk behandling i mCRC.

I betragtning tilsætningen af ​​EGFR-I for kemoterapi i KRAS exon 2 WT patienter, fordele i OS, blev PFS og ORR findes i kombination med irinotecan-baseret, men ikke oxaliplatin kemoterapi. Undersøgelse af EGFR-I + oxaliplatin undergruppe nøjere blev overlegen effekt observeret i forsøg udnytte infusion 5FU i forhold til dem ved hjælp af capecitabin. Efterfølgende analyse af infusionsreaktioner FP baserede studier alene demonstreret bemærkelsesværdigt ens effekt mellem de to backbones, der peger på brugen af ​​capecitabin som en mulig årsag til den lavere effektivitet af EGFR-I, når de anvendes i kombination med oxaliplatin.

Denne undersøgelse udvider på metaanalysen af ​​Vale et al [24] ved at inddrage data fra PICCOLO og NYE EPOC, og bekræfter, at FP valg kan være ansvarlig for differentieret effekt ved tilføjelse af EGFR-i til ox kemoterapi. Vi bemærker også meta-analyse udført af Loupakis et al [37] af anti-EGFR agenter i linjen indstillingen først. Vi bygger videre på dette ved at inkludere anti-EGFR forsøg i alle linjer, afprøvninger, som undersøgte antiangiogenesemidler og udføre yderligere undergruppe analyser. I betragtning af denne konsekvent og uafhængig fund, de foreliggende oplysninger tyder på, at infusion 5-FU regimer kombineret med oxaliplatin og EGFR-I kan være at foretrække til bolus 5-FU eller capecitabin kombinationer, uanset andre faktorer, der påvirker valget af regime såsom toksicitet og patientens præferencer.

To hypoteser kan forklare den tilsyneladende forskellen aktivitet mellem type FP og EGFR-i. En forklaring kan være øget toksicitet fra capecitabin-holdige regimer med deraf følgende nedsat total dosis intensitet og dermed effektivitet. Patienterne i XELOX arm af COIN retssagen modtog en kortere varighed af behandlingen, median 25,1 uger i XELOX versus FOLFOX arm (28,1 uger). Diarré (23% vs. 16% i behandlingsgrupper), HFS (16% vs. 4%) og stomatitis (4% vs. 1%) blev alle forøget i XELOX armen og kan have ført protokollen ændring mid-studie reducere dosis af capecitabin fra 1000 til 850 mg /m

2 bud (som også gennemført til NEW EPOC-undersøgelsen).

En anden hypotese, om end spekulative, indebærer, at capecitabin kræver metabolisk aktivering i celler til dets aktive form i modsætning til 5-FU. Cetuximab fører til G1 anholdelse og dermed nedsat celle cykling kan føre til mindre cytotoksisk aktivitet

Der er sparsomme oplysninger om, hvorvidt capecitabin kombineret med irinotecan har skadelige virkninger på EGFR-I effekt.; det eneste studie identificeret undersøger denne kombination var KRK-0104, direkte sammenligne CAPIRI + C og CAPOX + C (dommen), som viste ingen signifikante forskelle i virkning.

For nylig retrospektive analyser af store EGFR-I forsøg herunder PRIME [32], BRAND-3 [38], CRYSTAL [33] og OPUS [31] har vist begrænsning af behandlingen til gavn for udvidede RAS WT populationer (KRAS exon 2, 3 og 4 samt de nationale tilsynsmyndigheder exon 2, 3 og 4 ).

CALGB 80.405 [39], at sammenligne brugen af ​​cetuximab og bevacizumab, viste ingen OS effekt forskel i både KRAS exon 2 WT og udvidede RAS WT populationer (selvom højere respons sats-68,6% vs. 53,6%, p. 0,01 -Var opnået med cetuximab i forlænget RAS WT populationer)

kombinationen af ​​AIS bevacizumab og aflibercept med kemoterapi forbedret OS, PFS og ORR med fordel bevaret på tværs af både oxaliplatin og irinotecan-baserede rygrad. Undergruppe interaktion test begunstigede øget effektivitet for irinotecan. Dette fund blev rapporteret tidligere, men i en samlet analyse af 3763 patienter kun [26]. Denne systematiske gennemgang bekræfter disse resultater og omfatter også yderligere forsøg (Velour og Avex).

Begrænsning til forsøg med AIs hjælp infusion kun FP i kombination med enten okse eller iri viste en vedvarende signifikant PFS fordel, men ingen yderligere undergruppe vekselvirkning. Denne interaktion er vanskeligt at fortolke givet VELOUR bidraget til størstedelen af ​​statistiske styrke i FOLFIRI analyse. Et fase II RCT med FOLFOX + aflibercept er blevet ufuldstændigt rapporteret [14], og vi var ude af stand til at medtage den i analysen. Mens der var bevis for øget effekt af bevacizumab tilføjet til single-agent FP forhold til FP kemoterapi alene, den mindre aktivitet af single-agent FP betyder, at det normalt er forbeholdt ældre eller svagelige patienter i rutinemæssig klinisk praksis.

En separat spørgsmål ikke udtrykkeligt behandlet af undersøgelsen er der biologisk agens optimalt kombinerer med hvilken kemoterapi agent (dvs. kemo + EGFR-i først derefter kemo + AI eller omvendt). Mens FIRE-3 og PEAK peger på eventuelt øget effektivitet af EGFR-I i RAS WT patienter, deres begrænsning til én kemoterapi (FOLFIRI i FIRE-3, FOLFOX i PEAK), at de ikke endeligt kan besvare de spørgsmål, som dette papir om kemoterapi backbone valg. Vi bemærker andre undersøgelser for nylig offentliggjort, at tage fat på dette spørgsmål. [40]

De stærke sider ved denne undersøgelse omfatter en systematisk gennemgang af alle relevante forsøg, og den stramme metodologi. Det store antal patienter inkluderet i analyse hjælper tegne top-niveau konklusioner om emnet. Antydningen af, at FP valg kan være ansvarlig for negative interaktioner mellem oxaliplatin-baserede kemoterapier og EGFR-I giver mulighed for yderligere forskning.

Vi anerkender flere begrænsninger til denne undersøgelse, herunder begrænsning af analyse til offentliggørelse kun resultater, statistisk heterogenitet og det relativt lille antal patienter i direkte sammenligning forsøg.

ovenstående metaanalyse har flere implikationer for praksis i mCRC. Antages tilgængeligheden af ​​alle agenter, synes det bedst at kombinere EGFR-I med FOLFIRI eller FOLFOX baserede regimer. Baseret på tilgængelige data, CAPOX indgået et samarbejde med EGFR-I synes at være den mindst effektive.

I modsætning til ovenstående, kan AIS kombineret med enten oxaliplatin-baserede eller irinotecan-baserede muligheder. Den forbedrede effektivitet af AIs tilføjet til fluoropyrimidin monoterapi kan afspejle deres større effektivitet i mindre aktive regimer. Dette peger på vigtigheden af ​​at overveje brug af målrettede agenter selv i frailer patienter.

Mens denne undersøgelse rejser interessante muligheder for et samspil mellem cetuximab, oxaliplatin og capecitabin, det biologiske grundlag, den kombination af midler har ikke været fuldt belyst og denne undersøgelse peger på vigtigheden af ​​igangværende forskning på dette område.

konklusioner

EGFR-i er bedst brugt i kombination med irinotecan baserede regimer eller med infusion FP regimer, når det kombineres med oxaliplatin. Capecitabin-oxaliplatin kombinationer med EGFR-I synes mindre effektiv. Ingen statistisk signifikant forskel i effekten ses, når AIS bruges med både irinotecan eller oxaliplatin baserede regimer.

Støtte Information

S1 Fig. CONSORT diagram

doi:. 10,1371 /journal.pone.0135599.s001

(TIF)

S2 Fig. . Tragt plot for antiangiogene midler-PFS

doi: 10,1371 /journal.pone.0135599.s002

(TIF)

S3 Fig. OS resultater for oxaliplatin + EGFR-I ved FP rygrad

doi:. 10,1371 /journal.pone.0135599.s003

(TIF)

S4 Fig. PFS resultater for EGFR-I-begrænset til infusionsreaktioner kun populationer

doi:. 10,1371 /journal.pone.0135599.s004

(TIF)

S5 Fig.