PLoS ONE: Metformin Terapi og risiko for kræft hos patienter med type 2 diabetes: Systematisk anmeldelse

Abstrakt

Målsætning /Hypotese

Diabetes behandlinger blev relateret til enten en øget eller nedsat risiko for kræft. Der er løbende debat om en potentiel beskyttende virkning af metformin. For at opsummere beviser på sammenhængen mellem metformin og risiko for kræft og kræft dødelighed hos patienter med diabetes

Metoder

Datakilde:. MEDLINE og EMBASE (Januar 1966 april 2012). Vi valgte randomiserede studier, der sammenligner metformin og andre hypoglykæmiske stoffer og observationsstudier udforsker sammenhængen mellem udsættelse for metformin og kræft. Resultaterne var kræft dødelighed, alle maligniteter og stedspecifikke kræftformer.

Resultater

Af 25307 citater identificeret, 12 randomiserede kontrollerede forsøg (21,595 patienter) og 41 observationsstudier (1,029,389 patienter) mødte inklusion kriterier. I observationsstudier var der en signifikant sammenhæng med udsættelse for metformin med risiko for kræft død [6 studier, 24,410 patienter, OR: 0,65, 95% CI: 0.53-0.80], alle maligne sygdomme [18 studier, 561,836 patienter, OR: 0,73 , 95% CI: 0,61-0,88], lever [8 undersøgelser, 312,742 patienter, OR: 0,34; 95% CI: 0,19-0,60] kolorektal [12 studier, 871,365 patienter, OR: 0,83, 95% CI: 0.74-0.92], bugspytkirtel [9 undersøgelser, 847,248 patienter, OR: 0,56, 95% CI: 0.36-0.86], mave [2 undersøgelser, 100701 patienter, OR: 0,83, 95% CI: 0.76-0.91], og spiserøret kræft [2 undersøgelser, 100694 patienter, OR: 0,90, 95% CI: 0.83-0.98]. Ingen signifikant forskel i risiko blev observeret i randomiserede forsøg. Metformin var ikke forbundet med risiko for:. Brystcancer, lungecancer, ovariecancer, uterus, prostatacancer, blærecancer, nyrecancer, og melanom

Konklusioner /Fortolkning

Resultater tyder at Metformin kan være forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for kræft og kræft-relaterede dødsfald. Randomiserede studier specielt designet til at evaluere effekten af ​​metformin som middel mod cancer er berettiget

Henvisning:. Franciosi M, Lucisano G, Lapice E, Strippoli GFM, Pellegrini F, Nicolucci A (2013) Metformin Terapi og risiko for Kræft hos patienter med type 2 diabetes: Systematisk Review. PLoS ONE 8 (8): e71583. doi: 10,1371 /journal.pone.0071583

Redaktør: Massimo Federici, University of Tor Vergata, Italien

Modtaget: 8. maj 2013; Accepteret: 1 juli, 2013; Udgivet: 2 August, 2013

Copyright: © 2013 Franciosi et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Type 2 diabetes mellitus (DM2) og kræft andel mange risikofaktorer, og der er tegn på, at type 2-diabetes påvirker risikoen for at udvikle en række forskellige kræftformer [1-5]. Flere kohortestudier viser øget kræftforekomst og dødelighed i menneskers diabetes. Især har en associering mellem DM2 og risikoen for colorectal, pancreascancer og brystcancer konsekvent blevet beskrevet. En øget risiko for lever-, mave-, og endometriale maligniteter er også blevet foreslået [1].

Den øgede risiko for kræft er sandsynligvis relateret til samspillet mellem fedme, diabetes og cancer, med hyperinsulinæmi spiller en afgørende rolle [6]. Insulin kan påvirke tumorigenese direkte, handler på insulin /insulin-lignende vækstfaktorer receptorer [7], eller indirekte påvirke andre modulatorer såsom kønshormoner, insulin-lignende vækstfaktorer og adipokiner [8,9].

Glukose sænkende lægemidler kan også variabelt påvirke cirkulerende insulinniveau. Især metformin, det foretrukne stof for forvaltningen af ​​DM2 [10], reducerer niveauer af både cirkulerende glukose og insulin hos patienter med insulinresistens og hyperinsulinæmi. Den primære virkningsmekanisme er gennem reduceret hepatisk glucose output [11] via et LKB1 /AMP-aktiveret proteinkinase-medieret mekanisme. Metformin-induceret indledning af en LKB1-medieret AMP-aktiveret proteinkinase-afhængig energi stressrespons har vist sig at påvirke overlevelsen af ​​cancercellelinier [12,13]. Metformin forbedrer også insulinfølsomheden i perifert væv [14,15] reducerer hyperinsulinæmi

De anticarcinogenic effekter af metformin er blevet tilskrevet flere mekanismer:. Aktivering af LKB1 /AMPK vej, induktion af cellecyklusstop og /eller apoptose inhibering af proteinsyntesen, inhibering af ufoldede protein respons (UPR), aktivering af immunsystemet, og en mulig udryddelse af cancer stamceller [16] aktiveringen af ​​LKB1 /AMPK pathway inhiberer mammalian target of rapamycin (mTOR). Denne inhibering påvirker negativt proteinsyntesen i cancerceller [16]

Beviser fra både in vitro og in vivo undersøgelser viser, at metformin kan inhibere cancercellevækst og mindske risikoen for kræft for nogle faste tumorer. Resultater fra epidemiologiske undersøgelser peger på, at metformin kan reducere risikoen for bryst-, tyktarms-, pancreas og leverkræft, og kan forbedre kræftprognose, selv om disse data aldrig formelt har sammenfattet [17].

Vi gennemgår systematisk foreliggende dokumentation om sammenhængen mellem udsættelse for metformin og risiko for forskellige former for kræft og kræft dødelighed hos personer med DM2.

Metoder

Vi har udført det systematiske review i overensstemmelse med den foretrukne Reporting Produkter til Systematiske anmeldelser og Meta-Analyser (PRISMA) Statement og Cochrane Collaboration retningslinjer [18] (tabel S1).

Datakilder og søgninger

Vi søgte Medline og Embase (januar 1966 til april 2012) for randomiserede og observationelle studier af sammenhængen mellem metformin og kræft hos patienter med diabetes mellitus.

Vi begrænsede søgninger til studier i mennesker, der er offentliggjort i engelsksprogede tidsskrifter. Den komplette søgestrategi er rapporteret som bilag S1.

Reference lister over identificerede studier, anmeldelser, metaanalyser og andre relevante publikationer blev gennemgået for at finde yderligere relevante studier.

Study Selection

Vi valgte følgende studiedesign: a) prospektive, randomiserede, kontrollerede, åbne eller blindede forsøg (RCT) indskrive patienter med diabetes mellitus tildelt metformin behandling eller en kontrolgruppe (aktiv kontrol eller placebo); b) kohortestudier, case-kontrol eller indlejrede undersøgelser tilfælde kontrol af patienter med diabetes mellitus, der indberettede data om eksponering for metformin terapi og cancer incidens /prævalens eller kræft dødelighed; c) undersøgelser, hvor eksponeringen for metformin blev vurderet fra receptpligtig databaser, og forekomsten af ​​kræft stammer fra kræftregistre.

Hvis mere end én offentliggørelsen af ​​en undersøgelse eksisterede, brugte vi den mest komplette datasæt /seneste publikation.

Vi ekskluderede studier med en varighed på mindre end 24 uger, eller undersøgelser behandling /eksponering, hvor patienter blev behandlet med metformin til andre forhold, såsom polycystisk ovariesyndrom eller metabolisk syndrom.

data udvinding og kvalitetsvurdering

To forfattere (MF, EL) uafhængigt revideret resultater af søgestrategi og identificerede støtteberettigede undersøgelser; undersøgelser, der ikke blev offentliggjort som fuldstændige rapporter, såsom breve til redaktøren blev konferencemateriale og kommentarer udelukket.

For alle berettigede undersøgelser to forfattere (MF, EL) uafhængigt udtrukne data ved hjælp af foruddefinerede dataudtræk former. Der blev indsamlet på studiedesign, gennemsnitsalder af studiepopulation og procentdel af mænd, intervention /eksponering, metodologiske kvalitet af studierne, antal arrangementer og samlede antal deltagere i hver gruppe.

For observationsstudier, vi valgt resultaterne fra ujusterede og fuldt justerede modeller (korrigeret for det største antal potentielle confoundere) og registreres antallet af sager og samlede antal risikogrupper (for kohortestudier) eller kontroller (for case-kontrol studier).

data på følgende dikotome endepunkter blev udvundet: enhver kræft død, risiko for alle maligniteter og stedsspecifikke kræftformer, herunder bryst-, lever, tyktarm, bugspytkirtel, mave, spiserør, æggestok, prostata, lunge, nyre, melanom, livmoder, og blære.

Forskelle i dataudtræk mellem de to korrekturlæsere blev løst ved diskussion og konsensus med en voldgiftsmand (AN).

Metodologisk kvalitet af RCTs blev vurderet med risiko for partiskhed værktøj, udforske følgende områder: tilfældig rækkefølge generation, tildeling fortielse; blinding af efterforskere, deltagere og resultatet bedømmere brug af intention to treat analyse; fuldstændigheden af ​​opfølgning [18]. For observationsstudier, vi udforskede udvalg af undersøgelsens deltagere, prognostiske faktor og udfaldet måling, justering for confounding, og kvaliteten af ​​analysen [19].

Data Syntese og analyse

Risici med 95% konfidensintervaller blev defineret i henhold til et hierarki baseret på de risikofaktorer der er til rådighed (nemlig Odds Ratio, hazard ratio, Relativ Risiko, Incidens Rate Ratio). Ifølge undersøgelsen design, blev justeret risici anvendt til observationsstudier, mens rå risici blev brugt til RCT.

Vi samlet risiko estimater fra de enkelte studier ved hjælp af tilfældige effekter modeller [20]. Vi brugte heterogenitet χ

2 (Cochran Q) statistik og jeg

2 test formelt analysere heterogenitet på tværs inkluderede studier [21]. Tilstedeværelse af offentliggørelse bias for observationsstudier blev vurderet ved Begg metode (Kendall s Tau) [22]. Alle analyser blev rapporteret særskilt efter studiedesign (RCT vs. observationsstudier).

Undergruppe analyser og tilfældige effekter univariat meta-regression blev udført hvor det er muligt at udforske den rolle, følgende potentielle kilder til behandlingseffekt heterogenitet, som blev defineret på forhånd: alder, køn, type sammenligning, og opfølgning [ 1 år vs. ≥ 1 år]. Som for den type sammenligning, baseret på oplysninger i de enkelte undersøgelser blev metformin sammenlignet med ingen metformin (metformin oven på andre behandlinger vs. samme behandlinger uden metformin eller metformin vs. ingen behandling), med andre specifikke klasser af lægemidler ( dvs metformin vs. sulpholnylureas /tiazolidinediones /insulin), eller metformin vs. andre uspecificerede stoffer.

Antal arrangementer og samlede patienter pr arm hvor rapporteret, når de foreligger fra de originale artikler.

Puljede risici blev rapporteret som Odds ratio (OR) og 95% konfidensintervaller. Alle analyser blev udført ved hjælp af en makro rutine skrevet i SAS sprog (SAS Frigivelse 9.2, Cary, NC, USA. 2002-2008).

Dette projekt modtog ingen specifik ekstern finansiering. Forfatterne havde det fulde ansvar for dataindsamling, data fortolkning og rapportering.

Resultater

Vi identificerede i alt 25,307 citater, hvoraf 22.289 blev udelukket ved første titel og abstrakt screening og 116 efter detaljeret gennemgang af den fulde papir (figur 1).

Vi indgår i meta-analyseresultater af 51 støtteberettigede artikler [23-73] rapportering af resultaterne af 53 studier (1,029,389 patienter). Vi inkluderede 12 RCT (10 RCTs plus observerende forlængelse af 2RCT), 12 case-control studier, 8 indlejrede undersøgelser case-kontrol, 21 langsgående undersøgelser (11 retrospektive og 10 prospektive) (tabel S2).

Risiko for skævhed

i observationsstudier, efter nutidige standarder, studie deltagelse (32 studier), prognostiske faktor (21 studier), udfald måling (32 studier), og metoder til analyse (34 studier) var lav risiko for bias, mens justering for confounding var ufuldstændige eller uklare i 33 studier (Figur S1).

forsøg var generelt af høj kvalitet (figur S2) med metoden til sekvens generation, oplysninger om tildeling fortielse og blændende lav risiko af bias (8, 10, 12 undersøgelser, henholdsvis) (Figur S2). Der var lav risiko for partiskhed som følge af resultatet rapportering og selektiv resultat rapportering i alle 12 forsøg.

Resultater

Karakteristik af befolkningerne og interventioner i undersøgelser, der indgår i metaanalysen er rapporteret i tabel S2.

kræft dødelighed

Sammenhængen mellem brugen af ​​metformin og kræft dødelighed blev rapporteret i 11 studier rekruttere 28,671 patienter, 5 RCT (4.261 patienter) [23,54,66 , 68,69], og 6 observationsstudier (24,410 patienter) [30,36,41,45,47,58] (figur 2A). Observationsstudier fundet en signifikant reduktion i risikoen for død på grund af kræft hos patienter, der udsættes for metformin sammenlignet med patienter, der ikke er udsat for metformin (OR 0,65, 95% CI 0,53-0,80, p 0,0001). Der var moderat heterogenitet i denne analyse (heterogenitet χ

2 = 6,35, p = 0,27, jeg

2 = 21%). Heterogenitet kan primært forklares med alder (100% af forklaret heterogenitet p = 0,035). Analyser stratificeret ved sammenligninger viste, at reduktionen i risikoen for kræft dødelighed var til stede, da metformin blev sammenlignet med ingen metformin [OR 0,59, CI 0,35 til 1,0, p = 0,05, heterogenitet χ

2 = 4,52, p = 0,10 jeg

2 = 56%], og når metformin blev sammenlignet med ingen brug af glukose sænkende lægemidler [OR 0,59, CI 0,39-0,90, p = 0,02, heterogenitet χ

2 = 0,31, p = 0,56, jeg

2 = 0%].

Der var ingen signifikant forskel i risikoen for død på grund af kræft med metformin sammenlignet med ingen metformin i RCTs.

Begg metode foreslår fravær af offentliggørelse bias (p = 0,13).

enhver malignitet

Sammenhængen mellem brugen af ​​metformin og risiko for enhver malignitet blev beskrevet i 25 studier rekruttere 579,621 patienter, 7 RCTs (17.785 patienter) [24,44,64,65,67,69], og 18 observationsstudier (561,836 patienter) [25-27,30,33,36,37,46,47,50,51,53,55,57 , 62,70,71,73] (figur 2B).

Eksisterende observationsstudier fundet en signifikant reduktion i risikoen for malignitet hos patienter udsat for metformin sammenlignet med patienter, der ikke er udsat for metformin [OR 0,73, CI 0,61-0,88, p = 0,001]. Men der var en høj grad af heterogenitet blandt studierne (heterogenitet χ

2 = 755,7, s 0,0001, jeg

2 = 97%)

Der var ingen signifikant forskel i risikoen. af enhver malignitet med metformin sammenlignet med ingen metformin i RCTs. (0,98, 0,81 til 1,19, p = 0,83)

Kun en lille mængde af variansen blev forklaret af de testede i meta-regression karakteristika (alder forklaret 1,9% af variansen, p = 0,0005). blev påvist Lignende risikoreduktioner når metformin-behandling blev sammenlignet med ingen metformin (OR 0,82, CI 0,72-0,94; heterogenitet χ

2 = 129,59, p 0,0001, jeg

2 = 92) eller med sulfonylurinstoffer (OR 0,77, CI 0,65-0,92; heterogenitet χ

2 = 41,4, p 0,0001, jeg

2 = 95). Reduktionen risiko forbundet med metformin-behandling var også tydeligt, når sammenlignet med andre hypoglykæmiske midler, men statistisk signifikans ikke blev nået [OR 0,41; CI 0,12-1,39, p = 0,15, heterogenitet χ

2 = 57,7 p. 0,0001, jeg

2 = 97%]

Begg metode antyder fraværet af publikationsbias (p = 0,65) .

Leverkræft

Ni studier, en RCT (2.227 patienter) [44], og 8 observationsstudie (312,742 patienter) [32,34,42,43,53,56,61, 62] undersøgt sammenhængen mellem metformin og leverkræft (figur 3A). Observationsundersøgelser fundet en signifikant reduktion i risikoen for leverkræft forbundet med anvendelsen af ​​metformin [OR 0,34; CI 0,19-0,60, p = 0,0003]. Der var en høj grad af heterogenitet blandt studierne (heterogenitet χ

2 = 31,0, p = 0,0001, jeg

2 = 77%).

Undergruppe meta-analyse i henhold til den forskellige sammenligninger bekræfter de overordnede skøn for metformin vs. ingen metformin [OR 0,44, CI 0,32-0,62, p 0,001, heterogenitet χ

2 = 5,39, p = 0,25, jeg

2 = 26], mens risikoen af leverkræft blev nedsat med 91%, når metformin blev sammenlignet med andre lægemidler [OR 0,09, CI 0,04-0,21, p 0,001, heterogenitet χ

2 = 1,21, p = 0,27, jeg

2 = 17%] . Sammenligningen af ​​metformin versus sulfonylurinstoffer viste en risikoreduktion på 44% [OR 0,56, CI 0,34-0,91, p = 0,02] (heterogenitet χ

2 = 2,47, p = 0,12, jeg

2 = 59%).

Begg metoder foreslog fravær af publikationsbias (p = 0,089)

Tyktarmskræft

Tretten undersøgelser vurderede sammenhængen mellem metformin og kolorektal cancer:. en RCT (4.351 patienter ) [44], og 12 observationsstudie: (871,365 patienter) [28,29,32,33,36,52,53,59,62,71,73]. Observationsundersøgelser viste, at risikoen for colorectal cancer blev reduceret med 17% [OR 0,83, CI 0,74-0,92, p = 0,0009] hos patienter behandlet med metformin, sammenlignet med dem ikke bruger metformin (figur 3B). Der var en moderat grad af heterogenitet blandt de analyserede studier (heterogenitet χ

2 = 45,3, p 0,0001, jeg

2 = 67%). Ingen association blev fundet mellem risiko for colorectal cancer og brug af metformin i RCTs. [OR 1,02, CI 0,41 til 2,5, p = 0,97]

Heterogenitet blev ikke forklaret af de testede i univariat metaregression foruddefinerede egenskaber.

Undergruppe meta-analyse bekræftede den beskyttende virkning forbundet med metformin-behandling sammenlignet med andre hypoglykæmiske midler [SR 0,55, CI 0,36-0,83, p = 0,005, heterogenitet χ

2 = 0,82, p = 0,36, i

2 = 0%] eller sulfonylurinstoffer [SR 0,75, CI 0,56 -1,0, p = 0,05, heterogenitet χ

2 = 9,6, p = 0,008, jeg

2 = 79%]. Reduktionerne risiko forbundet med metformin behandling var også tydeligt, når sammenlignet med ingen metformin [OR 0,90; CI 0,80-1,02, p = 0,09, heterogenitet χ

2 = 21,93, p = 0,003, jeg

2 = 68%], eller til insulin [OR 0,75, CI 0,43-1,31, p = 0.0.31, heterogenitet χ

2 = 3,1, p = 0,08, jeg

2 = 67%], selv om statistisk signifikans ikke blev nået

Begg metode foreslået tilstedeværelsen af ​​publikationsbias i observationsstudier (p = 0,089 .)

bugspytkirtelkræft

Elleve studier vurderede sammenhængen mellem metformin og bugspytkirtelkræft: 2 RCT (6.575 patienter) [44], og 9 observationsstudier (847,248 patienter) [32,33, 35,52,53,60,62,71,73]. Observationsundersøgelser viste, at anvendelsen af ​​metformin var associeret med en reduktion i risikoen for kræft i bugspytkirtlen [OR 0,56, CI 0,36-0,86, p = 0,009] 44%, med en høj grad af heterogenitet blandt undersøgelser (heterogenitet χ

2 = 149,8, s 0,0001, jeg

2 = 93%) (Figur 4A)

reduktionen risiko forbundet med brug af metformin var ikke signifikant i RCTs (OR 0,93, CI. 0,07-13,14, p = 0,95).

Heterogenitet blev ikke forklaret ved de testede i univariat metaregression foruddefinerede egenskaber.

Stratificering efter typen af ​​sammenligninger bekræftet den beskyttende rolle af metformin sammenlignet med sulfonylurinstoffer [OR 0,42, CI 0,21-0,84, p = 0,02, heterogenitet χ

2 = 29,5, p 0,0001, jeg

2 = 93%], eller til insulin [OR 0,24, CI 0,18 til 0,32, p CI 0,64-1,40, p = 0,79, heterogenitet χ

2 = 16,29, p = 0,003, jeg

2 = 75%].

Begg metode foreslået fravær af publikationsbias (p = 0,22 ).

mavekræft

Fire studier, 2 RCT (6,576 patienter) [44] og 2 observationsstudie (100,701 patienter) [53,62] rapporterede sammenslutningen af ​​metformin behandling med mavekræft ( Figur 4B). Den meta-analyse af observationelle studier viste, at brugen af ​​metformin var forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for mavekræft [OR 0,83, CI 0,76-0,91, p 0,0001], uden heterogenitet på tværs af studierne (heterogenitet χ

2 = 0,73, p = 0,39, I

2 = 0%) (figur 4B). Ingen væsentlig reduktion blev opdaget, når pooling af resultaterne af RCTs (0,48, 0,11 til 2,02, p = 0,31).

Spiserør kræft

To observationsstudier rapporterede sammenhængen mellem metformin terapi og spiserør kræft i 100,694 patienter. De tilfældige effekter meta-analyse viste, at brugen af ​​metformin var forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for kræft i spiserøret [OR 0,90 CI 0,83-0,98, p = 0,013] uden heterogenitet på tværs af studier (heterogenitet χ

2 = 0,60, p = 0,44, jeg

2 = 0%) (figur S3).

Brystkræft

Tolv studier, 3 RCT (3.048 patienter) [44,63] og 9 observational (347,725 patienter) [33,36,40,49,52,62,71-73] rapporterede risikoen for brystcancer i forbindelse med metformin terapi.

Observationsstudier viste, at anvendelsen af ​​metformin var forbundet med en ikke-signifikant reduktion i risikoen for brystkræft [OR 0,97, CI 0,88-1,08, p = 0,58] (fig S4). Ingen signifikant virkning fremgik af RCT (1,49, 0.74-2.98, p = 0,27).

Undergruppe meta-analyser viste en signifikant reduktion i risikoen for brystkræft, når metformin blev sammenlignet med andre lægemidler [SR 0,71, CI 0,58-0,88, p = 0,001] uden heterogenitet på tværs af studierne (heterogenitet χ

2 = 0,99, p = 0,61, jeg

2 = 0%].

Prostatakræft

Ti studier evaluerede sammenslutningen af ​​metformin-behandling på prostatakræft: 2 RCT (3.620 patienter) [44] og 8 observationsstudier (521,667 patienter) [31,33,38,39,52,62,71,73]

Både observationsstudier og RCT viste, at brugen af ​​metformin havde ingen effekt på risikoen for prostatakræft (figur S5).

Lungekræft

Seks studier, 2 RCTs (6576 patienter) [44], og 4 observationsstudier (505,466 patienter) [36,51,62,73] rapporterede sammenslutningen af ​​metformin-behandling og risikoen for lungekræft. observationelle undersøgelser viste, at brugen af ​​metformin var forbundet med en marginalt ikke signifikant reduktion i risikoen for lungekræft [OR 0,83, CI 0,64-1,06, p = 0,13], (heterogenitet χ

2 = 17,91, p = 0,003, jeg

2 = 72%) (tabel S3). Ingen signifikant reduktion i risikoen for lungekræft blev dokumenteret i RCTs (0,73, 0,37 til 1,45, p = 0,38).

Ovariecancer

Tre studier, to RCT (2.956 patienter) [44 ] og en observationsstudie (565 patienter) [47], undersøgt sammenhængen mellem brug af metformin og kræft i æggestokkene. Ingen statistisk signifikant sammenhæng blev fundet i både RCT og observationsstudier (Tabel S3).

Andre former for kræft

Tre studier rekruttere 259,043 patienter, 2RCTs [44] og en observationsstudie [52] rapporteret sammenslutningen af ​​metformin-behandling og nyre /bækken kræft, melanom, eller livmoderen, og tre undersøgelser med 197,799 patienter, 2 RCT [44] og en observationsstudie [32] rapporterede sammenslutningen af ​​metformin terapi og blærekræft. Ingen signifikant effekt af metformin på risikoen for disse kræftformer blev fundet (tabel S3).

Diskussion

Nøgler fund

Vi viser i en omfattende systematisk gennemgang, at i observationsstudier metformin brug kan være forbundet med en signifikant reduktion i risikoen for flere former for kræft, herunder colorectal, lever, pancreas, mave og spiserør cancer. Vi fandt ingen signifikant sammenhæng mellem metformin brug og risikoen for andre neoplasmer såsom prostata, bryst, nyre, melanom, livmoder, æggestokke, lunge, og blærekræft.

I relative tal, udsættelse for metformin var forbundet med en 35% reduktion i risikoen for dødelighed af kræft, og en reduktion i risikoen for kræft 31%.

en sådan potentiel anti-tumor effekt af metformin, identificeret i observationsstudier, er endnu uprøvede i de få eksisterende randomiserede forsøg med metformin som en intervention. Disse forsøg er aldrig primært designet til at vurdere effekten af ​​metformin på sådanne resultater, og derfor bekræftelse er nødvendig i ad hoc designet interventionsstudier.

Sammenligning med andre undersøgelser

Vores resultater er sammenhængende med tidligere observationer tyder en beskyttende rolle af metformin for kræft og udvide resultaterne af tidligere metaanalyser. Der har været 7 meta-analyser af eksisterende undersøgelser af foreningen af ​​metformin med forskellige typer af kræft hos patienter med diabetes [74-80]. Sammenligning mellem eksisterende analyser og vores er svært for metodologiske grunde. Vi overvejede flere udfald, identificerede en meget større antal undersøgelser og patienter, og analyseret separat observationsstudier og RCTs. Desuden vedtog vi mere strenge kriterier for undersøgelse udvælgelse; Faktisk er nogle af de tidligere metaanalyser også inkluderet undersøgelser med individer uden diabetes som reference kategori [75,77,79]. Desuden har tidligere analyser ikke give nærmere oplysninger om søgning litteratur strategier og gav ikke eksplicit vurdering af risiko for skævhed i de identificerede studier.

Styrker og svagheder

Den største styrke i vores systematiske anmeldelse er repræsenteret ved ajour, lang række undersøgelser og patienter inkluderet, sammen med det fulde spektrum af cancere overvejes. Vi separat analysere resultaterne af forskellige observationsstudie designs og randomiserede studier, der giver separate estimater af data og identificere områder med udækkede behov, især i manglen på randomiserede forsøg, som testede metformin som et anti-cancer middel. Vi udfører også en analyse af risikoen for bias for observationsstudier baseret på de nuværende validerede metoder. Vi dokumenterer, at den beskyttende effekt af metformin ikke er ensartet på tværs af de forskellige neoplasmer overvejes, er særligt stærk for lever- og pancreascancer, relevante for kolorektale og mavekræft. Af note, metformin synes at være særlig effektiv til at forhindre nogle af neoplasmer forbundet med en særligt dårlig prognose, og dette udmønter sig i en betydelig reduktion i cancerrelateret mortalitet 35%.

En begrænsning af vores resultater er, de er primært baseret på resultater stammer fra observationsstudier, som er uforudsigeligt tilbøjelige til bias og confounding iboende til deres design.

især nogle af de inkluderede studier var retrospektiv, og interviewer og recall bias kunne føre til en overvurdering af virkning [81]. Desuden blev nogle af de undersøgelser, baseret på medicinske data eller forsikring data, der blev ikke specielt designet til at vurdere effekten af ​​metformin terapi på kræft. Nærmere oplysninger om dosis, varighed, variation over tid for behandlinger samt fuldstændige oplysninger om risikofaktorer og potentielle konfoundere var ufuldstændige. Muligheden for udødelige skævhed var ikke helt udelukket i nogle inkluderede studier. Desuden kan tilstedeværelsen af ​​indikationen skævhed ikke udelukkes. Det er muligt, at metformin brugere havde en kortere varighed af diabetes (baseline lavere risiko for kræft), selv om de fleste af disse undersøgelser rapporteret analyser korrigeret for disse confounding, minimerer dette potentiale bias. Desuden kan tilstedeværelsen af ​​publikationsbias ikke udelukkes for tyk- og pancreascancer. Vi har også undersøgt grundigt tilgængeligheden af ​​randomiserede forsøg om emnet, men fandt kun få, med upræcise skøn, skyldes det faktum, at disse ikke var primært designet til at udforske den foreslåede forskning og klinisk spørgsmål.

En anden begrænsning af vores analyse er heterogeniteten af ​​komparator befolkninger. Især i nogle undersøgelser sammenligningsgruppen blev defineret som “ingen metformin brugere”, herunder patienter i behandling med andre glucose sænkning medicin. Blandt disse klasser af lægemidler, den mest almindelige var insulin og sulfonylurinstoffer, begge forbundet med hyperinsulinæmi og sandsynligvis med en øget risiko for cancer. Således kunne effekten af ​​metformin terapi overvurderes i forhold til den potentielle farlige virkning forbundet med andre midler i referencegruppen.

Mangfoldigheden i studiepopulationer, komparatorer, og studiedesign udslag i en væsentlig heterogenitet i kraft estimater på tværs undersøgelser for mange af analyserne udføres. Men i alle tilfælde heterogenitet var kvantitativt, snarere end kvalitativ. Faktisk næsten alle undersøgelserne viste en beskyttende effekt af metformin, selvom variabel i størrelsesorden.

Fremtidig forskning

De seneste tal fra retrospektive data, tyder på en gunstigere resultat blandt patienter med type 2-diabetes og bryst eller lungekræft behandlet med metformin [82,83]. Det er sandsynligt, at den fremherskende mekanisme metformin handling vil variere på tværs patientkarakteristika og typer af kræft. Således kan metformin udøve sin indsats involverer en bred vifte af forskellige terapeutiske mål og markører. En bedre forståelse af de involverede kan hjælpe med at identificere de patienter, der kan drage fordel metformin mekanismer.

I øjeblikket en række kliniske studier, der undersøger brugen af ​​metformin som en kræftbehandling er undervejs, herunder studier i prostata, bryst, colorectal, endometrial og pancreascancer. Disse forsøg, sammen med nye patofysiologiske studier, vil bidrage til at belyse den rolle, metformin som anticancermiddel.

Støtte oplysninger

Appendiks S1. . Søgestrategi

doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s001

(DOC)

figur S1. Risiko for bias i randomiserede kliniske forsøg

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s002

(PDF)

Figur S2. Risiko for bias i observationsstudier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s003

(PDF)

Figur S3. Spiserøret Kræft

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s004

(PDF)

figur S4. . Breast Cancer

doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s005

(PDF)

figur S5. . Prostatakræft

doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s006

(PDF)

tabel S1. . PRISMA tjekliste

doi: 10,1371 /journal.pone.0071583.s007

(DOC)

tabel S2. Karakteristik af undersøgelsen indgår i Meta-analyser

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s008

(DOC)

tabel S3. Resultater af ekstra metaanalyse

doi:. 10,1371 /journal.pone.0071583.s009

(DOC)