PLoS ONE: Den Evaluering af flere lymfeknuder i tyktarmskræft er forbundet med forbedret overlevelse hos patienter i alle Ages

Abstrakt

Baggrund

Forbedring i overlevelse af patienter med tyktarmskræft er reduceret i ældre patienter sammenlignet med yngre patienter. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge, om fjernelsen af ​​≥ 12 lymfeknuder kan forklare forskelle i overlevelse mellem ældre og yngre patienter diagnosticeret med tyktarmskræft.

Metoder

I en population-baserede kohorteundersøgelse blev alle patienter (N = 41,074) diagnosticeret med tyktarmskræft stadie i-III fra 2003 gennem 2010 fra Holland Cancerregisteret inkluderet. Aldersgrupper blev defineret som 66, 66-75 og 75 år. Vigtigste effektmål var samlet og relativ overlevelse, sidstnævnte som en proxy for sygdomsspecifik overlevelse.

Resultater

Over en otte års tid periode var der en stigning 41,2% hos patienter med ≥ 12 lymfeknuder knuder fjernes, mens andelen af ​​patienter med tilstedeværelsen af ​​lymfeknudemetastaser forblev stabil (35,7% til 37,5%). Efter justering for patient- og tumor egenskaber og adjuverende kemoterapi, blev det konstateret, at for patienter, hvor ≥ 12 lymfeknuder blev fjernet sammenlignet med patienter med 12 lymfeknuder fjernet, var der en statistisk signifikant højere samlet overlevelse ( 66: HR: 0,858 (95% CI, 0,789-0,933), 66-75: HR: 0,763 (95% CI, 0,714 til 0,814); 75: HR: 0,734 (95% CI, 0,700 til 0,771)) og den relative overlevelse ( 66: RER: 0,783 (95% CI, 0,708-0,865), 66-75: RER: 0,672 (95% CI, 0.611- 0,739); 75:. RER: 0,621 (95% CI, 0,567-0,681)) i alle tre aldersgrupper

konklusioner

fjernelse af ≥ 12 lymfeknuder er forbundet med en forbedring i både overordnede og relativ overlevelse hos alle patienter. Denne forening var stærkere hos ældre patient. Biologi denne forening har brug for yderligere afklaring

Henvisning:. Aan de Stegge WB, van Leeuwen BL, Elferink MAG, de Bock GH (2016) Evalueringen af ​​flere lymfeknuder i tyktarmskræft er forbundet med forbedret overlevelse i Patienter i alle aldre. PLoS ONE 11 (5): e0155608. doi: 10,1371 /journal.pone.0155608

Redaktør: Yves St-Pierre, INRS, CANADA

Modtaget: Januar 6, 2016 Accepteret: Maj 2, 2016 Udgivet: 19 maj, 2016

Copyright: © 2016 aan de Stegge et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Data . fås fra Holland Cancerregisteret for forskere, der opfylder kriterierne for adgang til fortrolige data (https://www.iknl.nl/cijfers/gegevens-aanvragen)

finansiering: forfatterne modtaget nogen konkret finansiering til dette arbejde

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Tyktarmskræft er en af ​​de mest almindelige kræftformer hos mænd og kvinder [1. ]. Hvert år på verdensplan, over en million tilfælde er nyligt diagnosticeret og cirka 600 000 patienter dør af denne sygdom. Som forekomsten stiger med alderen, tyktarmskræft forekommer hovedsagelig hos patienter over 65 år [2]. I Nederlandene omkring 70% af patienterne er i denne aldersgruppe, når diagnosticeret med tyktarmskræft, med et højdepunkt incidens mellem 70-74 år [3]. Tyktarmskræft overlevelse er forbedret i løbet af de sidste par årtier. Imidlertid er denne forbedring i overlevelse reduceret hos ældre patienter sammenlignet med yngre patienter [4,5]. For tyktarmskarcinomer 5-års relativ overlevelse for patienter på 75 år og ældre er 56% sammenlignet med 60% hos patienter i alderen 65 til 74 år, og op til 65% hos patienter yngre end 65 år [6].

tilstedeværelsen af ​​nodal metastaser på tidspunktet for kirurgisk behandling har vist sig at være den vigtigste determinant for prognosen hos patienter med lokaliseret tyktarmskræft [7,8]. Hvis der er lymfeknudeinvolvering i tyktarmskræft, en patient er berettiget til adjuverende kemoterapi [9]. Tilstrækkelig iscenesættelse af en tumor vil føre til netop fordeling af adjuverende behandling og forbedre overlevelsen [10,11]. I betragtning af den høje lokalt recidiv og dødelighed i stadie II patienter med lavere antal fjernede lymfeknuder, adjuverende kemoterapi er også passende for disse patienter [12]. Selv om disse såkaldte højrisiko stadie II og fase III-patienter er berettiget til adjuverende behandling, især i de ældre patienter, fordelingen afhænger af skrøbelighed og komorbiditet. Antallet af fjernede lymfeknuder afhænger bl.a. om størrelsen af ​​de resektion prøven (kirurg afhængig) og nøjagtigheden af ​​patologen. På grund af flere årsager, fjernelse af lymfeknuder falder med alderen [13].

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge, om fjernelsen af ​​flere (≥ 12) lymfeknuder kan forklare forskelle i overlevelse mellem ældre og yngre patienter diagnosticeret med tyktarmskræft.

Metoder

data blev hentet fra Holland Cancerregisteret (NCR). Den NCR har været at indsamle data om nydiagnosticerede kræfttilfælde siden 1989. Databasen indeholder data på mere end 95 procent af patienter diagnosticeret med kræft i Holland. Den NCR bruger samme kode systemet som Verdenssundhedsorganisationen (WHO) og Den Internationale Sammenslutning af Kræftregistre (IACR). Lokale patologiske laboratorier indsamle de patologiske data. Alle disse laboratorier er tilknyttet til Pathologische Anatomische Landelijke Geautomatiseerd Arkiv (PALGA), den landsdækkende hollandske netværk og register over histopatologi og cytopatologi. Den NCR er baseret på rapporter om alle nydiagnosticerede maligniteter i Nederlandene af PALGA. Den NCR indeholder detaljerede oplysninger om patienters karakteristika, årgang diagnose, type operation, tumor egenskaber (f.eks tumor placering, tumor fase i henhold til UICC klassifikationen [14], morfologi og differentiering klasse), behandling, antal fjernede lymfeknuder og antal lymfeknudemetastaser. Tumor placering blev defineret som højresidig herunder transversum, venstre-sidet og sigmoid. Den sjette udgave af TNM klassifikation blev brugt til at iscenesætte tumoren. Patienternes vital status blev opnået ved at forbinde NCR til kommunen registret. Opfølgning var afsluttet i december 2010. For patienter, der stadig var i live, blev denne dato taget som censurere dato; medmindre patienten emigrerede, så datoen for emigration blev taget som censurere dato.

For denne undersøgelse, data fra alle patienter diagnosticeret perioden januar 2003 til december 2010 med adenokarcinomer i tyktarmen, fase I-III, og differentiering klasse I-III tumorer (godt dårligt differentierede), herunder dem med en ukendt differentiering klasse, blev hentet (N = 46.322). Udelukket var patienter med et ukendt tumor placering (n = 387), ukendt antal fjernede lymfeknuder (n = 1124), ukendt lymfeknuder nodal status (n = 31) og patienter, for hvem TNM klassifikationen ikke svarede med lymfeknuder nodal status (n = 120). Patienter, der fik neo-adjuverende behandling blev også udelukket (n = 908). Efter udelukkelse 41,074 patienter var tilgængelige for analyse, se Fig 1.

Data blev hentet fra Holland Cancerregisteret.

Ingen godkendelse fra en medicinsk Komité eller Institutional bord var nødvendig for denne undersøgelse, da anonymiseret og de-identificerede data blev hentet fra Holland Cancerregisteret.

Baseret på morfologi, tumorer blev inddelt i to grupper. Én gruppe indeholdt adenocarcinomer og en anden gruppe indeholdt mucinous neoplasmer. Baseret på kliniske retningslinjer patienter blev også delt i to grupper i forhold til antallet af fjernede lymfeknuder: 12 og ≥ 12. Tre patientgrupper var etableret på baggrund af alder på diagnosetidspunktet: 66 år, 66-75 år, og 75 år. Disse aldersgrupper bruges ofte i epidemiologiske studier hos ældre patienter med tyktarmskræft.

Statistik

Patienter og kliniske og patologiske karakteristika blev præsenteret, samt ændringer over tid i andelen af ​​patienter med 12 af flere lymfeknuder fjernet årligt af diagnose og procentdelen af ​​patienter med lymfeknudemetastaser årligt af diagnose stratificerede for de tre aldersgrupper ( 66 år, 66-75 år, og 75 år). Multivariat logistisk regressionsanalyse blev udført for at identificere de variabler, der var forbundet med fjernelsen af ​​12 eller flere lymfeknuder.

Overlevelse blev estimeret ved anvendelse af Kaplan-Meier-metoden for patienterne, hvor 12 af mere lymfeknuder knuder blev fjernet versus dem, hvor mindre end 12 lymfeknuder blev fjernet, stratificeret efter aldersgruppe og sammenlignet ved hjælp af log-rank test. En multivariat Cox regressionsanalyse blev udført for at analysere, om fjernelsen af ​​12 eller flere lymfeknuder for givne aldersgrupper var forbundet med absolut overlevelse. disse variabler blev derfor opføres som interaktion faktorer i analysen. Analysen blev korrigeret for de kovariater med trend-signifikant effekt (

p

0,10) på univariate analyse. Alle disse analyser blev udført ved hjælp af SPSS (version 20.0, SPSS Inc, Chicago, III).

Relativ overlevelse, en vurdering af sygdomsspecifikke overlevelse, blev beregnet som forholdet mellem de observerede priser i kræftpatienter til forventede satser i den almindelige befolkning ved hjælp af Ederer metoden [15]. Relative overskydende risici (RER) af døende blev estimeret ved hjælp af multivariabel relativ overlevelse analyser. STATA (version 14) blev anvendt til denne analyse

Resultater

Den mediane alder på tidspunktet for diagnosen var 72 år (IQR: 63-79; tabel 1).. De fleste patienter havde stadie II kræft (44,7%) efterfulgt af 36,9% stadium III kræft, og 18,4% fase I kræft.

Fra 2003 gennem 2010 fjernelse af 12 eller flere lymfeknuder steget fra 25,8% til 67,1%. Andelen er steget fra 31,9% til 71,9% for patienter yngre end 66 år, fra 25,2% til 67,6% hos patienter i alderen 66 til 75 år, og fra 21,4% til 62,9% i patienter over 75 år (figur 2). Procentdelen af ​​patienter diagnosticeret med lymfeknudemetastaser var temmelig stabil fra 2003 gennem 2010: 41,9% versus 42,1% hos patienter yngre end 66 år, 34,9% til 37,9% hos patienter i alderen 66 til 75 år, og 31,2% til 33,6% hos patienter ældre end 75 år (figur 3).

Når analysere tendenser over tid pr aldersgruppe, fandt vi ingen ændringer i placeringen af ​​tumor eller den fase af tumor. Alligevel er andelen af ​​patienter pr aldersgruppe kemoterapi var stabil i den undersøgte periode. Procentdelen af ​​patienter pr aldersgruppe med 12 eller flere lymfeknuder, der har fået kemoterapi forblev også stabile over tid.

Patienter i alderen 66 til 75 år og patienter over 75 år, var mindre tilbøjelige til at have 12 eller flere lymfeknuder knuder fjernes, sammenlignet med patienter i alderen under 66 (henholdsvis OR: 0,718 (95% CI, 0,681-0,757) og OR 0,559 (95% CI, 0,531 til 0,589)) (tabel 2)

.

Samlet og relativ overlevelse

Samlet overlevelse faldt med alderen, og hvis mindre end 12 lymfeknuder blev fjernet (fig 4). Samlet 5-års overlevelsesraten var 2% højere for patienter under 66 år, når 12 eller flere lymfeknuder blev fjernet: 81% mod 79%. Hos patienter i alderen 66 til 75 år var denne forskel 5% (71% mod 66%) og hos patienter over 75 år var der en 8% forskel (53% mod 45%).

* Log-rank : 3,573,

s

= 0,059; ** Log-rank: 34,937,

s

0,001; *** Log-rank: 100,427,

s

0,001.

Efter justering for køn, tumor placering, tumor morfologi, differentiering kvalitet, tumor invasion, tilstedeværelsen af ​​lymfeknudemetastaser, årgang diagnose og adjuverende kemoterapi, blev det konstateret, at for patienter, hvor 12 eller flere lymfeknuder blev fjernet i forhold til dem med mindre end 12, var der en statistisk signifikant højere samlet overlevelse i alle tre aldersgrupper, ( 66: HR: 0,858 (95% CI, 0,789-0,933); 66-75 : HR: 0,763 (95% CI, 0,714-0,814); 75:. HR: 0,734 (95% CI, 0,700-0,771)) (tabel 3)

efter justering for den samme patient og tumor egenskaber og adjuverende kemoterapi, blev det konstateret, at for patienter, hvor 12 eller flere lymfeknuder blev fjernet i forhold til dem med mindre end 12, var der en statistisk signifikant højere relative overlevelse i alle aldersgrupper ( 66: RER: 0,783 (95% CI, 0,708 til 0,865); 66-75: RER: 0,672 (95% CI, 0,611-0,739); 75: RER: 0,621 (95% CI, 0,567-0,681)) (tabel 3).

fordelen i overlevelse hos patienter med 12 eller flere lymfeknuder var til stede i både patienter med en højresidig tumor og hos patienter med en tumor stammer fra sigmoid (data ikke vist).

Discussion

i denne store population-baserede studie af patienter opereret på tyktarmskræft fra 2003 til 2010, fandt vi, at over en periode på 8 år var der en stigning på omkring 40% hos patienter med 12 eller flere lymfeknuder fjernet, mens andelen af ​​patienter med lymfeknuder metastaser var stabil i denne periode. Efter justering for patient- og tumor egenskaber og adjuvans kemoterapi, blev det konstateret, at for patienter, hvor 12 eller flere lymfeknuder blev fjernet, var der en statistisk signifikant højere samlet og relativ overlevelse i alle aldersgrupper. Denne effekt var stærkere hos ældre.

The National Comprehensive Cancer Network, American fælles udvalg om kræft, og American College of patolog anbefale fjernelse af mindst 12 lymfeknuder for tilstrækkelig iscenesættelse i tyktarmskræft [7,16 ]. Fordi der ikke er nogen klar skæringspunkt i litteraturen, de hollandske retningslinjerne, at fjernelsen af ​​10 eller flere lymfeknuder er tilstrækkelig til en passende iscenesættelse [17]. Men de også oplyse, at alle lymfeknuder i en prøve bør evalueres. Den oprindelige rationelle er, at fjernelsen af ​​flere lymfeknuder vil forbedre præcise iscenesættelse, så flere patienter kan få gavn af adjuverende behandling [11,18]. Selvom fjernelse af mindre end 12 lymfeknuder er ikke ualmindeligt [13,19,20]. I overensstemmelse med vores resultater, flere undersøgelser viser, at der er en stigning over tid i antallet af lymfeknuder fjernet, mens antallet af patienter diagnosticeret med lymfeknuder nodal metastaser forbliver den samme [21-24]. Øjeblikket procentdelen af ​​patienter med 10 eller flere lymfeknuder fjernet, og 12 eller flere lymfeknuder fjernet i Nederlandene er ca. 83% og 73%, og dermed stabilt i de seneste år. Selv om der ikke er nogen signifikant sammenhæng mellem et større antal fjernede lymfeknuder og påvisning af lymfeknudemetastaser, er et højere antal fjernede lymfeknuder forbundet med forbedret relativ overlevelse [21]. En forbedring i både samlet og sygdomsspecifikke overlevelse, når flere lymfeknuder fjernes blev også rapporteret i en systematisk gennemgang fra Chang et al [25]. Disse resultater tyder på en mere præcis iscenesættelse er ikke den primære forklaring til forbedret overlevelse hos patienter med flere lymfeknuder fjernet.

Generelt en øget bevidsthed blandt kirurger og patologer resulterede i en mere flid tilgang i fjernelse af mere lymfeknuder knuder i coloncancer. Tidligere undersøgelser viste en stor variation i tilstrækkelig fjernelse lymfeknude og evaluering mellem sygehuse, hvilket tyder på forskelle i indsats af kirurger og patologer [13, 26]. De fandt, at akademiske hospitaler og patologi laboratorier rapporterer et større antal fjernede lymfeknuder. Øget bevidsthed som et resultat af feedback til kirurger og patologer i tværfaglige arbejdsgrupper kan have bidraget i stigningen i antallet af fjernede lymfeknuder året diagnose [27]. Til sidst kunne forskelle i antallet af fjernede lymfeknuder forklares med forskelle i patologi rapporter mellem patologilaboratorier [26,28].

desto mindre var stigningen i antallet af fjernede lymfeknuder svarer til forbedring overlevelse i de sidste årtier [29]. Fjernelsen af ​​flere lymfeknuder er også vigtigt for andre prognostiske variabler som forholdet mellem antallet af fjernelse lymfeknuder og antallet af lymfeknudemetastase (lymfeknude-forhold). Senest adskillige studier demonstrerede deres vigtige prognostiske rolle i forudsigelsen af ​​overlevelse i tyktarmskræft. Men er stadig underbelyst rolle alder [30,31].

I modsætning til andre undersøgelser, vi fokuserede på den rolle, alder om fjernelse af lymfeknuder og forbedring i overlevelse i det seneste årti. Vi fandt, at i alle aldersgrupper er der en signifikant forbedring i den samlede og relative overlevelse, når 12 eller flere lymfeknuder blev fjernet sammenlignet med, når mindre end 12 lymfeknuder blev fjernet. Denne virkning blev også observeret i to andre store undersøgelser [32,33]. Selvom begge studier rapporteret en samlet overlevelse fordel hos ældre patienter, når 12 eller flere lymfeknuder blev fjernet, blev disse resultater ikke korrigeret for confounding patient- og tumor egenskaber og adjuverende kemoterapi. Som sådan kunne skævhed ved indikation ikke udelukkes i disse to undersøgelser. Alligevel disse undersøgelser ikke fremlagt data om relativ overlevelse.

signifikant forbedring i overlevelse, når 12 eller flere lymfeknuder blev fjernet var stærkest hos ældre patienter, både i overlevelse analyser og de justerede analyser. Et interessant spørgsmål er, hvordan man forklare den større samlet og relativ overlevelse fordel vi fandt i patienter over 75 år. En forklaring er, at patienter over 75 år udgør en stor og heterogen gruppe varierende fra robuste, fysisk aktive og mentalt intakte individer, til dem, der er kognitivt svækket og lider af flere kroniske følgesygdomme [34]. Det kan være, at vitale ældre patienter underkastes en mere omfattende resektion, der resulterer i fjernelsen af ​​flere lymfeknuder. Som vi har ingen oplysninger om komorbiditet og funktionelle status af patienterne, der indgår i denne database, kunne vi ikke justere for disse patientkarakteristika. En anden forklaring er postulat, at en mere omfattende fjernelse af lymfeknuder resulterer i fjernelse af mikrometastaser [35]. Lymfeknuder med tilstedeværelsen af ​​micrometastases (0.2-2mm) anses for at være knudepunkt negativ ifølge de nederlandske retningslinjer [36]. Imidlertid har tilstedeværelsen af ​​mikrometastaser nylig blevet associeret med lokalt recidiv og fald i overlevelse [37,38]. Derfor er en mere omfattende resektion kan forbedre overlevelsen.

Det foreslås, at en mere robust immunreaktion kan føre til forbedret overlevelse [39,40]. Antallet af lymfeknuder falder med alderen, delvist på grund af involution af lymfeknuder [13,41]. Men en mindre udtalt anti tumor respons også observeret hos ældre patienter [42,43]. Patienter, der montere en stærkere immunrespons på deres kræftformer kan have større og dermed lettere påviselige lymfeknuder i deres opereret mesenterium. Derfor overlevelse fandt vi kunne tilskrives patienternes sundhed og vitalitet.

De ældre har en tendens til at have mere højresidig tumorer [44]. Vore resultater bekræfter dette. Højresidig tumorer er forbundet med en dårligere prognose sammenlignet med venstre-sidet tumorer [45]. Selv ældre tendens til at have en prognostisk værre tumor, fjernelse af flere lymfeknuder fører til en stigning i overlevelse hos ældre. Under vores studietid var der ingen ændringer af placeringen af ​​tumoren.

Fordi tarm screeningsprogrammer kun blev indført i 2013, og under vores studietid var der kun et par forsøg vedrørende tarm screening, disse programmer påvirket næppe vores resultater. Bemærkelsesværdigt, på trods af fraværet af tarm screeningsprogrammer, vores database indeholdt en højere andel af fase II kræftformer i forhold til fase III. Hvilket blev også rapporteret af en anden populationsbaseret studie i Holland [46].

Den procentdel af patienter pr aldersgruppe får kemoterapi under vores studietid forblev stabil. Også når dividere disse patienter inden for disse aldersgrupper i patienter med mindre end 12 og 12 eller flere lymfeknuder, den procentdel af patienterne, der fik kemoterapi forblev stabilt over tid for begge kategorier. Derfor indflydelse af kemoterapi på forbedringen af ​​overlevelse hos patienter med 12 eller flere lymfeknuder er begrænset.

Selvom vores undersøgelse giver mere indsigt i forholdet mellem alder, antal fjernede lymfeknuder og overlevelse i et befolkningsbaserede baseret indstilling, anerkender vi flere data vedrørende begrænsninger. Data blev afledt fra en cancer register, i der var tilgængelige på komorbiditet og funktionelle status af patienten ingen data. Ingen data var tilgængelige på laparoskopisk versus åben og elektiv versus nødprocedurer. Også ingen data var tilgængelige på type, varighed eller færdiggørelse af kemoterapi. Endelig forelå ingen oplysninger om forekomst af micrometastases i node negative kræftformer og mikrosatellit (u) stabilitet af en tumor. Senest mikrosatellit ustabilitet er relateret til høj lymfeknude hentning i coloncancer og er til stede i ca. 15% af alle colontumorer [47]. Alle disse umaalte confoundere kunne have forudindtaget vores fund.

Konklusion

I tyktarmskræft, fjernelse af lymfeknuder steget over en otte års tid periode, mens andelen af ​​patienter med lymfeknuder metastaser forblevet stabil i denne periode. Fjernelsen af ​​12 eller flere lymfeknuder fører til en forbedring i den samlede og relative overlevelse hos alle patienter. Denne effekt var uafhængig af patienten og tumor egenskaber og adjuvans kemoterapi og var stærkere hos ældre patienter. Den biologien bag denne forening er multifaktoriel og kræver en nærmere afklaring. Overlevelsen fordel kan være konsekvensen af ​​udførelsen af ​​mere omfattende kirurgi på relativt sunde og vitale ældre patienter. Men også tumor og patienter biologi kan spille en vigtig rolle.