PLoS ONE: Aspirin i Behandling af Kræft: Reduktioner i metastatisk spredning og i Dødelighed: en systematisk gennemgang og Meta-Analyser af Udgivet Studies

Abstrakt

Baggrund

Low-dosis aspirin har vist sig at reducere forekomsten af ​​kræft, men dens rolle i behandlingen af ​​kræft er usikker.

Målsætninger

Vi gennemførte en systematisk søgning i den videnskabelige litteratur om aspirin taget af patienter efter en diagnose af kræft, sammen med passende meta-analyser.

Metoder

søgninger blev afsluttet i Medline og Embase i december 2015 ved hjælp af en foruddefineret søgestrategi. Referencer og resuméer af alle de valgte papirer blev scannet og ekspert kolleger blev kontaktet for yderligere undersøgelser. To korrekturlæsere anvendt forudbestemte adgangskriterier (tværsnit, kohorte og kontrollerede undersøgelser, og aspirin taget efter en diagnose af kræft), vurderede undersøgelse kvalitet og udtrukne data om kræft årsag-specifikke dødsfald, samlede dødelighed og forekomsten af ​​metastaser. Tilfældige effekter meta-analyser og planlagt undergruppe analyser blev gennemført separat for observationelle og eksperimentelle undersøgelser. Heterogenitet og publikationsbias blev vurderet i følsomhedsanalyser og passende udeladelser foretaget. Papirer blev undersøgt for enhver henvisning til blødning og forfattere papirerne blev kontaktet og udspurgt

Resultater

Fem rapporter om randomiserede studier blev identificeret, sammen med fyrre to observationsstudier:. Seksten om kolorektal cancer , ti på bryst og ti på prostata dødelighed kræft. Pooling af elleve observationelle rapporter om effekten af ​​aspirin på årsag dødelighed fra tyktarmskræft, efter udeladelse af en rapport identificeret på basis af følsomhedsanalyser, gav en hazard ratio (HR) på 0,76 (95% CI 0,66, 0,88) med reduceret heterogenitet (P = 0,04). Årsagen dødelighed i fem rapporter om patienter med brystkræft viste signifikant heterogenitet (P 0,0005), men udeladelse af en afsidesliggende undersøgelse reduceret heterogenitet (P = 0,19) og førte til en HR = 0,87 (95% CI 0,69, 1,09). Heterogenitet mellem ni undersøgelser af prostatakræft var betydelig, men igen, udeladelse af en undersøgelse førte til acceptabel homogenitet (P = 0,26) og en samlet HR = 0,89 (95% CI 0,79-0,99). Seks single studier af andre kræftformer foreslåede reduktioner i årsag dødelighed med aspirin, og i fem effekten er statistisk signifikant. Der var ingen signifikante forskelle mellem de samlede timer for de tre vigtigste kræftformer og efter udeladelse af tre rapporter, der allerede er identificeret i følsomhedsanalyser heterogenitet blev fjernet og afslørede en samlet HR på 0,83 (95% CI 0,76-0,90). En mutation af PIK3CA var til stede i ca. 20% af patienterne, og syntes at forklare det meste af reduktion i dødeligheden tyktarmskræft med aspirin. Data ikke var tilstrækkelige til at undersøge betydningen af ​​denne eller nogen anden markør i virkningen af ​​aspirin i de andre kræftformer. Ved blødning skyldes aspirin erklærede to rapporter om, at der havde været nogen bivirkning eller blødning skyldes aspirin. Forfattere på de øvrige rapporter blev skrevet til og 21 svarede angiver, at ingen data om blødning var til rådighed.

Konklusioner og implikationer

Undersøgelsen fremhæver behovet for randomiserede forsøg med aspirin behandling i en række forskellige cancere. Mens disse afventes der er et presserende behov for beviser fra observationsstudier af aspirin og mindre almindelige kræftformer, og for mere dokumentation for relevansen af ​​mulige biomarkører af aspirin effekt på en lang række forskellige kræftformer. I mellemtiden er det opfordrede til, at patienter, hvor en kræft er diagnosticeret bør gives nærmere oplysninger om denne forskning, sammen med sine begrænsninger, at de enkelte at træffe en informeret beslutning om, hvorvidt eller ikke at tage lavdosis aspirin.

Systematisk anmeldelse Protocol Number

CRD42015014145

Henvisning: Elwood PC, Morgan G, Pickering JE, Galante J, Weightman aL, Morris D, et al. (2016) Aspirin i Behandling af Kræft: Reduktioner i metastatisk spredning og i Dødelighed: en systematisk gennemgang og Meta-Analyser af Udgivet Studies. PLoS ONE 11 (4): e0152402. doi: 10,1371 /journal.pone.0152402

Redaktør: Raghib Ali, University of Oxford, England

Modtaget: Juni 26, 2015; Accepteret: 14. marts 2016 Udgivet: 20. april, 2016

Copyright: © 2016 Elwood et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed:. Alle data er indeholdt i papiret og dets støtte Information filer

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

på trods af betydelige fremskridt i diagnosticering og behandling i de seneste årtier, kræft er stadig en af ​​de vigtigste årsager til sygelighed og dødelighed i hele verden. Det hævder mere end 81.000 mænd og 74.000 kvinder hvert år i Storbritannien alene, den rå årlige dødelighed er omkring 250 dødsfald i hver 100.000 mennesker [1]. Stor indsats bliver nu fokuseret på ‘målrettede behandlinger mod kræft «, dvs., narkotika, der interfererer med specifikke molekyler involveret i kræft cellevækst og celleoverlevelse, men endnu har der været nogle succeser.

Der er overbevisende dokumentation at regelmæssig lavdosis acetylsalicylsyre ikke kun reducerer vaskulær sygdom incidens og dødelighed [2,3], men også reducerer forekomsten og dødeligheden af ​​colorektal og andre cancere [4-7]. Endvidere er der voksende bevis, der antyder, at aspirin, anvendes som en adjuverende behandling efter en diagnose af cancer, kan reducere metastatisk spredning og kan forøge overlevelsen af ​​patienter med cancer.

Chan et al (2009) [8 ], Langley (2011) [9,10], og andre har påpeget, at virkningerne af aspirin på visse biologiske mekanismer berettiger en forventning om gavn af aspirin anvendes som supplerende behandling af patienter med kræft. Disse virkninger omfatter en afbrydelse af tumorvækst, en forsinkelse af metastatisk spredning, en hæmning af angiogenese, forbedringer af både DNA mismatch repair og cellulær apoptose og en ophævelse af invasiv. Gavn af behandling med aspirin er derfor ikke uventet.

Vores mål i det følgende er at give en omfattende systematisk gennemgang og meta-analyse af den foreliggende dokumentation om virkningerne af aspirin anvendes som et supplement til behandling af kræft i reduktion af dødelighed og metastatisk spredning.

Metoder

Gennemgangen protokol blev registreret i PROSPERO (registreringsnummer CRD42015014145). Ved rapportering har vi fulgt de PRISMA retningslinjer [11].

I december 2015 observationsstudier og interventionelle studier i Medline og Embase blev søgt ved hjælp af en foruddefineret strategi med indekserede deskriptorer og søgeord herunder “aspirin”, “acetylsalicylsyre “,” kræft “” tumor “,” neoplasme “,” dødelighed “,” død “,” negativ virkning “,” bløder “. Søgningen blev begrænset til humane studier i peer-reviewede tidsskrifter og konference abstracts. Reference lister over de inkluderede studier blev også søgt og seneste konference proceedings scannet og eksperter emne kontaktes for yderligere undersøgelser

Der blev udvalgt til at indgå i meta-analyser, hvis (a) de undersøgte population bestod patienter diagnosticeret med kræft.; (B) aspirin blev taget regelmæssigt efter kræftdiagnose, uanset om det var blevet taget før diagnose; (C) de var case-control studier, kohortestudier eller kontrollerede forsøg; og (d) årsag dødelighed var tilgængelig. All-årsag kræft dødelighed, forekomst af metastaser og sås bivirkninger, men var ikke kriterier for udvælgelse.

To korrekturlæsere uafhængigt udelukket rapporter, der ikke opfyldte inklusionskriterier baseret på titel og abstrakt. Fuld offentliggjorte rapporter blev opnået for resten, og inklusionskriterier blev anvendt.

Oprindelsen af ​​patientgruppen og andre detaljer i hver enkelt rapport blev undersøgt, og hvis der viste sig at være to rapporter baseret på de samme patienter, hvis de beviser der kræves for de metaanalyser ikke var klart, eller hvis væsentlige elementer var mangler, blev forfatter (e) kontaktet og bedt om en afklaring. Forfattere af alle papirer blev også spurgt, om de havde data om gastrointestinal eller anden blødning, og hvis det havde været en bekymring til enhver tid. Alle disse processer blev udført af en af ​​forfatterne og blev kontrolleret i givet fald af en anden forfatter.

Den metodiske kvalitet af de inkluderede studier blev vurderet og klassificeret uafhængigt af to forfattere hjælp af Newcastle-Ottawa Scale [12]. Forskelle i sortering af rapporter om en ni point skala, blev drøftet og aftalt

Meta-analyser blev udført gruppering studierne ifølge studere design:. Intervention og observationsstudier. Undergruppe analyser blev udført i overensstemmelse med kræfttyper, centrale mutationer og hvorvidt patienterne havde taget aspirin efter diagnosen.

De oversigtsstatistikker afledt i meta-analyser var enten en hazard ratio eller en risikoforhold hver med 95 intervaller% tillid. Analyserne blev udført ved hjælp af den statistiske pakke STATA. Den inverse-varians blev anvendt til at vægte de enkelte undersøgelser og give den poolede estimat af effekter. A ’tilfældige virkninger «model blev brugt i hele til at indarbejde et estimat på mellem-undersøgelse variation i beregningen af ​​almindelige virkninger. Funnel parceller blev skabt til at fremhæve afsidesliggende undersøgelser og se på offentliggørelse bias. Offentliggørelse skævhed blev vurderet ved hjælp af Egger test [13]. Følsomhed analyser blev udført for at vurdere indflydelsen af ​​de enkelte undersøgelser af de kombinerede hazard ratio. Heterogenitet blev vurderet ved hjælp af Q statistik og undersøgt ved at gentage metaanalyser eksklusive, første lav scoring undersøgelser og derefter, hvis betydelige heterogenitet stadig var til stede, fjerntliggende undersøgelser, identificeret ved følsomhedsanalyser blev udeladt.

Resultater

søgningen litteratur identificeret 373 rapporter og efter undladelser dubletter og irrelevante rapporter, 42 blev fundet at være relevant og gav tilstrækkelige data, der skal indgå i meta-analyser. Vi præsenterer et resumé diagram i figur 1, der viser udvælgelsesprocessen.

Tabel 1 opsummerer nogle grundlæggende funktioner i papirerne inkluderet i meta-analyser sammen med dem, hvorpå yderligere undersøgelser er baseret på. En sidste kolonne giver en vurdering af kvaliteten af ​​studierne, bedømmes efter Newcastle-Ottawa Scale [12].

I tabellerne, der følger vi opsummere de enkelte papirer og indberette resultaterne af meta- analyser og når de er tilgængelige vi giver data for både årsag dødelighed og død af alle årsager.

Aspirin, specifikke og generelle dødelighed

vi søger identificeret fire rapporter om randomiserede studier, sammen med en rapport af poolede forsøg [14] (tabel 2).

ad hoc

forsøg [15-18] var små, og resultaterne opnåede ikke betydning. Rapporten fra Rothwell et al (2012) [14] beskriver et 6,5 års opfølgning af fem tidlige vaskulære forsøg, i hvilket tidsrum 987 nye kræfttilfælde udvikles. I disse blev aspirin forbundet med en reduktion i kræftdødsfald (HR 0,71; 95% konfidensgrænserne (CI) 0,57, 0,90). Effekten af ​​aspirin i alle fem forsøg sammen, er homogen (P = 0,30), men dette resultat skal tages med forsigtighed, da klinisk heterogenitet såsom forskelle mellem udformningen af ​​undersøgelserne, de patientgrupper mv kan være for stor til at retfærdiggøre pooling af resultater

i tabel 3 data fra observationsstudier er opført inden for tre hovedgrupper:. 16 om kolorektal cancer [8,19-32], 10 på brystet [34-43] og ti på prostatakræft [44-53], og derefter data vedrørende seks andre kræftformer [54-59]. En kolonne indeholder kommentarer fra mulig relevans på nogle af rapporterne fra mulig relevans.

De seksten rapporter om patienter med kolorektal cancer [8,19-33] giver et samlet hazard ratio (HR) på 0,71 (95% CI 0,58, 0,87) for årsag dødelighed (11 rapporter), og der er markeret heterogenitet. Følsomhedsanalyser identificeret Bains [20], og når udeladt der er reduceret heterogenitet, og HR er 0,76 (95% CI 0,66, 0,88). Tre af disse undersøgelser giver data for virkningen af ​​aspirin i den proximale og den distale colon separat. To af dem [21,22] er homogene og kombinere dem giver: HR 0,74 (95% CI 0,52, 1,04) for proksimal tyktarm og HR 1,03 (95% CI 0,78, 1,35) for distal colon. Den tredje undersøgelse [26] viser, at sammenlignet med effekten i den distale colon, blev aspirin forbundet med en HR på 0,84 (95% CI 0,56, 1,24) for kræft i den proximale colon. Samlede data for dødelighed, er vist i tabellen.

Data for ti brystkræft undersøgelser [34-43] er vist i tabel 3, og en samlet HR på effekten af ​​aspirin på årsag-specifikke dødsfald kræft dødelighed i fem undersøgelser er 0,69 (95% CI 0,46, 1,02). Der er betydelig heterogenitet (P 0,0005), men på at udelade et papir identificeret i følsomhedsanalyse [38] heterogenitet reduceres (P = 0,19) og HR bliver (0,87; 95% CI 0,69, 1,09). Data om dødelighed er givet i tabellen.

Blandt ti studier af aspirin og prostatakræft [44-53] ni giver en årsag dødelighed på 0,94 (95% CI 0,76, 1,17) med betydelig heterogenitet , Følsomhed analyser indikerer, at en undersøgelse er ansvarlig [44] og dens undladelse førte til en HR på 0,89 (95% CI 0,79, 0,99) og heterogenitet p = 0,26.

Seks studier af andre kræftformer [54-59 ] er medtaget i tabel 3. Benyt aspirin er foreslået i alt seks, men de er for forskellige til at retfærdiggøre meta-analyse.

Et par af de rapporter giver oplysninger om lønklasse eller stadium af kræft, men disse var for få til, at relevante analyser i forhold til virkningen af ​​aspirin. Senere men vi citerer et par bemærkninger om aspirin og “avancerede” kræft. Figurerne 2 og 3 viser henholdsvis Skov afbildninger af dødelighed årsag og dødelighed af alle årsager (selvom kun to rapporter [44,52] erklærede dødelighed hos patienter med prostatakræft).

det er muligt at undersøge en sammenlægning af de timer for de tre vigtigste kræftformer, og det synes ikke urimeligt at gøre dette, fordi de forskellige par af HRs ikke afviger væsentligt (således: for tyktarmen og brystkræft P = 0,90; for colon og prostatakræft P = 0,06 og for brystkræft og prostatakræft P = 0,18). En overordnet meta-analyse for årsag dødelighed fra disse tre kræftformer er 0,78 (95% CI 0,66, 0,92). Naturligvis har dette at blive accepteret med stor forsigtighed, især da der er en betydelig heterogenitet (P 0,0005), selv om udeladelsen af ​​de tre papirer der allerede er identificeret som ‘afvigende’ af følsomhedsanalyse [20,38,40] reducerer heterogenitet (P = 0,03), og giver en samlet HR på 0,83 (95% CI 0,76, 0,90). Egger test til offentliggørelse partiskhed [13] er ikke signifikant (P = 0,30).

Aspirin og metastatisk spredning

En effekt af aspirin på metastatisk spredning er helt klart et bevis på behandling, og data i tabel 4, selvom sparse, er derfor af stor betydning. To studier af brystkræft [14,46], to af prostata [23,38] og en af ​​de to kræftformer sammen med kolon [4], giver tegn på en reduktion i spredning af aspirin. En kombineret estimat giver en relativ risiko for aspirin på 0,77 (95% CI 0,65, 0,92), selv om der er betydelig heterogenitet mellem studierne.

Aspirin og mutationer

En mutation i PIK3CA, et gen, som producerer et protein, som øger Cox-2 og prostaglandin aktivitet, har vist sig at forbedre reaktionen af ​​tumoren for aspirin. Forekomsten af ​​denne mutation er angivet i flere af de foreliggende undersøgelser som ca. 15-20% [24,27,61]. Tabel 5 opsummerer de relevante data og bekræfter en markant reduktion i dødeligheden i tumorer med mutationen (HR 0,45; 95% CI 0,28, 0,71), mens det er usikkert, om der er gavn af aspirin hos patienter uden mutationen (HR 0,94; 95 % CI 0,67, 1,32). Denne sidste udtalelse er baseret på sammenligning mellem par af HRs hjælp normalapproksimationen af ​​forskellen mellem log HRs.

Beviser på disse eller andre mutationer synes ikke at være til rådighed i de nuværende undersøgelser af bryst eller prostata kræftformer.

aspirin taget før en kræftdiagnose

er aspirin behandling påvirker kræft, der har udviklet mens aspirin er taget? Det kan være, at cancere, der udvikler mens aspirin bliver taget er mindre reagerer på virkningen af ​​aspirin. Tabel 6 opsummerer relevante data og viser, at aspirin taget før diagnosen kræft er af ringe eller ingen relevans for behandlingseffekt.

fremskreden sygdom og højrisikogrupper

Data i tre rapporter om prostatakræft antyder, at virkningen af ​​aspirin kan være større i fremskreden sygdom. Således Daugherty et al [47] beskriver en effekt af aspirin i ‘avanceret’ prostatakræft (HR 0,37; 95% CI 0,15, 0,92), som er større, end i lokaliseret sygdom (HR 0,86; 95% CI 0,47, 1,58) På samme måde Jacobs Newton et al [52] rapporterer en HR på 0,60 (95% CI 0,37, 0,97) i ‘høj risiko’ patienter, i kontrast til virkningen af ​​aspirin i den samlede kohorte (HR 0,98; 95% CI 0,74, 1,29) i den samlede serie af patienter. Ingen af ​​disse forskelle er dog betydelig, er heller ikke et resultat rapporteret af Jacobs, Chun et al [51], som udvalgte patienter “høj risiko” og rapporterede en reduktion af aspirin HR 0,44; (95% CI 0,15, 1,28).

Dosis og konsistens af aspirin tager

Mange af de rapporter stat, eller antyde, at aspirin ved en dosis passende for vaskulær beskyttelse var blevet brugt, og kun en meget få rapporter kommentere yderligere. Flere undersøgelser rapporterer større effekt med “høj” dosis aspirin [49,63] selvom ingen forskel er signifikant.

Flere forfattere henviser til sammenhængen i aspirin tage. Chan et al [8] afgive forklaring i overensstemmelse med en gradient (P 0,04), den maksimale ydelse er med mere end fem aspirin tabletter om ugen. Baastinnet et al [19] rapporterede, at fordelen af ​​aspirin i alle, der tog stoffet som HR 0,77 (95% CI 0,63, 0,95), mens ‘hyppig «brug var forbundet med en mulig svag stigning i beskyttelse (HR 0,70; 95% CI 0,57. 0,88). Ng et al [29] rapporterede HR 0,51 (95% CI 0,28, 0,95) for konsekvent brug sammenlignet med HR 0,68 (95% CI 0,42, 1,11) i den samlede kohorte. Fuchs et al [25] anfører, at sammenlignet med ikke-konsekvent brug, “konsekvente” brugere havde en langt større reduktion (HR 0,45; 95% CI 0,21, 0,97).

Flere forfattere anfører, at en effekt af aspirin fordi tilsyneladende først efter 3-5 års behandling. Goh et al [26] angiver, at de fundet beviser til gavn først efter 5 år, Stock et al [53] som rapporterede nogen fordel for prostatakræft samlet (HR 1,03; 95% CI 0,79, 1,34), at efter fem års aspirin tager der var fordel (HR 0,54; 95% CI 0,26, 1,13) og en effekt af aspirin tager i studiet af lungekræft [55] først blev betydelig efter tre år (HR = 0,84; CIs uoplyst).

aspirin og blødning

Et overskud af blødning skyldes aspirin er blevet godt undersøgt i kortvarige vaskulære forsøg [64,65]. Det er imidlertid hensigtsmæssigt at spørge, om risikoen for blødning skyldes aspirin eller ikke er ens hos patienter med kræft til det rapporterede fra de vaskulære forsøg. Enkelte rapporter i den nuværende serie giver et mål for tryghed på dette. Din et al [23], som undersøgte NSAID brug tilstand, at der var ingen større blødningskomplikationer. Liu et al [18] anfører, at ingen bivirkninger forårsaget af aspirin blev bemærket i nogen patienten i undersøgelsen. Curigliano et al [66] undersøgte kortsigtet aspirin tager ved patienter med brystkræft og erklærede, at ingen større blødning komplikationer opstod.

De tilsvarende forfatterne til de øvrige rapporter i denne serie blev skrevet til. Svar modtaget fra enogtyve forfattere erklærede der var blevet registreret ingen data om blødning.

Diskussion

beviser præsenterer vi fra et systematisk overblik over litteraturen giver støtte til brugen af ​​aspirin som en yderligere behandling af cancer. Beviserne er begrænset, og mens det er opmuntrende i tilfælde af tarmkræft, der er tilstrækkelige beviser til at afskedige en rolle for aspirin som en supplerende behandling af andre end kolorektal kræft. Faktisk kan brugen være berettiget på grundlag af dens sandsynlige effekt på andre end døden, herunder dens sandsynlige reduktion i metastatisk spredning og dens reduktion i vaskulær sygdom begivenheder, herunder venøs tromboembolisme resultater.

Forskelle mellem de enkelte undersøgelser hvilket fører til en betydelig heterogenitet kan forventes i enhver samling af observationsstudier som dem vi præsenterer, og det gør konfidensgrænse på resultaterne. Men hvis, for hver af de tre kræftformer, analyser en out-liggende undersøgelse identificeret ved detaljeret følsomhed udelades, heterogenitet reduceres til et acceptabelt niveau, og for hver kræft der er bevis antyder reduktioner i dødelighed og i metastatisk spredning.

i tyktarmskræft der er tegn på en reduktion i kolorektale dødsfald på omkring 25%, og måske omkring 20% ​​i All-dødelighed. Hvis en rapport [13] er udeladt beviserne til gavn i brystkræft er af en mulig reduktion i årsag-specifikke dødsfald 13%, og for prostatakræft en mulig reduktion på måske omkring 11%.

Med den nuværende niveau af beviser, ville samle data for de tre kræftformer synes at være ikke urimeligt og efter undladelser tre outliers, er uacceptabel heterogenitet løst. En meta-analyse tyder derefter en mulig samlet reduktion af aspirin på omkring 15% (samlet HR 0,83; 95% CI 0,76 til 0,90). Det indikerer en reduktion i metastatisk spredning (RR 0,77; 95% CI 0,65-0,92) giver yderligere tilskyndelse til anvendelse af terapeutisk aspirin i kræft, mens de afventer dokumentation fra

ad hoc

randomiserede forsøg

Det ville være urimeligt at forsøge at drage endelige konklusioner fra de enkelte undersøgelser af lungekræft [31], om kræft i spiserøret [45], og på lymfatisk leukæmi [22]. Men den suggestive fordel i disse undersøgelser, sammen med det rapporterede for en blanding af kolon og kvinders kræft [21] angiver et presserende behov for flere observationsstudier i mindre almindelige kræftformer, hvoraf nogle kan aldrig blive udsat for evaluering i randomiserede forsøg. Det ville også være nyttigt, hvis i rapporteringen af ​​nye undersøgelser information på scenen og kvalitet mv af de kræftformer kunne angives.

beviser vi præsenterer på biomarkør PIK3CA er blevet bekræftet i en oversigter af andre forfattere [67], og lignende data for andre markører er blevet vist af andre forfattere [68]. Således Sun et al [31] som undersøgte CTNNB1, et gen associeret med celleadhæsion og af relevans for familiær polypose, rapporterede en markant forbedring i virkningen af ​​aspirin (HR 0,53; 95% CI 0,30, 0,95) sammenlignet med effekten hos patienter med vildtype-genet (HR 1,06; 95% CI 0,62, 1,83). En anden tilgang til dette spørgsmål blev vedtaget af Chan et al [8], der brugte en overekspression af COX-2 i den primære tumor som en indikation af et relevant mutation, og viste, at overekspression var forbundet med reduktion i dødeligheden tyktarmskræft (HR 0,39 95% CI 0,20, 0,76) i forhold til effekt i andre patienter (HR 1,22;. 95% CI 0,36, 4,18)

Alt dette tyder på, at reduktionen af ​​aspirin kan begrænses til patienter, hvis tumorer viser mutation i PIK3CA, HLA klasse i-antigen, eller vise COX-2 overekspression. I kolorektal cancer disse undergrupper udgør omkring 17%, 54% og 50% af alle patienter, og vore data tyder på en reduktion på ca. 50% i colorektal dødelighed, selvom en anden oversigt [67] foreslog en reduktion på kun ca. 30%, mens hverken oversigt viste nogen reduktion i dem uden mutationen. Knapheden på beviser på mutation i andre end kolon kræft er mest uheldige [69].

Og dog nogen udvælgelse af patienter til behandling med aspirin på grundlag af en mutation eller en anden markør for kræftrisikoen ville være helt uberettiget på nuværende beviser. Metastaser er en væsentlig kilde til smerte og andre bivirkninger i solide kræftformer [70,71] og måske 90% af kræftdødsfald i det mindste delvis på grund af metastaser [72] og tilbageholdelse af aspirin ville benægte disse mulige fordele. Desuden ville de risikofaktorer for karsygdom overlap med dem, for kræft og tilbageholdelse af aspirin også nægte patienterne de vaskulære fordele af aspirin, herunder den mulige reduktion af den overskydende risiko for venøs tromboemboli under kemoterapi. Faktisk er den markante stigning i risikoen for venøs trombose hos patienter med cancer [66,73], har vist sig at blive reduceret med lavdosis aspirin [74], og det er derfor blevet anbefalet at profylaktiske antikoagulanter bør overvejes i alle patienter med kræft [75].

En stor usikkerhed i det, vi rapporterer skyldes den mulige undladelse af relevante rapporter, sammen med offentliggørelse bias, og testen udførte vi foreslår, at dette sidste kan være sket (Egger test [13] P = 0,037). Desuden underliggende alle observationsstudier er spørgsmålet om resterende confounding, og mens dette ikke kan afvises, forekommer det usandsynligt at have fungeret til alle vigtige grad som alle de undersøgelser revideret inkluderet multivariate justeringer.

På den anden side visse tid bias kunne være til stede i nogle af studierne, og især i retrospektive case-kontrol-undersøgelser [76]. Patienter, der ikke tager aspirin på tidspunktet for diagnosen kan defineres, som ‘kontrol’ og fulgte derefter. Patienter, der begynder at tage aspirin efter en diagnose af kræft ikke kan identificeres som »tilfælde«, indtil de begynder at tage medicinen. Det er muligt, at disse vil blive identificeret senere end de “kontrol” patienter, og de vil derfor observeres og dødsfald identificeret under en kortere tid at, i hvilken patienterne ikke tager aspirin overholdes. Dette er blevet kaldt en “udødelig” tid bias og Assayag Azolay [44] indeholder en detaljeret diskussion af det.

Alle rapporterne i den nuværende serie blev undersøgt, og mens udødelig tid skævhed ikke kan afvises med sikkerhed en vigtig virkning på de overordnede estimater af effekten af ​​aspirin synes mest usandsynlige. Faktisk er der ikke meget forskel i den samlede dødelighed af de patienter, som havde taget aspirin før diagnose, og (formentlig) fortsatte med at tage det efter diagnosen (HR 0,92), og de patienter, der ikke havde taget aspirin før diagnosen (HR 0,90) , i hvem der kunne have været en tidsforskydning og dermed en “udødelig tid skævhed ‘(se tabel 6).

Mens en alvorlig begrænsning i den nuværende beviser er, at lidt kommer fra randomiserede forsøg, men beviser fra yderligere observationsstudier er et presserende behov for at evaluere mere fuldstændigt, hvordan patienter, der kan drage fordel af aspirin kan identificeres. Især beviser på PIK3CA bør andre mutationer og andre mulige markører indsamles som en hastesag kræft i bryst, prostata og andre organer. Resultaterne af sådanne undersøgelser bør stilles til rådighed for opmuntring og vejledning af kolleger oprette randomiserede forsøg, og i virkeligheden opstår yderligere spørgsmålet om, hvorvidt disse mutationer er relevante for aspirin anvendes i profylakse.

de mulige fordele ved aspirin skal naturligvis evalueres imod det bivirkninger. Kort efter aspirin tage begynder risikoen for gastrointestinal (GI) bløder er høj, men risikoen falder hurtigt derefter [77,78], og i den korte forsøg er yderligere risiko for en blødning fra lavdosis aspirin udgør måske en eller måske to patienter i hver 1000 om lavdosis aspirin [64,65]. Efter cirka tre års aspirin tager dog synes der ikke at være nogen tegn på overskydende GI blødninger skyldes stoffet [78]. Desuden er forekomsten af ​​gastrointestinal blødning er meget følsom over for tilstedeværelsen af ​​gastrisk patologi [78,79], og omhyggelige undersøgelser bør derfor gøres om nuværende eller tidligere gastrisk symptomer, og om en høj alkoholforbrug [80]. Brugen af ​​en gastrobeskyttende lægemiddel sammen med aspirin bør nøje overvejes, hvis der er mistanke om patologi.

De alvorligste blødninger er dem, der fører til døden, og på trods af hyppige henvisninger til fatale blødninger tilskrives aspirin, synes der at være nogen gyldige beviser, at dødsfald som følge af GI blødninger er øget med lavdosis aspirin [81]. I en nylig undersøgelse af patienter indlagt med »grov« GI blødning [82] hospitalsophold af patienter, der havde taget aspirin var signifikant kortere end for patienter, der ikke havde været på aspirin, og ingen patient, hvis blødning var blevet tilskrevet til aspirin oplevet en ukontrolleret blødning eller døde på grund af overdreven blødning.

Cerebral blødninger skyldes aspirin er sjældne, omkring en eller to pr 10.000 patientår. Hypertension er den vigtigste faktor i sådanne blødninger [2] og i et randomiseret forsøg med aspirin baseret på patienter med hypertensiv sygdom som alle var tilstrækkeligt behandlet med anti-hypertensive medicin, der var det samme antal cerebrale blødninger i ti tusinde patienter på aspirin (19 patienter) som i ti tusinde på placebo (20 patienter) [83]. En reduktion i risikoen for en cerebral blødning er derfor sandsynligt, hvis blodtrykket for enhver begynder aspirin er markeret, og tilstrækkeligt behandlet, hvis hævet [84].

Andre oversigter

En tidlig oversigt undersøgelser af aspirin og kræft var baseret på tre små randomiserede forsøg og to observationsforsøg, og dette førte til den konklusion: “aspirin kan have en rolle i adjuverende … og ikke bør overses [9]. En yderligere oversigt over tre undersøgelser af colorektal, en af ​​bryst, to af prostata og en af ​​esophageale cancere vurderet, at aspirin nedsætter udviklingen og spredningen af ​​metastaser [10].

Li et al [85] rapporterede en systematisk gennemgang og meta-analyse af syv studier af kolorektal cancer. Aspirin brug efter en diagnose af tyktarmskræft blev rapporteret samlet at reducere dødelighed (HR 0,84; 95% CI 0,75, 0,94), men hvis aspirin var blevet taget før kræft fordel var usikker (HR 0,77; 95% CI 0,52, 1,14 ). Ye et al [86] foretaget en meta-analyse af syv af de undersøgelser af tyktarmskræft i denne fornyede undersøgelse, og rapporterede effekter af aspirin på både tyktarmskræft dødelighed og den samlede dødelighed meget tæt på det, vi rapporterer.

Huang et al [87] identificeret 16 undersøgelser, hvor en NSAID eller acetylsalicylsyre var blevet anvendt i patienter med brystkræft. På grundlag af meta-analyser, de rapporterede, at aspirin taget efter diagnosen, men ikke før, var forbundet med forbedret brystkræft overlevelse (HR 0,69; 95% CI 0,50, 0,96).