PLoS ONE: S-1-Based versus Capecitabine-Based Præoperativ kemostråleterapi i Behandling af lokal avanceret endetarmskræft: En Matchet-Pair Analysis

Abstrakt

Målsætning

Formålet med dette papir var at sammenligne effekten og sikkerheden af ​​S-1-baserede og capecitabin-baserede præoperative kemostråleterapi regimer i patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft gennem en retrospektiv matchet-pair-analyse.

Materialer og metoder

mellem Jan 2010 og Mar 2014 24 patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft, der fik præoperativ strålebehandling samtidig med S-1 individuelt matchet med 24 moderne patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft, der fik præoperativ strålebehandling samtidig med capecitabin efter klinisk fase (som bestemt ved bækken magnetisk resonans og computertomografi) og alder (inden for fem år). Alle disse patienter udført mesorectal excision 4-8 uger efter afslutningen af ​​kemo- og stråleterapi.

Resultater

De satser reduktion tumor volumen var 55,9 ± 15,1% i S-1 gruppe og 53,8 ± 16,0% i capecitabin (p = 0,619). Den samlede downstaging, herunder både T downstaging og N downstaging, forekom hos 83,3% af S-1-gruppen og 70,8% af capecitabin-gruppen (

s

= 0,508). Den betydelige tumorregression, herunder regression klasse I og II, forekom hos 33,3% af S-1 patienter og 25,0% af capecitabin patienter (

s

= 0,754). I de to grupper, blev grad 4 bivirkninger ikke er observeret og grad 3 bestod af kun to tilfælde af diarré, og ingen patient lidt hæmatologisk bivirkning af grad 2 eller højere. Men forekomsten af ​​diarré (62,5%

vs

33,3%,

s

= 0,014) og hånd-fod syndrom (29,2%

vs

0%,

p

= 0,016) var højere i capecitabin gruppe. Andre bivirkninger var ikke signifikant forskellig mellem to grupper.

Konklusioner

De to præoperative kemostråleterapi regimer var effektiv og sikker for patienter med lokalt fremskreden endetarmskræft, men regime med S-1 udviste en lavere forekomst af bivirkninger

Henvisning:. Su M, Zhu LC, Wei HP, Luo WH, Lin RF, Zou CL (2014) S-1-Based versus Capecitabine-Based Præoperativ kemostråleterapi i Behandling af lokalt fremskreden endetarmskræft: En Matchet-Pair Analysis. PLoS ONE 9 (9): e106162. doi: 10,1371 /journal.pone.0106162

Redaktør: John Souglakos, University Hospital of Heraklion og Laboratoriet for Tumor Cell Biology, School of Medicine, University of Crete, Grækenland

Modtaget: April 27, 2014; Accepteret: 28 juli 2014; Udgivet 2. september, 2014

Copyright: © 2014 Su et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Det forfattere bekræfter, at alle data, der ligger til grund resultaterne er fuldt tilgængelige uden restriktioner. Alle relevante data er inden for papir og dens Støtte Information filer

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser.

Introduktion

Neoadjuverende terapi for lokalt fremskreden endetarmskræft (LARC) har vundet udbredt accept i dag. Præoperativ strålebehandling (RT) reducerede signifikant risikoen for lokalt recidiv og død fra endetarmskræft, og tilføjelsen af ​​fluorpyrimidinen forudsat yderligere fordele i lokal kontrol [1] – [4]. Derfor fluorouracil-baserede præoperativ strålebehandling (CRT) bliver en af ​​standard behandling for LARC og oral fluoropyrimidin har efterhånden fundet det sted, kontinuerlig 5-FU-infusion på grund af dens bekvemmelighed og sikkerhed [5].

Capecitabine ( Xeloda, Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Schweiz) er en oral fluoropyrimidin anticancermiddel med betydelig aktivitet i kolorektal cancer, og det er ofte blevet brugt i præoperativ CRT [6], [7]. Men diarré og hånd-fod-syndrom var uundgåeligt for det meste patienter, der brugte capecitabin

S-1 (TS-1, Taiho Pharmaceutical, Tokyo, Japan). Er et andet oralt fluoropyrimidin anticancermiddel, som havde lignende, og i nogle tilfælde overlegen aktivitet, til andre aktive kemoterapeutika mod behandling af patienter med tyktarmskræft med en lovende sikkerhedsprofil [8]. Og for nylig S-1 blev anvendt på præoperativ CRT for patienter med LARC, der afslørede en høj effektivitet og lav forekomst af bivirkninger [9].

Selvom masser af papirer har vist, at både orale fluoropyrimidiner var effektiv og sikker , tvivl stadig eksisterer om, hvorvidt S-1 eller capecitabin er det bedste valg, når forbundet med præoperativ RT for patienter med LARC. Ud fra denne betragtning er formålet med denne undersøgelse var at sammenligne effekten og sikkerheden af ​​S-1-baserede og capecitabin-baserede præoperative CRT regimer i patienter med LARC gennem en retrospektiv matchet-pair-analyse.

Materialer og Metoder

patienter

fra Jan 2010 til Mar 2014 de medicinske optegnelser af rektal kræftpatienter blev retrospektivt revideret i vores hospital. 24 patienter med histopatologisk bekræftet som rektal adenocarcinom, klinisk iscenesat som T3-T4, Tx N +, M0, ingen historie anticancer-terapi, som modtog præoperativ RT samtidig med S-1, blev inkluderet i denne undersøgelse. Til sammenligning blev disse patienter individuelt matchet med 24 moderne patienter med histopatologisk bekræftet som rektal adenocarcinom, klinisk iscenesat som T3-T4, Tx N +, M0, ingen historie anticancer-terapi, som modtog præoperativ RT samtidig med capecitabin. Matchende kriterier var klinisk fase (som bestemt ved bækken magnetisk resonans og computertomografi) og alder (inden for fem år). Matching af klinisk T scenen og N Etapen blev ikke gjort i denne undersøgelse, fordi det ville have væsentligt reduceret stikprøvestørrelsen.

Etik

Denne undersøgelse blev godkendt af den etiske komité for First Affiliated Sygehus Wenzhou Medical University, Wenzhou, Kina. Skriftligt informeret samtykke blev opnået fra alle patienter for offentliggørelsen af ​​denne rapport.

Kemoterapi

Præoperativ kemoterapi blev leveret i hele perioden af ​​bækken stråling. S-1 og capecitabin blev henholdsvis gives to gange dagligt i en fast daglig dosis på 80 mg /m2 og 825 mg /m2 på dag 1 til 14, 22 til 35. Valget af S-1 eller capecitabin blev bestemt ved præferencer patienter eller læger.

strålebehandling

total strålingsdosis på 50 Gy blev leveret i daglige fraktioner af 2 Gy, fem gange om ugen, gennem et par modstående anterior-posterior felter ved hjælp af en 6 MV lineær accelerator. Behandlingen felter blev sat som følger: Den overlegne grænse blev placeret på S1 /L5, blev ringere grænse placeret på 3-4 cm under den laveste tumor grænse eller ringere margen af ​​obturatoren foramen, og de laterale grænser planlægning målet volumen var 1,5 cm lateralt for det bredeste benede margen af ​​den sande bækken væg.

Kirurgi

Kirurgi blev udført 4-8 uger efter afslutningen af ​​CRT. Den samlede mesorectal excision var den vigtigste kirurgisk behandling, og det endelige valg af lav anterior resektion eller abdominoperineal resektion blev bestemt ved estimering af kirurg og vilje patienten.

Assessment

Tumor reaktioner, herunder klinisk respons og patologisk respons, blev evalueret i dette papir. Den kliniske respons blev bestemt ved at vurdere graden af ​​tumor krympning. Som to evalueringsværktøjer af klinisk tumor respons, magnetisk resonans og computertomografi blev udført før CRT og 2-7 dage før operationen. måling Tumor volumen var baseret på svar evalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) [10].

De patologiske reaktioner, herunder downstaging og tumorregression, blev evalueret ved at undersøge resektion prøver. Downstaging blev bestemt ved at sammenligne forbehandling kliniske fase med den postoperative patologisk stadium, og den samlede downstaging omfattede både T downstaging og N downstaging. Tumor etape blev defineret efter 7

th udgave af amerikanske Blandede kræft iscenesættelse manual [11]. Tumoren regression bedømmelse (TRG) blev klassificeret i 5 niveauer: TRG I (patologisk komplet respons); TRG II (sjældne resterende cancerceller); TGR III (fibrose outgrowing resterende kræft); TGR IV (resterende kræftceller outgrowing fibrose); TGR V (fravær af regressive forandringer) [12]. Vi definerede signifikant tumorregression (STR) som TRG I /II.

Sikkerhed blev analyseret ved at vurdere forekomsten af ​​bivirkninger. De bivirkningsrapporter kvaliteter blev defineret i henhold til fælles terminologi Kriterier for bivirkninger af National Cancer Institute, version 3.0 [13].

Statistisk analyse

I denne matchet-pair undersøgelse, McNemar s chi -square test eller Fishers eksakte test blev anvendt til at sammenligne de kategoriske variabler, og den parrede

t

test eller Wilcoxon signed rank test blev anvendt til at sammenligne de kontinuerlige variabler. The Wilcoxon signed rank test blev også anvendt til at sammenligne forekomsten af ​​bivirkninger mellem de to grupper, under hensyntagen til de forskellige bivirkningsprofiler kvaliteter. Statistiske analyser blev udført med den statistiske pakke for Social Sciences, udgave 17.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Forskelle med

p

. 0,05 blev anset for at indikere statistisk signifikans og alle statistiske tests var tosidet

Resultat

Patienter

24 patienter med LARC der fik præoperativ RT samtidig med S-1 blev matchet af klinisk fase og alder med 24 patienter med LARC der fik præoperativ RT samtidig med capecitabin. Baseline karakteristika for de patienter to grupper blev registreret og er vist i tabel 1. Der var ingen signifikante forskelle mellem to grupper for køn, afstand fra anal randen, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ydeevne stater (PS), klinisk T klassifikation , klinisk N klassificering, histologisk differentiering, præ-CRT carcinoembryonisk antigen (CEA).

Effekt

Den kliniske respons og patologisk respons af to grupper er præsenteret i tabel 2. tumor satser reduktion volumen var 55,9 ± 15,1% (gennemsnit ± SD) i S-1 gruppe og 53,8 ± 16,0% i capecitabin gruppe (

s

= 0,619). T downstaging satser var 62,5% for S-1 gruppe og 50,0% for capecitabin gruppe (

s

= 0,549). 70,6% til KN + patienter i S-1 gruppe og 58,8% til KN + patienter i capecitabin gruppe ændret til pN- (

s

= 0,687). I S-1 gruppe og capecitabin gruppe, samlet downstaging (herunder T downstaging og N downstaging) satser var 83,3% og 70,8% henholdsvis (

s

= 0,508), og STR (herunder regression klasse I og II) forekom i 33,3% af S-1 patienter og 25,0% af capecitabin patienter (

s

= 0,754).

Safety

tabel 3 viser behandlingen bivirkning begivenheder, der observeres blandt alle 48 patienter i perioden med præoperativ CRT. Hånd-fod-syndrom blev kun observeret i capecitabin-gruppen (29,2%

vs

0%,

s

= 0,016). Forekomsten af ​​diarré var også højere i capecitabin-gruppen (62,5%

vs

33,3%,

s

= 0,014). Bortset diarré og hand-foot syndrom, havde bivirkninger ikke signifikant forskellig mellem to grupper. Grade 4 bivirkninger ikke forekomme i nogen af ​​grupperne, og ingen grad 2 eller højere hæmatologisk bivirkning blev observeret. Desuden kun to patienter oplevede grad 3 bivirkninger af diarré. Bivirkningerne var milde i to grupper, og de fleste af dem var lettede efter passende behandling.

Kirurgi

Den kliniske fase efter CRT er vist i tabel 4 og ikke adskiller sig væsentligt fra to grupper. Alle 48 patienter undergik radikale indgreb 4-8 uger efter afslutningen af ​​chemoradiation. Blandt dem, 38 patienter (79.2%) modtog lav anterior resektion og 10 patienter (20,8%) har modtaget abdominoperineal resektion. Af de 25 patienter, der havde rektal cancer inden for 5 cm fra anal randen, 18 patienter (72,0%) undergik sphincter bevare operation. Alle patienter (100%) havde en negativ omkredsen resektion margin.

Postoperativ

Efter operationen, kun 1 patient i capecitabin gruppe, som fik abdominoperineal resektion lidt fra massiv intestinal blødning og døde en måned senere. Ingen andre alvorlige postoperative komplikationer forekom. Af de patienter, 47 modtog fluoropyrimidin adjuverende kemoterapi (capecitabin, S-1, FOLFOX eller XELOX). Indtil nu er der ikke lokalt recidiv observeret og fjernmetastaser blev kun observeret hos 2 patienter af capecitabin gruppe (1 levermetastaser, 1 lever- og lungemetastaser). Undtagen en patient døde af massiv intestinal blødning, alle patienter er i live.

Diskussion

Den kortsigtede mål for behandling for endetarmskræft er at opnå fuldstændig resektion af tumoren, og den lange -term mål er at forbedre den samlede overlevelse og sygdomsfri overlevelse gennem en høj locoregional kontrol og lav fjernmetastaser sats. Men lokale avancerede dem er vanskelige at nå disse mål, hvis modtager kirurgi alene, dermed neoadjuverende terapi efterfulgt af radikal kirurgi er indført for at forbedre resultatet af LARC [14]. Hertil kommer, at den neoadjuverende terapi ikke øge perioperative komplikationer [15]. Ifølge tidligere kliniske studier, præoperativ CRT er overlegen i forhold til præoperativ RT ved at forbedre patologisk respons og lokal kontrol [2] – [4], [16], og det kunne give fordele ved lokal kontrol, toksicitet, overholdelse og sphincter bevarelse sats, når sammenligner med postoperativ tilgang [17]. Sphincter bevarelse er vigtigt for Larc patienter til at bevare en høj livskvalitet.

I årevis 5-FU som en væsentlig rolle i behandlingen af ​​endetarmskræft er blevet meget udbredt i CRT. Som strålingssensibiliserende i præoperativ CRT, normalt 5-FU givet som langvarige intravenøse infusioner. Men langvarige intravenøse infusioner af 5-FU er ubelejligt, og patienter med centrale venøse katetre er forbundet med en ikke ubetydelig risiko for komplikationer såsom infektion og blodpropper. Dag, livskvaliteten for kræftpatienter er stigende bekymring. Derfor har orale fluoropyrimidiner såsom capecitabin og S-1 er udviklet til at træde i stedet for intravenøs 5-FU. Capecitabine og S-1 er veltolereret som efterligner kontinuerlig infusion 5-FU, mens lovende forbedre patientens komfort og livskvalitet [5], [8].

Capecitabine er et fluorpyrimidincarbamat der var rationelt udformet som en oralt indgivet precursor af 5′-deoxy-5-fluoruridin, der er selektivt tumor-aktiveret til det cytotoksiske middel 5-FU ved at udnytte de højere niveauer af thymidinphosphorylase findes i tumorvæv sammenlignet med normale væv [6]. Capecitabine omdannes til 5-FU fortrinsvis i tumorvæv via en tretrins enzymatisk kaskade, først omdannet til 5′-deoxy-fluorcytidin af hepatisk carboxylesterase i leveren; dernæst omdannet til 5′-deoxy-5-fluoruridin af cytidindeaminase i leveren og i tumorvæv; endelig omdannes til 5-FU på tumorstedet af det tumor-associerede angiogen faktor thymidinphosphorylase, hvilket minimerer eksponering af normalt væv til 5-FU [18] – [20]. I fase II studier, de vigtigste toksiciteter var hånd-fod syndrom og diarré. Den pCR sats blev der spænder fra 12% til 31% og den samlede downstaging rate blev der spænder fra 59% til 84% [21] – [23]. De kortsigtede resultater efter præoperativ terapi, såsom tumor volumen reduktion, patologisk downstaging, toksicitet, svarede til 5-FU-infusion [7].

S-1 er en mundtlig anticancer stof, der kombinerer tegafur (en prodrug, som omdannes af celler til 5-FU), 5-chlor-2,4-dihydropyrimidin (CDHP) og kaliumoxonat i et molforhold på 1:0.4:1 [8], [24]. CDHP er en potent og reversibel inhibitor af dihydropyrimidin, og dermed forlænge høj 5-FU-koncentrationen i omløb [25], [26]. Ptassium oxonate er en inhibitor af orotat phosphoribosyltransferase, som katalyserer phosphorylering af 5-FU i mavetarmkanalen og derved reducere de gastrointestinale toksiske virkninger af 5-FU [27]. Nakata et al. [28] rapporterede, at S-1 kunne øge stråling respons af humane coloncancer-xenotransplantater resistente over for 5-FU. I et fase II studie, satserne for PCR, samlet downstaging, reduktion tumor volumen var 22%, 78%, 69 ± 22%. De bivirkninger var milde og hand-foot syndrom blev ikke observeret [9].

Som nævnt ovenfor, både S-1 og capecitabin er blevet brugt i præoperativ CRT for Larc patienter, men mangler direkte sammenligning mellem dem. Ifølge vores viden, er dette den første undersøgelse for at sammenligne effekt og sikkerhed hos patienter behandlet med capecitabin eller S-1 i præoperativ CRT for LARC ved hjælp af en retrospektiv matchet-pair-analyse. I denne undersøgelse både S-1 gruppe og capecitabin gruppe opnået en høj effektivitet af tumorresponser, og patienter i enten gruppe kunne tåle de behandlingsrelaterede bivirkninger. Overensstemmelsen behandling var ekstremt høj i to grupper, og alle patienter gennemførte behandlingen tidsplan, hverken afbrydelse eller dosisreduktion (herunder kemoterapi narkotika og stråling). Sammenligning af S-1-gruppen og capecitabin gruppe havde de tumorresponser såsom tumorvolumen reduktion, downstaging og tumorregression ikke signifikant forskellige. Patienter behandlet med capecitabin lidt flere bivirkninger end der behandles med S-1. Diarré og hånd-fod-syndrom blev primært opdaget i capecitabin gruppe. Således patienter behandlet med capecitabin skal betale flere penge på styring bivirkninger.

Den foreliggende undersøgelse havde nogle begrænsninger. For det første opfølgende tid var kort. Kun kortsigtede resultater blev vurderet i denne undersøgelse. Samlet overlevelse og sygdomsfri overlevelsesdata, som langsigtede resultater, har brug for yderligere undersøgelse for at analysere de to regimer. For det andet er antallet af tilfælde var lille og klinisk signifikans var begrænset. Det næste skridt vil være at udvide antallet af sager. For det tredje var det en retrospektiv undersøgelse. Det er tilrådeligt at foretage en multicenter randomiseret, kontrolleret studie.

Konklusioner

både præoperative CRT regimer var effektiv og sikker for patienterne i LARC. Men regime med S-1 havde en lavere forekomst af bivirkninger. Således er denne retrospektive matchet-pair undersøgelse foreslået, at præoperativ CRT med S-1 er en mere rimelig valg for LARC.

Støtte oplysninger

tabel S1.

Baseline karakteristika for de rektal kræftpatienter i to gruppe

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106162.s001

(XLSX)

tabel S2.

klinisk respons og patologisk respons af de rektale kræftpatienter i to gruppe

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106162.s002

(XLSX)

tabel S3.

behandlingsrelaterede bivirkninger af rektal kræftpatienter i to gruppe

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106162.s003

(XLSX)

Tabel S4.

kliniske fase efter præoperativ kemo- og stråleterapi af de rektale kræftpatienter i to gruppe

doi:. 10,1371 /journal.pone.0106162.s004

(XLSX)