PLoS ONE: Effekter af aprepitant på farmakokinetik Controlled-Release Oral Oxycodon i kræftpatienter

abstrakt

Formål

Oxycodon er en μ-opioid receptor agonist almindeligt anvendt i behandlingen af ​​cancersmerter. Den fremherskende metaboliseringsvej af oxycodon er CYP3A4-medieret N-demethylering til noroxycodon, mens en mindre andel gennemgår 3-O-demethylering til oxymorphon af CYP2D6. Formålet med denne undersøgelse var at undersøge virkningen af ​​den milde CYP3A4 inhibitor aprepitant på farmakokinetikken af ​​oralt administreret reguleret frigivelse (CR) oxycodon.

Metode

Denne undersøgelse design var en open label, single-sekvens med to faser i kræftpatienter med smerter som fortsatte med at indgives oralt med flere doser af CR oxycodon hver 8. eller 12. time. Plasmakoncentration af oxycodon og dets metabolitter blev målt op til 8 timer efter administration som følger: på dag 1, CR oxycodon blev administreret alene; på dag 2 blev CR oxycodon administreret med aprepitant (125 mg, samtidig med oxycodon dosering om morgenen). De steady-state-koncentrationer (CSS) blev målt fra dag 1 til dag 3.

Resultater

Aprepitant øgede arealet under plasmakoncentration-tid-kurven (AUC

0-8 ) af oxycodon med 25% (p 0,001) og oxymorphon med 34% (p 0,001), såvel som reducerede AUC

0-8 af noroxycodon med 14% (p 0,001). Endvidere aprepitant øgede Css af oxycodon med 57% (p = 0,001) og oxymorphon med 36% (p 0,001) og lavere Css af noroxycodon med 24% (p = 0,02) på dag 3 sammenlignet med dag 1.

konklusioner

den kliniske anvendelse af aprepitant i patienter, der får flere doser af CR oxycodon til cancersmerter væsentligt ændret plasma koncentrationsniveauer, men ville ikke synes at brug modifikation af oxycodon dosis CR.

prøve registrering

UMIN.ac.jp UMIN000003580

Henvisning:. Fujiwara Y, Toyoda M, Chayahara N, Kiyota N, Shimada T, Imamura Y, et al. (2014) Effekter af aprepitant på farmakokinetik Controlled-Release Oral Oxycodon i kræftpatienter. PLoS ONE 9 (8): e104215. doi: 10,1371 /journal.pone.0104215

Redaktør: Emanuel F. Petricoin, George Mason University, USA

Modtaget: Marts 21, 2014 Accepteret: 1 juli 2014; Udgivet: 14 August, 2014

Copyright: © 2014 Fujiwara et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev understøttet af en bevilling til forskning i Anvendelse Sundhed Teknologi fra Ministeriet for sundhed, arbejde og velfærd Japan og Yokoyama-Rinsyo fundament. Men der finansierer havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Indledning

Oxycodon er en μ-opioid receptor agonist, som er almindeligt anvendt i behandlingen af ​​cancersmerter og kroniske smerter [1]. Det er en semi-syntetisk form af morfin med lignende analgetiske egenskaber og bivirkninger, såsom kvalme, opkastning, forstoppelse, døsighed, svimmelhed og pruritus [2]. Ved høj dosis eller overdoser, kan oxycodon forårsage overfladisk respirationsdepression, somnolens progredierende til stupor eller koma, skeletmuskel slaphed osv Den orale biotilgængelighed af oxycodon er 60 til 87%, og er højere end den for morfin [3] – [5 ]. Kun 10% af oxycodon dosis udskilles uændret i urinen, og det metaboliseres af duodenal og hepatiske cytokrom P450 (CYP) isozymer [6] [7]. Den fremherskende metaboliske vej for oxycodon er CYP3A4-medieret N-demethylering til noroxycodon, mens en mindre andel undergår 3-O-demethylering CYP2D6 til oxymorphon, som er den aktive metabolit. Yderligere oxidation af disse metabolitter via CYP2D6 (og CYP3A4) giver noroxymorphine [6]. Begge disse metabolitter yderligere metaboliseres til noroxymorphine.

Aprepitant, en oralt tilgængelig, selektiv neurokinin-1-receptor-agonist, er effektiv til både akutte og forsinkede kemoterapi-induceret kvalme og opkastning (CINV) og anvendes i kombination med en 5-hydroxytryptamin-3 (5HT

3) antagonist og et corticosteroid (fx dexamethason) til behandling af moderat og højemetogen kemoterapi. Den anbefalede dosis af aprepitant er 125 mg før kemoterapi på dag 1 og 80 mg én gang dagligt på dag 2 og 3 (125 mg /80 mg regime).

Aprepitant metaboliseres af CYP-isozymerne 1A2, 2C19 og 3A4, og viste sig at være en moderat inhibitor af CYP3A4 (K

i ca. 10 uM i 1 ‘og 4-hydroxylering af midazolam og N-demethylering af diltiazem, henholdsvis) in vitro og en meget svag inhibitor af CYP2C19 og CYP2C9 [8]. Desuden har lægemiddelinteraktionsdata undersøgelser indikerede, at aprepitant kan hæmme CYP3A4 enzymaktivitet. Når standard oral dexamethason behandlingsregime for CINV (20 mg på dag 1 og 8 mg på dag 2 til 5) blev givet samtidig med aprepitant, dexamethason arealet under tid-koncentrationen (AUC) fra 0 til 24 timer steg ca. 2- fold på både dag 1 og dag 5 sammenlignet med standard oral dexamethason behandlingsregime alene [9]. Når methylprednisolon regimen bestod af 125 mg intravenøst ​​på dag 1 og 40 mg oralt på dag 2 til 3, aprepitant forhøjede AUC for intravenøs methylprednisolon 1,3 gange på dag 1 og oral methylprednisolon 2,5 gange på dag 3 [9]. Omvendt har flere undersøgelser ikke påvist, at aprepitant brug medierede klinisk relevant effekt på farmakokinetikken af ​​intravenøst ​​indgivet docetaxel eller vinorelbin [10] [11].

Ved 125 mg /80 mg regime bruges til oral aprepitant administration for CINV, peak plasmakoncentration (Cmax) på 1.600 ng /ml (ca. 3,0 uM) og 1400 ng /ml (ca. 2,6 uM) blev nået i ca. 4 timer (Tmax) på dag 1 og dag 3, henholdsvis [12 ]. Som den intestinale lægemiddelkoncentration efter oral administration er endnu højere end plasmakoncentrationen, forventes det, at oralt administreret aprepitant hæmmer intestinal CYP3A4 større end intravenøst ​​administreret aprepitant og at oralt administreret samtidig lægemiddel påvirkes i større omfang af den inhiberende virkning af intestinal CYP3A4 end intravenøst ​​administreres lægemiddel [9], [13].

Samtidig brug af oxycodon og aprepitant anvendes i klinisk praksis for kræft patientpleje. Men aprepitant kan have potentiale til at øge plasmakoncentrationerne af oxycodon og dets metabolitter via hæmning af CYP3A-medieret metabolisme af oxycodon. Som følge heraf kan bivirkninger af oxycodon stige. I denne undersøgelse har vi derfor undersøgt de mulige virkninger af den milde CYP3A4-hæmmer aprepitant på farmakokinetikken af ​​oralt administreret CR oxycodon patienter med cancersmerter.

Metoder

Protokollen for dette forsøg og støtte TREND checklisten tilgængelige som underbyggende oplysninger; se Tjekliste S1, Protokol S1 og S2.

kriterier PATIENTUDVÆLGELSE

Forsøgspersonerne blev indskrevet i patienter, som fortsatte med at blive administreret CR oxycodon to gange eller tre gange dagligt i cancersmerter og var planlagt til at modtage kemoterapi med aprepitant for CINV. Inden for de sidste 3 eller flere dage at nå steady state, havde forsøgspersonerne fået en fast dosis af CR oxycodon. Yderligere støtteberettigelseskriterier var age≥18 år, histologisk bekræftet ondartet solid tumor, og tilstrækkelig organfunktion [serum total bilirubin mindre end 1,5 × øvre grænser for normal (ULN), aspartat aminotransferase (AST) mindre end 2,5 x ULN, alaninaminotransferase (ALT ) mindre end 2,5 x ULN, og serumkreatinin mindre end 1,5 × ULN]. Patienter blev ekskluderet, hvis de havde gastrointestinale lidelser, der kan påvirke indtagelse eller absorption af enten CR oxycodon eller aprepitant, og hvis de modtog eller tilbøjelige til at modtage medicin eller mad, der kunne fungere som potente CYP3A4 eller CYP2D6-hæmmere eller induktorer. Alle patienter skal have skriftligt informeret samtykke og studie godkendelse blev opnået fra Institutional Review Board of Kobe Universitetshospital.

Studie design

Denne undersøgelse, som var et åbent, to-periode, enkelt- sekvens design blev udført ved Kobe Universitetshospital. Patienterne blev administreret regelmæssigt med flere-doser af oral CR oxycodon hver 8 eller 12 timer. Hver patient blev administreret med den passende dosis af oral CR oxycodon for deres cancersmerter. De modtog CR oxycodon alene (periode A) på den foregående dag af planlagt kemoterapi og CR oxycodon med aprepitant (periode B) på dagen for kemoterapi. Om morgenen den periode B, blev aprepitant indtages oralt samtidig som CR oxycodon mere end en time før kemoterapi. Patienterne blev deltog i denne undersøgelse under blodprøvetagning. Patienter i hospital fik dosis af anticancer midler i henhold til standard behandling tidsplan for deres tumortyper og fik lov til at modtage en antiemetisk behandling med dexamethason og en 5HT

3 receptorantagonist eventuelt.

Resultat

undersøgelsen formål var at undersøge aprepitant kan have potentiale til at øge plasmakoncentrationerne af oxycodon og dets metabolitter via hæmning af CYP3A-medieret metabolisme af oxycodon. Det primære endpoint var farmakokinetikken af ​​oxycodon og dets metabolitter med og uden aprepitant administration. Sekundære effektmål var sikkerhed og bivirkninger, herunder kvalme, opkastning, forstoppelse, og døsighed. Patientkarakteristika og medicinering oplysninger blev registreret gennem hele forsøget. Bivirkninger blev evalueret ved brug af CTCAE v4.0.

Blood sampling

Blodprøver til farmakokinetisk analyse blev indsamlet umiddelbart før og 1, 2, 3, 5, og 8 timer efter administration af oxycodon i perioder A og B. Et yderligere prøve blev opsamlet for at muliggøre analyse af rende koncentration før indgivelse af oxycodon om morgenen den følgende dag af perioden B. efter blod blev opsamlet i lithiumheparin-holdige rør blev plasma separeret inden for 30 minutter ved centrifugering ved 1.500 x g i 10 minutter ved 4 ° C og opbevaret ved -80 ° C indtil analyse. Plasmakoncentrationer af oxycodon, noroxycodon, og oxymorphon blev bestemt ved anvendelse af en væskekromatografi tandem massespektrometrisk metode. Den nedre grænse for kvantificering var 0,1 ng /ml.

Farmakokinetisk analyse

Farmakokinetiske variabler af oxycodon, noroxycodon, og oxymorphon blev bestemt ved hjælp af Pheoenix WinNonlin farmakokinetiske program (Pharsight, Mountain View, Californien) . Cmax og tid til maksimal koncentration (Tmax) blev observeret direkte fra data. AUC med ekstrapolation til 8 time (AUC

0-8) blev beregnet ved trapez-reglen. Den lineære trapezformede regel blev anvendt til successive stigende koncentration værdier, og den logaritmiske trapezformede regel for faldende koncentrationsværdier. Metabolit-til-forældre narkotika AUC-forhold (AUCm /AUCp) blev beregnet for at sammenligne den relative forekomst af hver metabolit.

Statistisk analyse

Denne undersøgelse er designet for at udelukke en klinisk signifikant højere eksponering for oxycodon og dets metabolitter. Nulhypotesen var, at samtidig administration af aprepitant ikke ville øge plasmakoncentrationen af ​​oxycodon til en klinisk relevant grad, dvs. forholdet mellem den geometriske gennemsnitlige AUC

0 → 8 for oxycodon mellem periode A og periode B ville være 1,33 . Indlægssedlen til oxycodon rapporterer, at AUC for oxycodon i steady state var 216,2 ± 97,4 ng.hr/ml [middelværdi ± standardafvigelse, koefficient af varians (CV) var 45,1%] for patienter med cancer smerter (n = 32). Vi skønnede, at 20 forsøgspersoner var nødvendige for at påvise en forskel på 33% i AUC

0 → 8 for oxycodon ved en effekt på 80% og signifikansniveau p 0,05 (to-sidet). Beregningerne brugt prøven procedurer størrelse i NCSS PASS 11 software. Data er udtrykt som den geometriske middelværdi ± SD. Statistisk signifikans af logaritmisk geometriske middelværdier i AUC og Cmax blev analyseret ved anvendelse af en parret t-test med en sandsynlighed på 0,05 anvendes som kriterium for signifikans. Tmax blev analyseret ved anvendelse af en Wilcoxon-test. Alle statistiske analyser blev udført med NCSS 2007 (NCSS, LLC. Kaysville, UT).

Resultater

patientpopulation

Tyve én patienter blev vurderet for støtteberettigelse og 20 patienter var afsat til indgriben fra september 2010 til december 2012 (figur 1). Deres egenskaber er anført i tabel 1. Der var 17 mænd og 3 kvinder med Eastern Cooperative Oncology Group performance status 1 til 2. De fremherskende tumortyper var kræft i bugspytkirtlen og kræft i hoved og hals, med alle patienter, der har stadie IV sygdom. Hver patient blev administreret regelmæssigt med den passende dosis af oral CR oxycodon hver 8. eller 12. time (tabel 2). Den gennemsnitlige daglige dosis af oxycodon var 20 mg (range, 10-60 mg) og den gennemsnitlige var 21,5 mg, med medianen for hver dosis er 10 mg (interval, 5-20 mg) og den gennemsnitlige værende 9,25 mg.

oxycodon og dets metabolitter farmakokinetik

Alle 20 patienter blev vurderet for farmakokinetikken af ​​oxycodon og dets metabolitter med og uden aprepitant administration. I fem patienter, der blev administreret med 5 mg oral CR oxycodon hver 12 timer, plasma oxymorphon koncentrationen var under grænsen for kvantificering. Tabel 3 og 4 opsummerer farmakokinetiske parametre oxycodon administreret alene eller med aprepitant. Figur 2 viser de geometriske gennemsnitlige plasmakoncentrationer af oxycodon og dets metabolitter hos patienter (n = 6), som blev administreret med 10 mg CR oxycodon hver 12 timer alene eller med aprepitant. Forholdet mellem det geometriske gennemsnitlige AUC

0-8 og Cmax for CR oxycodon plus aprepitant [1.102 ng * time /ml (CV 29,9%) og 2,79 ng /ml (CV 28,0%), henholdsvis] til dem i CR oxycodon alene [882 ng * time /ml (CV 35,7%) og 2,28 ng /ml (CV 31,4%), henholdsvis] var 1,25 (95% CI 1.14, 1.36; CV 21,8%; p = 0,00004) og 1,22 (95% CI 1,11, 1,34; CV 20,6%; p = 0,0002), hhv. Forholdet mellem det geometriske gennemsnitlige AUC

0-8 af noroxycodon og oxymorphon med aprepitant [616 ng * time /ml (CV 51,6%) og 20,7 ng * time /ml (CV 65,8%), henholdsvis] til dem uden aprepitant [718 ng * time /ml (CV 45,2%) og 14,9 ng * time /ml (CV 78.0%), henholdsvis] var 0,86 (95% CI 0,81, 0,91; p = 0,00005) og 1,34 (95% CI 1.20, 1.49 ; p = 0,00004), hhv. Plasmakoncentrationerne af oxycodon og dets metabolitter blev ramt betydeligt af tilstedeværelse eller fravær af aprepitant.

▴ uden aprepitant, ▪ med aprepitant. Vejviser

Truget koncentration af oxycodon og dets metabolit på dag 1 var de samme som på dag 2, fordi steady state blev nået. Men disse dalkoncentrationen med aprepitant på dag 3 var højere end dem på dag 1 og dag 2. Forholdet det geometriske gennemsnit målte koncentration af CR oxycodon plus aprepitant på dag 3 til dem af CR oxycodon alene på dag 2 var 1,65 i oxycodon (p = 0,0001), 0.796 i noroxycodon (p = 0,00001), og 1,32 i oxymorphon (p = 0,02), henholdsvis.

i denne undersøgelse og klinisk praksis, var der ingen øget forekomst i farmakologiske effekt og side virkninger af oxycodon på grund af samtidig brug af aprepitant.

diskussion

Den fremherskende metaboliseringsvej af oxycodon er CYP3A4-medieret N-demethylering til noroxycodon, mens en mindre andel gennemgår 3-O-demethylering til oxymorphon af CYP2D6 (figur 3). Denne undersøgelse viste, at hæmning af CYP3A4-medieret N-demethylering Aprepitants signifikant øget AUC af oxycodon med 25% og faldt AUC for noroxycodon med 14%, mens efterfølgende øge AUC for oxymorphon med 34% gennem skiftende CYP2D6. Vi skønnede på forhånd, at en klinisk meningsfuld betydelig grad af interaktion mellem oxycodon og aprepitant ville være en stigning i forholdet mellem den geometriske gennemsnitlige AUC

0 → 8 under forhold 33%, hvis CV var 45,1%. Væsentlige, virkningen af ​​aprepitant på oxycodon var mindre end forventet, men den faktiske CV i AUC for oxycodon var 30 og 35% i denne undersøgelse. Derfor mener vi, at statistisk signifikans blev opnået som resultat. I denne undersøgelse og klinisk praksis, ville der ikke være nogen øget forekomst i farmakologiske effekt og bivirkninger af oxycodon på grund af samtidig brug af aprepitant. Vi mener, at en stigning på 25% (median 1,25; 95% CI 1,14, 1,36) i forholdet mellem den geometriske gennemsnitlige AUC

0 → 8 er en statistisk signifikant virkning, men at der på grund af sin mindre omfang end forventet, på denne gang er der ikke behov for at ændre oxycodon dosis CR i klinisk brug af aprepitant i kræftpatienter, med tilstrækkelig opmærksomhed. Med hensyn til oxymorphon som er en aktiv metabolit, fordi oxymorphon er en potent opioid, der har en 4 til 6 gange lavere μ-opioid receptor affinitet og lavere koncentration end oxycodon [6] [14], en stigning på oxymorphon ville være usandsynligt at have en betydelig indvirkning på den kliniske relevans. Men fordi den anbefalede dosis af aprepitant er 125 mg /80 mg regime over 3 dage, er det vigtigt for yderligere at undersøge de mulige virkninger af 125 mg /80 mg aprepitant på farmakokinetikken af ​​oralt administreret CR oxycodon i patienter med cancersmerter.

Aprepitant havde ingen påviselig hæmmende effekt på farmakokinetikken af ​​intravenøst ​​indgivet docetaxel eller vinorelbin [10] [11], men resulterede i øget plasmakoncentration af oralt administreret dexamethason eller CR oxycodon [9 ]. Det forventes, at en oralt coadministreret lægemiddel påvirkes i større omfang af en hæmmende virkning af intestinal CYP3A4 end intravenøst ​​administreret lægemiddel på grund af den højere intestinal koncentration af aprepitant sammenlignet med plasmakoncentrationen. Derfor mener vi, at dette resultat til CR oxycodon ikke kan gælde for intravenøst ​​indgivet oxycodon. I denne undersøgelse vores patienter fik individuel dosis og CR oxycodon og kombineret med forskellige anti-cancer midler ifølge standard behandling for deres tumortyper. Derudover har vi ikke foretaget placebo-kontrolleret forsøg, fordi det primære endpoint i dette studie er ikke farmakodynamik oxycodon og dets metabolitter men farmakokinetik. Disse er begrænsninger på studier, fordi denne undersøgelse blev gennemført i fag som fortsatte med at blive administreret CR oxycodon rutinemæssigt for cancersmerter. Yderligere undersøgelse for at validere effekten af ​​aprepitant på farmakokinetik og farmakodynamik af kontrolleret frigivelse forventes oral oxycodon farmakokinetisk.

målte koncentration af oxycodon og dets metabolit på dag 1 pre-dosis var lig dem på dag 2 pre -dose trods disse dalkoncentrationen med aprepitant på dag 3 var højere end dem på day1 og dag 2. Dette indikerede, at trough koncentrationerne af CR oxycodon alene ved steady state ikke blev observeret mellem dag-variation (tabel 4). I mellemtiden er forholdet mellem det geometriske gennemsnitlige AUC

0-8 og målte koncentration af CR oxycodon plus aprepitant til dem i CR oxycodon alene var 1,25 (interval 0,98-1,96) og 1,65 (interval 0,54-3,41), henholdsvis med bred inter-patient variabilitet observeret (figur S1 og S2). En farmakogenomik undersøgelse viste, at en CYP2D6 genotype havde en indvirkning på plasmakoncentrationen af ​​oxycodon og oxymorphon, og metabolisme af oxycodon [15]. Først er vi nu planlægger en yderligere farmakogenomforskning undersøgelse. For det andet vil vi analysere plasmakoncentrationer af aprepitant og undersøge den mulige indflydelse af aprepitant koncentrationer på farmakokinetikken af ​​oralt administreret CR oxycodon.

Som konklusion, aprepitant øgede eksponeringen af ​​oxycodon med 25% på grund af hæmning af dets CYP3A4- medieret N-demethylering. Den kliniske anvendelse af aprepitant i patienter, der får flere doser af CR oxycodon til cancersmerter væsentligt ændret plasma koncentrationsniveauer, men ville ikke ud til brug for ændring af CR oxycodon dosis i klinisk samtidig administration af aprepitant hos kræftpatienter, med tilstrækkelig opmærksomhed.

Støtte Information

Figur S1.

individuel værdi plot af AUC

0-8 af (A) oxycodon (n = 20), (B) noroxycodon (n = 20), og (C) oxymorphon (n = 15) hos patienter, som blev administreret med CR oxycodon alene eller med aprepitant. Dosis af CR oxycodon:. Cirkel (5 mg), trekant (10 mg), firkantet (15 mg), og femkant (20 mg)

doi: 10,1371 /journal.pone.0104215.s001

(TIF)

Figur S2.

individuel værdi plot af målte koncentration af (a) oxycodon (n = 19), (b) noroxycodon (n = 19), og (c) oxymorphon (n = 13) hos patienter, som blev administreret med CR oxycodon alene eller med aprepitant. Dosis af CR oxycodon:. Cirkel (5 mg), trekant (10 mg), firkantet (15 mg), og femkant (20 mg)

doi: 10,1371 /journal.pone.0104215.s002

(TIF)

Tjekliste S1. .

TREND Statement Tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0104215.s003

(PDF)

protokol S1.

Klinisk undersøgelse Protocol (japansk udgave)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0104215.s004

(PDF)

protokol S2.

Klinisk undersøgelse Protocol (engelsk udgave)

doi:. 10,1371 /journal.pone.0104215.s005

(DOCX)

Tak

Vi sætter stor pris alle patienter, der deltog i denne undersøgelse, og deres familier; bistand fra de ansatte i afdelingen for Medicinsk Onkologi /Hematology.

Dette arbejde blev støttet af Yokoyama-Rinsyo fundament.

Be the first to comment

Leave a Reply