PLoS ONE: Mættet, monoumættede og flerumættede fedtsyrer indtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen: Beviser fra Observational Studies

Abstrakt

Baggrund

Selvom forholdet mellem kosten enkeltumættede fedtsyrer (MUFA’er), flerumættede fedtsyrer (PUFA) og mættede fedtsyrer (SFA’er) indtag og bugspytkirtelkræft risiko er blevet rapporteret af flere undersøgelser, beviserne er kontroversiel. Vi først gennemført denne omfattende meta-analyse for at opsummere ovennævnte beviser fra observationsstudier.

Metoder

MEDLINE (PubMed), Embase, og ISI Web of Science-databaser blev brugt til at søge efter epidemiologiske studier af kosten SFA, MUFA og PUFA og bugspytkirtelkræft risiko, der blev offentliggjort indtil udgangen af ​​juni 2014. random eller faste-effects modeller blev anvendt til at estimere de relative risici (RRS) og 95% konfidensintervaller (CIS). Vi har også gennemført undergruppe, følsomhed, og publikationsbias analyser.

Resultater

Vi identificerede 13 case-kontrol studier og 7 prospektive studier, som herunder 6270 pancreas kræfttilfælde i meta-analyse af SFA , MUFA og PUFA og risiko for kræft i bugspytkirtlen. Resuméet RR var 1,13 (95% CI = 0,94-1,35,

jeg

2 = 70,7%) for SFA, 1,00 (95% CI = 0,87-1,14,

jeg

2 = 43,4%) for MUFA, og 0,87 (95% CI = 0,75-1,00,

jeg

2 = 55,3%) for PUFA for høj

versus

lave kategorier indtagelse . Vi fandt ingen beviser for offentliggørelse bias.

Konklusion

Sammenfattende resultaterne af denne undersøgelse understøtter en omvendt sammenhæng mellem kost højt i PUFA og kræft i bugspytkirtlen risiko. Yderligere store prospektive undersøgelser er berettiget til at rapportere resultaterne for forskellige niveauer af de undertyper af MUFA og PUFA og justere for andre potentielle risikofaktorer for at fjerne resterende confounding

Henvisning:. Yao X, Tian Z (2015) Mættet, monoumættede og flerumættede fedtsyrer indtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen: Beviser fra observationsstudier. PLoS ONE 10 (6): e0130870. doi: 10,1371 /journal.pone.0130870

Redaktør: Yan Gong, University of Florida, USA

Modtaget: December 7, 2014 Accepteret: 26 maj 2015; Udgivet: 25 juni, 2015

Copyright: © 2015 Yao, Tian. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle data er uploades som supplerende materiale

finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

kræft i bugspytkirtlen er en af ​​de mest alvorlige kræftformer, med ca. 0,3 millioner nye tilfælde diagnosticeret i 2012 over hele verden, der tegner sig for 2,4% af alle kræfttilfælde [1-2]. Prognosen for denne sygdom er ekstremt fattige med median overlevelse tid ≤ 6 måneder [2-4]. Ætiologien for denne sygdom er ikke kendt, men multiple risikofaktorer, herunder cigaretrygning, diabetes mellitus, fedme, paritet og genetiske faktorer er blevet forbundet med kræft i bugspytkirtlen risiko [5-10]. Da tidlig påvisning af denne sygdom er stadig i en sonderende fase, en vigtig måde er at fokusere på forebyggelse gennem identificere yderligere modificerbare risikofaktorer.

I betragtning kostfaktorer kan til dels involveret i udviklingen af ​​kræft i bugspytkirtlen [11-12 ], forstå denne potentielle rolle ville bringe flere offentlige sundhedsmæssige fordele. Den Løbende opdatering Projekt for bugspytkirtelkræft fra World Cancer Research Fund og American Institute for Cancer Research (WCRF /AICR) konkluderede forholdet mellem fedtindtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen som “begrænset-ingen konklusion” [11]. I mellemtiden er den senest offentliggjorte meta-analyse, som omfattede 6 prospektive og 13 case-kontrol studier fandt ingen beviser mellem at det samlede forbrug fedt og bugspytkirtelkræft risiko [13], som var i overensstemmelse med den nævnte rapport fra WCRF /AICR. Imidlertid har eksperimentelle undersøgelser antydet, at flerumættede fedtsyrer acidconcls (PUFA), men ikke monoumættede (MUFAer) eller mættede fedtsyrer (SFAS), hæmmer human bugspytkirtelkræft cellevækst, der angiver forholdet mellem fedt forbrug og risiko for kræft i bugspytkirtlen kan påberåbe sig hvilke specifikke indtag fedtsyrer [14-15]. Desuden SFA fremmer insulinresistens, mens MUFA og PUFA forbedre insulinresistens [16], som måske er involveret i bugspytkirtlen udvikling af kræft [16-17]. På den anden side, selv om forholdet mellem forskellige fedtsyrer indtag og pancreascancer risiko er blevet undersøgt grundigt, den epidemiologiske beviser forbliver inkonsekvent og undvigende. Til vores viden, ingen omfattende meta-analyse på dette emne er tilgængelig for nylig. Derfor, for yderligere at vurdere, hvilken rolle forskellige fedtsyrer på risikoen for kræft i bugspytkirtlen, vi evalueret alle offentliggjorte data fra observationsstudier, ved hjælp af en meta-analytisk metode.

Materialer og metoder

Søg strategi

Vi udførte denne undersøgelse efter de rapporterende retningslinjer for meta-analyse af observationelle studier i Epidemiologi (MOOSE) [18]. En søgning litteratur til udgangen af ​​juni 2014 blev udført ved hjælp af PubMed, EMBASE, og ISI Web of Science-databaser, som disse nøgleord: (kost eller kost eller fedt eller fede) og (pancreas eller bugspytkirtel) og (kræft eller neoplasma). Derudover søgte vi referencelisterne af hentede artikler for yderligere undersøgelser

Study Selection

To efterforskere (XY og ZT) uafhængigt evalueret titler og resumeer af potentielt undersøgelser ved hjælp følgende inklusionskriterierne.: (1) undersøgelsen havde en kohorte /case-kohorte /nested case-kontrol /case-kontrol undersøgelse design; (2) engagementet var kosten SFA, MUFA eller PUFA indtagelse; (3) resultatet var forekomsten af ​​pancreas cancer; og (4) forudsat relative risici (RRS), odds ratio (OR) og hazard ratio (timer) med 95% konfidensintervaller (CIS). Hvis flere artikler var baseret på samme undersøgelse befolkning, blev den ene med mere informative data valgt. Vi identificerede 20 potentielt relevante studier [12,15,17,19-35] fra 5062 artikler (Fig 1).

Data Extraction

To uafhængige efterforskere (XY og ZT) evalueret støtteberettigelse og abstraheret data for hver undersøgelse. Følgende oplysninger blev udvundet fra inkluderede studier: efternavnet på første forfatter, udgivelsesår, geografisk placering (r), studiedesign, stikprøvestørrelse af undersøgelsen, den enkeltes alder, prospektive undersøgelser ‘opfølgende år, eksponering og udfald metoder og SFA, MUFA og PUFA indtagelse kategorier justerede risiko estimater og deres 95% CI’ers hver undersøgelse, og faktorer matches i design eller potentielle konfoundere korrigeret for i analysen af ​​data [36]. Vi indvindes de risikofaktorer skøn, som demonstrerede den største grad af kontrol for potentielle konfoundere fra hver omfattede undersøgelse.

Kvalitetsvurdering

To uafhængige efterforskere (XY og ZT), der anvendes et pointsystem med 9-stjerne på styrken af ​​Newcastle-Ottawa Scale (NOS) at evaluere kvaliteten af ​​de inkluderede undersøgelser [36-37]. Tre kvalitetsparametre: udvælgelse, sammenlignelighed, og eksponering /resultatevaluering blev brugt til at evaluere de observationsstudier. Den fulde score er 9, med en score på 7 eller højere indikerer en høj studie kvalitet i denne undersøgelse.

Statistisk analyse

Higgins og Thompson faste effekter model [38] blev anvendt, hvis vi observerede ikke-signifikant heterogenitet. Den DerSimonian og Laird tilfældige effekter model [39] blev anvendt, hvis vi observeret betydelig heterogenitet. Galbraith plot blev brugt til visuel skildrer heterogenitet. Disse to modeller blev anvendt til at estimere resumé RR og 95% CIs for den højeste

versus

laveste kategorier af disse interesserede eksponeringer [8]. Ved vurdering heterogenitet blandt undersøgelser, vi brugte de

I

2 statistik [38]. Lille undersøgelse bias, såsom offentliggørelse bias, blev vurderet gennem Egger s [40], Begg metoder [41], og tragt plots. For at finde kilden til heterogenitet, analyser undergruppe blev udført af følgende variabler: studiedesign (kohorte

versus

case-kontrol undersøgelse), studie kvalitet (høj

versus

lav), geografisk placering (Nordamerika, Europa og andre), energi-justerede modeller (ja

versus

nej), validerede mad frekvens spørgeskemaer (FFQs) (ja

versus

nej), og confoundere, der blev justeret for følgende: cigaretrygning, BMI, diabetes mellitus, og alkoholindtagelse. Endelig, for at give en konsekvent tilgang til meta-analyse, vi udførte følsomhedsanalyser via udelukke hver undersøgelse skiftevis at afspejle indflydelsen af ​​individuelle resultater på det samlede skøn [13]. Statistiske analyser blev udført med Stata software (Version 12.0, StataCorp). Logfilerne af disse analyser var tilgængelige online (S1 Stata Log)

Resultater

Undersøgelse egenskaber og kvalitetsvurdering

Vi identificerede 13 case-kontrol undersøgelser, herunder 3198 tilfælde og 10.902 kontroller og 7 prospektive undersøgelser med 3072 tilfælde og 1,130,815 personer i denne undersøgelse. S1 Tabel opsummerer karakteristika disse inkluderede studier, der blev udført i Nordamerika (n = 12), Europa (n = 6), og andre (herunder Asien og Australien) (n = 2). Alder og cigaretrygning blev justeret for alle de inkluderede studier (n = 20). energiindtag (n = 17) og af diabetes (n = 12) blev justeret for i de fleste undersøgelser. Body mass index (n = 8) og /eller alkohol drikke (n = 5) blev justeret for i færre studier.

S2 og S3 Borde demonstrerede de kvalitetskrav snesevis af hver omfattede undersøgelser. Rækken af ​​studie-specifik kvalitet scoringer var fra 6 til 9, og var 7 eller højere for de fleste (15 af 20) af de inkluderede studier.

mættede fedtsyrer

Nitten undersøgelser [12 , 15,17,19-34] demonstrerede resultater for høj

versus

lavt indtag af SFA og risiko for kræft i bugspytkirtlen. En random-effects model gav en oversigt RR på 1,13 (95% CI = 0,94-1,35), med betydelig heterogenitet (

jeg

2 = 70,7%,

P

0,001 tabel 1, fig 2, S1 fig). Vi fandt ingen beviser for offentliggørelse partiskhed fra Egger s (

P

= 0,976) og Begg metode (

P

= 0,974) samt i tragt plots når inspiceres visuelt. RRS varierede fra 1,08 (95% CI = 0,90-1,29,

jeg

2 = 66,0%), når den træffer afgørelse ud den undersøgelse, som Chan et al [24] til 1,18 (95% CI = 0.99- 1.40,

jeg

2 = 65,7%), når den træffer afgørelse ud den undersøgelse, som Arem et al [19] i følsomhedsanalysen.

firkanter angiver studere specifikke relative risici (størrelse pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt); vandrette linjer angiver 95% CIs; diamant angiver resumé risiko estimat i forhold med sin 95% CI. M: male; F: kvinde; . RR: relativ risiko

Når stratificeret efter studiedesign, de sammenfattende RRs var 1,04 (95% CI = 0,81-1,35;

jeg

2 = 74,2 %) i kohortestudier og 1,19 (95% CI = 0,90-1,56;

jeg

2 = 71,3%) i case-control studier (tabel 1). Selvom vi ikke observeret statistisk signifikante resultater, når stratificeret efter geografiske placeringer, punktestimatet undersøgelser gennemført i Nordamerika (RR = 1,23) var lidt stærkere end disse i Europa (RR = 1,05) og andre lande (RR = 1,07). Hertil kommer, når stratificeret efter hvorvidt justering for potentielle konfoundere blev signifikante positive associationer observeret blandt de undersøgelser korrigeret for diabetes mellitus eller alkohol drikke (tabel 1).

enkeltumættede fedtsyrer

Sytten undersøgelser [ ,,,0],12,15,17,19-24,26-27,29-34] demonstrerede resultater for høj

versus

lavt indtag af MUFA og risiko for kræft i bugspytkirtlen. En random-effects model gav en oversigt RR på 1,00 (95% CI = 0,87-1,14), med moderat heterogenitet (

jeg

2 = 43,4%,

P

= 0,026; tabel 1, figur 3, S2 fig). Vi fandt ingen beviser for offentliggørelse partiskhed fra Egger s (

P

= 0,278) og Begg metode (

P

= 0,449) samt i tragt plots når inspiceres visuelt. RRS varierede fra 0,97 (95% CI = 0,84-1,12,

jeg

2 = 36,4%), når den træffer afgørelse ud den undersøgelse, som Nkondjock et al [15] til 1,03 (95% CI = 0.90- 1.18,

jeg

2 = 34,7%), når den træffer afgørelse ud den undersøgelse, som Thiebaut et al [22] i følsomhedsanalysen.

Squares angiver studie-specifikke relative risici (størrelse pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt); vandrette linjer angiver 95% CIs; diamant angiver resumé risiko estimat i forhold med sin 95% CI. M: male; F: kvinde; . RR: relativ risiko

Når stratificeret efter studiedesign, de sammenfattende RRs var 1,07 (95% CI = 0,94-1,23;

jeg

2 = 37,0%) i prospektive undersøgelser og 0,99 (95% CI = 0,81-1,21;

jeg

2 = 47,7%) i case-control studier (tabel 1). Når stratificeret efter, om justering for potentielle konfoundere, vi observerede signifikant positiv association blandt de undersøgelser korrigeret for alkoholindtagelse (tabel 1).

flerumættede fedtsyrer

Atten undersøgelser [12,15,17, 19-24,26-27,29-35] demonstrerede resultater for høj

versus

lavt indtag af PUFA og risiko for kræft i bugspytkirtlen. En random-effects model gav en oversigt RR på 0,87 (95% CI = 0,75-1,00), med moderat heterogenitet (

jeg

2 = 55,3%,

P

= 0,002; tabel 1, figur 4, S3 fig). Vi fandt ingen beviser for offentliggørelse partiskhed fra Egger s (

P

= 0,097) og Begg metode (

P

= 0,294) samt i tragt plots når inspiceres visuelt. RRS varierede fra 0,84 (95% CI = 0,72-0,99,

jeg

2 = 53,1%), når den træffer afgørelse ud den undersøgelse, som Kalapothaki et al [29] til 0,90 (95% CI = 0.78- 1,03,

jeg

2 = 48,9%), når den træffer afgørelse ud den undersøgelse, som Olsen et al [31] i følsomhedsanalysen.

Squares angiver studie-specifikke relative risici (størrelse pladsen afspejler undersøgelsen-specifik statistisk vægt); vandrette linjer angiver 95% CIs; diamant angiver resumé risiko estimat i forhold med sin 95% CI. M: male; F: kvinde; RR:. Relativ risiko

Når stratificeret efter studiedesign, sammenlignet med den borderline signifikant resultat i case-kontrol studier (RR = 0,82, 95% CI = 0,65-1,02;

I

2 = 65,4%), vi observerede svækket forening i kohortestudier (RR = 0,94, 95% CI = 0,83-1,07;

jeg

2 = 7,0%). Lignende borderline signifikante resultater blev observeret blandt studier med høj kvalitet, udført i Nordamerika, undersøgelser med anvendelse af energi justeret modeller og undersøgelser justeret for BMI, og diabetes mellitus (tabel 1).

Diskussion

at finde fra denne metaanalyse omfattende 20 epidemiologiske undersøgelser viste, at et højt indtag af PUFA var signifikante forbundet med en reduceret bugspytkirtlen kræftrisiko sammenlignet med lavt forbrug. Vi fandt imidlertid ingen statistisk signifikant sammenhæng mellem SFA og MUFA og bugspytkirtelkræft risiko. Denne meta-analyse, til vores viden, for det første kvantificere sammenhænge mellem forskellige kosten fedtsyrer og kræft i bugspytkirtlen risiko.

Den nøjagtige hypotese biologiske mekanismer bag sammenhængen mellem fedtsyrer forbrug og bugspytkirtelkræft risiko forblive spekulative, endnu flere potentielle mekanismer dels forklare den førnævnte forening. Dyreforsøg foreslog, at fedtsyrer i Chyme ophidset cholecystokinin slippe når ind i tolvfingertarmen, hvilket øger bugspytkirtlen modtagelighed for kræftfremkaldende stoffer samt forårsager hyperplasi af acinar celle, hvorved den bugspytkirtelcarcinomer udvikling i gnavere [42-43]. Derudover lettere lagret som energi, men mindre effektivt oxideres til energi af SFA, som øger ekspressionen af ​​gener associeret med proliferationen af ​​adipocyt [19,44]. En tidligere dyreforsøg rettet, at gnavere fodret kost rig på SFA havde størst stigning i bugspytkirtlen tumorigenese [45]. En anden mulig forklaring kunne relateret til insulin ufølsomhed eller insulinresistens. Flere undersøgelser har vist, at SFA fremme insulinresistens, hvorimod MUFA og PUFA forbedre insulinresistens [46], som måske er involveret i pancreas cancerudvikling [16-17]. Endvidere bindingen og reaktionsevne af insulin var negativt ændrer ved at øge indholdet af SFA eller nedsætte indholdet af PUFA gennem kosten [47]. nogle undersøgelser har imidlertid antydet, at kræft i bugspytkirtlen udvikling generelt styrket af langkædede ω-6 PUFA gennem accelererende prostaglandinsyntesen [48-50], men hæmmes af ω-3 PUFA gennem en reduktion i tilgængeligheden af ​​prostaglandiner [21,48 , 50]. Således yderligere

in vivo

in vitro

undersøgelser skal kaste lys over de underliggende mekanismer mellem forskellige FA indtag og kræft i bugspytkirtlen risiko.

Pre-specificerede stratificerede analyser af studiet karakteristika blev udført for at undersøge kilderne til heterogenitet. Når stratificeret efter studiedesign, heterogenitet for PUFA forsvandt (

jeg

2 = 0%) i kohortestudier (tabel 1). Selvom borderline signifikant omvendt foreninger blev observeret i begge undergrupper, de risikofaktorer skøn fra case-control studier var langt fra nul end dem fra kohortestudier (0,82

versus

0,94), hvilket kan afspejle indflydelse udvælgelse og tilbagekaldelse skævheder i retrospektive undersøgelser. Eftersom den høje dødelighed af kræft i bugspytkirtlen, informationen af ​​valgte sager fuldfører ved proxy respondenterne i en del af inkluderede studier [28,32-34], kan medføre recall bias.

I forhold til de enkelte undersøgelser med relativt begrænsede tilfælde bugspytkirtelkræft og studiepopulationer denne meta-analyse omfattede næsten 1,2 millioner deltagere med i alt 6270 i bugspytkirtlen kræfttilfælde, hvilket ville øge den statistiske styrke til at opdage svagere foreninger. Begrænsninger ved vores studie kræver ligeledes overvejelser. Det første kan vi ikke kontrollere for konfoundere, der ikke blev korrigeret for i de enkelte studier. Enkelte studier korrigeret for BMI og alkoholindtagelse mens størstedelen korrigeret for alder, rygning, og samlede energiindtag dog residual eller ikke målt confounding kan ikke udelukkes, hvilket altid er en bekymring i observationsstudier. For det andet, en vis grad af misklassifikation af fede indtag syrer kunne tilbøjelige til overvurdering af den vifte af indtag og undervurdering af omfanget af sammenhængen mellem kostindtag og risiko for kræft [51-52]. Ikke desto mindre har ingen af ​​disse inkluderede studier forudsat risikoestimater korrigeret for målefejl. Desuden bruger en selvrapporteret FFQ, 24-h tilbagekaldelse eller anden kosten historie spørgeskema til at vurdere indtagelsen stedet reflekteres af biologiske markører, selvom stratificerede analyser viste, at uanset om du bruger validerede FFQ ikke signifikant ændre de førnævnte foreninger (tabel 1) . For det tredje, observerede vi signifikant heterogenitet i denne metaanalyse, som kan være relateret til studiet design, forskellige befolkningsgrupper, målemetode eksponering, og justering for potentielle konfoundere. Desuden blev varieret metoder, der anvendes af undersøgelser til at rapportere fedtsyrer indtag og kan føre til heterogenitet i resuméet af resultaterne [13]. På den ene side, nogle undersøgelser [17,19,22,25] analyseret fedtsyrer indtag ifølge tætheder, men flere undersøgelser [12,20-21,24,27,29-31] præsenterede residualerne i den lineære regression af fedtsyrer på energi. De andre undersøgelser [15,23,26,28,32,34] bare sætte fedtsyrer og samlede energiindtag sammen i multivariable modeller i stedet for at udnytte ovennævnte metoder. Men de sammenfattende reserve- krav var generelt ens, uanset om brug af energi-justeret metoder [53], og vi fandt ingen heterogenitet når stratificeret efter uanset om du bruger de førnævnte metoder. Endelig som sådan, resultaterne af denne meta-analyse bør kun tolkes som følgende: individer der forbruges mest PUFA har en 13% lavere risiko for kræft i bugspytkirtlen i forhold til dem, der forbruges mindst. På grund af forskellige metoder, der anvendes til at rapportere fedtsyrer indtag og begrænsede data tilgængelige blandt inkluderede studier, denne meta-analyse har undladt at give de oplysninger om dosis-respons analyse.

Sammenfattende den aktuelle undersøgelse tyder på, at kost med PUFA er omvendt forbundet med pancreas risiko kræft. Dette beviser var stort set begrænset til case-control studier, fordi den førnævnte omvendt sammenhæng blev svækket blandt prospektive undersøgelser. Derudover aktuelle resultater af denne undersøgelse er utilstrækkelige til at underbygge sammenhængen mellem kosten SFA og MUFA og pancreascancer risiko. Yderligere store prospektive undersøgelser er berettiget til at rapportere resultaterne for forskellige niveauer af de undertyper af MUFA og PUFA og justere for andre potentielle risikofaktorer for at eliminere resterende confounding.

Støtte Information

S1 Database. Databasen af ​​analysen mellem mættet, enkeltumættet og flerumættede fedtsyrer indtag og risiko for kræft i bugspytkirtlen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130870.s001

(XLS)

S1 Fig. Galbraith plot svarende til forholdet mellem mættet fedtsyrer indtag og bugspytkirtelkræft risiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130870.s002

(TIF)

S2 Fig. Galbraith plot svarende til forholdet mellem monoumættede fedtsyrer indtag og bugspytkirtelkræft risiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130870.s003

(TIF)

S3 Fig. Galbraith plot svarende til forholdet mellem flerumættede fedtsyrer indtag og bugspytkirtelkræft risiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130870.s004

(TIF)

S1 PRISMA Tjekliste. Den PRISMA tjekliste for denne metaanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130870.s005

(DOC)

S1 Stata Log. Den Stata logfiler af analysen mellem mættet, monoumættede, flerumættede fedtsyrer indtag og bugspytkirtelkræft risiko

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130870.s006

(ZIP)

S1 tabel. Karakteristik af undersøgelser indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130870.s007

(DOCX)

S2 Table. Metodologisk kvalitet af prospektive undersøgelser indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130870.s008

(DOC)

S3 Table. Metodologisk kvalitet af case-control studier indgår i metaanalysen

doi:. 10,1371 /journal.pone.0130870.s009

(DOC)