PLoS ONE: prognostiske værdi af Cancer Stem Cell Marker ALDH1 Expression i kolorektal cancer: en systematisk gennemgang og Meta-Analysis

Abstrakt

Målsætning

Mange undersøgelser har indikeret den prognostiske og klinisk-patologisk værdi aldehyd dehydrogenase 1 (ALDH1) i kolorektal cancer (CRC) patienter stadig kontroversiel. udføres således vi denne undersøgelse for at afklare forholdet mellem høj ALDH1 udtryk i CRC og dens indvirkning på overlevelse og klinisk-patologiske træk.

Metoder

Publikationer til relevante undersøgelser i Pubmed, Cochrane Library, Embase, og China National Knowledge Infrastructure (CNKI) til april 2015, blev identificeret. Kun artikler, der beskriver ALDH1 antigen med immunhistokemi i CRC blev inkluderet. Softwaren RevMan 5.1 blev anvendt til at analysere resultaterne, herunder 5 års samlet overlevelse (OS), sygdomsfri overlevelse (DFS) og klinisk-patologiske træk.

Resultater

9 studier med 1203 patienter opfylder kriterierne blev inkluderet. Den generelle forekomst af høj ALDH1 ekspression var 46,5% ved immunohistokemisk farvning. Høj ALDH1 udtryk som en selvstændig prognostisk faktor var signifikant associeret med den 5-årige OS og DFS (OR = 0,42, 95% CI: 0,26-0,68, P = 0,0004, OR = 0,38, 95% CI: 0,24 til 0,59, P 95% CI: 1,17-2,79, P = 0,008), og tumor differentiering (G3 vs. G1 + G2, OR = 1,88; 95% CI: 1,07-3,30, P = 0,03). Imidlertid blev høj ALDH1 udtryk ikke signifikant korreleret med patientens alder ( 60 år vs. 60 år, OR = 1,11, 95% CI: 0,63-1,94, P = 0,72).

konklusioner

høj ALDH1 udtryk indikerer en dårlig prognose i CRC patienter. Desuden høj ALDH1 ekspression korrelerer med T stadium, N stadium, og tumor differentiering, men ikke med alderen

Henvisning:. Chen J, Xia Q, Jiang B, Chang W, Yuan W, Ma Z, et al. (2015) prognostiske værdi af Cancer Stem Cell Marker ALDH1 Expression i kolorektal cancer: en systematisk gennemgang og meta-analyse. PLoS ONE 10 (12): e0145164. doi: 10,1371 /journal.pone.0145164

Redaktør: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, JAPAN

Modtaget: 27. juni, 2015; Accepteret: November 30, 2015; Udgivet: 18. december 2015

Copyright: © 2015 Chen et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af National Nature Science Foundation of China (nr 81.470.789). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

Kolorektal cancer (CRC) er den tredje almindeligste gastrointestinale tumorer, selv om diagnosticering og behandling af CRC hurtigt er blevet bedre, prognosen for patienter med CRC er fortsat dårlig [1]. Desuden høje tilbagefald, metastaser, og lægemiddelresistens er kritiske problemer i CRC patienter med omfattende behandling. På nuværende tidspunkt er mange undersøgelser viser, at cancer stamceller (CSCS), en sjælden subpopulation cancerceller, der findes i forskellige cancertyper, såsom brystcancer, lungecancer, og CRC, kan være relateret til de ovennævnte problemer [2]. Adskillige CSC markører er blevet identificeret i CRC og vil give en ringe resultater af CRC [3,4]. For nylig, ALDH1 er en af ​​formodet CSC markør i CRC.

ALDH1 genet er lokaliseret på kromosom 12 (12q24.2) og udtrykker en type afgiftende enzym, som bidrager til oxidation af intracellulære aldehyder [5] . ALDH1 giver resistens over for kemoterapeutiske alkyleringsmidler og beskytter mod oxidative skader ved at katalysere den irreversible oxidation af cellulære aldehyder [6]. ALDH1 er involveret i metabolismen af ​​retinaldehyde på retinsyre, et signalmolekyle, som bidrager til cellulær differentiering og proliferation [7]. ALDH1-positive celler med CSC egenskaber, såsom differentiering, selv-fornyelse og tumorgenicitet, har en højere kapacitet i xenotransplantation og kemostråleterapi modstand og korrelerer med en dårlig prognose for brystkræft [8]. Derudover har ALDH1 aktivitet blevet vist at identificere CSC-lignende celler i neoplasme hoved og hals [9]. ALDH1 synes at være en bio-markør, der kan anvendes til isolering af CSC befolkning i tumorer fra patienter med kræft i bugspytkirtlen eller CRC [7,10]. Desuden ALDH1 fungerer som en promotor, overtalelse epitel-mesenkymale overgang (EMT) i kræftceller [11]. EMT fremmer epitelcancerceller at opnå stemness og korrelerer med tumorinvasion og metastase [12]. I de seneste år har mange undersøgelser rapporteret, at ALDH1 ekspression korrelerer med en dårlig klinisk prognose i lunge, prostata, pancreas, og gastriske cancere samt i CRC [2,13]. Men blandt mange uafhængige undersøgelser, den prognostiske værdi af ALDH1 for CRC stadig kontroversielt. Mange undersøgelser har rapporteret, at ALDH1 er en uafhængig prognostisk markør i forbindelse med de klinisk-patologiske træk og dårlig OS i CRC [14,15]. Men nogle undersøgelser viser, at ALDH1 ikke er relateret til tumor stadium eller patientens alder [16]. Således blev dette systematiske review udført for at evaluere sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og OS, DFS samt klinisk-patologiske funktioner i CRC.

Metoder

Søg strategi

Alle publikationer var identificeret i følgende elektroniske databaser: Cochrane Library, PubMed, Embase, og Kina CNKI frem til april 2015. søgetermer inkluderet “ALDH1”, eller “aldehyd dehydrogenase 1” med “tyktarmskræft,” “endetarmskræft,” eller “kolorektal kræft”. Oversigtsartikler og referencelister fra relevante artikler blev også screenet for at identificere yderligere relevante undersøgelser. Først, vi udelukkede de uafhængige undersøgelser gennem omhyggeligt browsing titel og abstract af hver publikation. Kun studier, der påviste udtryk for ALDH1 ved immunhistokemisk farvning i CRC blev inkluderet. Derefter blev den fulde ordlyd af de resterende potentielle publikationer gennemgået for at kontrollere, om de mødte udvælgelseskriterierne.

Udvælgelseskriterier

De undersøgelser, der evaluerede sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og prognosen for CRC var inkluderet. Kriterierne for optagelse var som følger: 1. Diagnose af CRC blev bevist ved histopatologiske metoder; 2. publikationer med fuldtekst definerer ALDH1-høj ekspression ved immunhistokemi; 3. evaluering af sammenhængen mellem ALDH1 udtryk, 5-års OS /DFS sats eller klinisk-patologiske træk; 4. publikationer med tilstrækkelige data til at beregne odds ratio (OR) for det effektive indeks; 5. studier som originale forskningsartikler, der blev offentliggjort på engelsk eller kinesisk. Udelukkelseskriterierne var som følger: 1. litteratur anmeldelser, kommentarer, bogstaver eller duplikeret publikationer; 2. ingen tilstrækkelige data til et skøn OR og 95% CI; eller 3. den fulde tekst kunne ikke hentes.

For at styre denne meta-analyse, vi undersøgte kvaliteten af ​​de inkluderede publikationer i henhold til en streng evaluering system, som Cochrane Center. De evalueringskriterier var som følger: 1. undersøgelsespopulationen og land blev klart defineret; 2. undersøgelsen design og resultatevaluering blev klart defineret 3. evalueringsmetoden og cutoff til ALDH1 udtryk blev klart defineret og 4. en passende opfølgning tid blev opnået.

Dataudtræk

To professionelle korrekturlæsere uafhængigt udtrukket relevante data fra tekster, tabeller og figurer. Uoverensstemmelser i dataudtræk blev løst gennem diskussion mellem tre forfattere. Følgende data blev indsamlet: forfatter, udgivet år, land af undersøgelsens deltagere, antal patienter, aldersfordeling, kønsfordeling, afsløring metode, cutoff værdi ALDH1 udtryk, satsen for høj ALDH1 udtryk, klinisk-patologiske træk (T fase, N etape , og tumor differentiering), opfølgning tid, 5-års OS /DFS sats. Da nogle publikationer forudsat OS /DFS data ved Kaplan-Meier kurver, men ikke den kurs direkte, blev softwaren getdata Graph Digitizer 2.25 bruges til at udtrække data.

Statistisk analyse

Software RevMan 5.1 blev anvendt til at beregne OR med den tilsvarende 95% CI ,. Den heterogenitet blandt inkluderede studier blev evalueret ved Q og jeg

2 tests, og P-værdi 0,1 eller jeg

2 50% angivet eksistensen af ​​heterogenitet. En tilfældig eller faste effekter modellen blev anvendt afhængig af heterogenitet analyse. Den Egger vægtet regression test og Begg rank korrelation test blev anvendt til at vurdere publikationsbias. En P-værdi 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

Resultater

Søgeresultater

I første omgang blev der i alt 125 publikationer søgte efter søgningen er beskrevet ovenfor. Dernæst blev 104 publikationer udelukkes, fordi de ikke er udført i mennesker, var ikke oprindelige undersøgelser (fx revision, brev), eller var ikke CRC-relaterede undersøgelser efter gennemsyn titler og abstracts. Endelig blev 12 publikationer udelukket på grund af mangel på klinisk-patologisk data eller OS /DFS sats ved at læse den fulde tekst. Derfor blev i alt 9 publikationer (8 på engelsk og 1 i kinesisk) med 1203 patienter inkluderet. Alle disse undersøgelser vurderet sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og prognosen for CRC ved immunhistokemi (figur 1).

Ni studier med 1203 patienter blev inkluderet i denne meta-analyse. Alle disse undersøgelser undersøgt forholdet mellem ekspressionen af ​​ALDH1 og prognosen for CRC ved immunhistokemi.

Undersøgelse egenskaber

De vigtigste elementer i de ni inkluderede studier er opsummeret i tabel 1 . i alt 1203 patienter med en median på 98 (interval: 21-309) blev inkluderet. Seks publikationer stammer fra Asien (fire fra Kina, to fra Korea), to fra amerikanske lande (en fra USA, en fra Brasilien), og en fra Europa (Holland). Det 5-års OS blev undersøgt i fire undersøgelser, og DFS sats blev analyseret i fem undersøgelser fra Kaplan-Meier-metoden. Fem studier rapporterede sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og klinisk-patologiske træk. T etape blev evalueret i fem undersøgelser; en median på 35,7% (interval: 10,4 til 54,7%) af patienterne var stadium T1 /2, mens den anden 64,3% (interval: 45,3 til 89,6%) af patienterne var stadium T3 /4. N scenen og karakteren af ​​tumor differentiering blev evalueret i fire undersøgelser; ca. 53,9% (interval: 40,8 til 64,3%) af patienterne identificeret som lymfeknudemetastaser fase N1 /2, mens 29,2% (interval: 6,3-41,8%) af patienterne identificeret som havende ringe differentierede (G3) tumorer. I en undersøgelse [17], blev 135 patienter behandlet med radiochemotherapy (RCT) plus kirurgi, og 74 patienter blev behandlet med kun kirurgi. I en anden undersøgelse [14], 21 patienter med lokalt avanceret rektal adenocarcinom undergik standardiseret neoadjuverende RCT og kvalitet-vurderet kurativ TME kirurgi. Desuden blev 51 patienter med midterste og nedre rektal cancer behandlet med præoperativ RCT [18]. I et yderligere studie blev 23 af 231 patienter identificeret som havende mucinous adenocarcinom, og alle sager modtaget kirurgi eller postoperative RCT [19]. Den mediane procentdel ( 1,6%) af tumorcellerne med ALDH1 positiv blev anvendt som cutoff-værdien af ​​ALDH1 ekspression i en anden undersøgelse, og 76 ud af 309 patienter fik præoperativ neoadjuverende kemoterapi [16]. Patienterne i de resterende fire studier blev behandlet med kirurgi eller postoperativ RCT, men ikke præoperativ neoadjuverende RCT (tabel 1) [20,21,22,23].

Virkningen af ​​ALDH1 udtryk på fem årig OS og DFS af CRC

Fire af de inkluderede studier evalueret forholdet mellem ALDH1 udtryk og OS, mens fem undersøgelser analyseret sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og DFS. Den ELLER værdi blev målt ved Software RevMan 5.1. Den heterogenitet analyse var ikke signifikant blandt de berettigede undersøgelser, og en fast-modellen blev anvendt til at beregne den poolede OR. Høj ALDH1 udtryk var signifikant korreleret med en dårlig OS og DFS (figur 2, OR = 0,42, 95% CI: 0,26-0,68, P = 0,0004, Fig 3, OR = 0,38, 95% CI: 0,24-0,59, P 0,0001, henholdsvis). Faktisk alle de inkluderede studier konkluderede, at høj ALDH1 udtryk er en dårlig prognostisk faktor i CRC, undtagen for undersøgelse af Yeop Oh

et al

. [18].

Fire inkluderet undersøgelser undersøgte sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og OS. Høj ALDH1 udtryk var stærkt korreleret med en dårlig OS (OR = 0,42, 95% CI: 0,26-0,68, P 0,0004, faste effekter model).

Fem omfattede studier undersøgt sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og DFS. Høj ALDH1 udtryk var stærkt korreleret med en dårlig DFS. (OR = 0,38, 95% CI: 0,24-0,59, P 0,0001, faste effekter model)

Korrelation af ALDH1 udtryk med klinisk-patologiske funktioner

Fem inkluderede studier undersøgte korrelationen mellem ALDH1 udtryk med T scenen. Den heterogenitet testen var signifikant blandt de fem undersøgelser, og en tilfældig effekt modellen blev anvendt til at måle OR. Høj ALDH1 udtryk var tæt korreleret med T etape (Fig 4A, T3 + T4 vs T1 + T2, OR = 2,16, 95% CI: 1,09-4,28, P = 0,03). For at eliminere heterogenitet blandt de ovennævnte fem inkluderede studier blev udført en undergruppe analyse. En undersøgelse blandt de vestlige befolkninger blev udelukket, og de andre fire undersøgelser blandt østlige populationer blev udført en undergruppe analyse. Resultatet viste, at heterogeniteten forsvandt blandt de fire undersøgelser, og en fast-modellen blev anvendt til at beregne den poolede OR. Høj ALDH1 udtryk blandt østlige populationer var korreleret med T etape (Fig 4B, T3 + T4 vs T1 + T2, OR = 2,88, 95% CI: 1,59-5,21, P = 0,0005)

A: Five undersøgelser omfattede undersøgt sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og T scenen. Høj ALDH1 udtryk var stærkt korreleret med T etape (T3 + T4 vs T1 + T2, OR = 2,16, 95% CI: 1,09-4,28, P = 0,03, tilfældige effekter model). B: En undergruppe analyse af etnicitet blandt østlige populationer. Høj ALDH1 udtryk var stærkt korreleret med T etape (T3 + T4 vs T1 + T2, OR = 2,88, 95% CI: 1,59-5,21, P = 0,0005, faste effekter model)

I mellemtiden , fire studier undersøgte sammenhængen mellem ALDH1 ekspression og den N fase samt graden af ​​differentiering. Høj ALDH1 ekspression blev korreleret med en positiv N etape (N1 /2) og dårlig differentiering (G3), der fører til eller værdier på 1,8 (95% CI: 1,17-2,79, P = 0,008, figur 5) og 1,88 (95% CI : 1,07-3,30, P = 0,03, figur 6). Imidlertid blev ALDH1 udtryk ikke korreleret med patientens alder (Fig 7, OR = 1,11, 95% CI: 0,63-1,94, P = 0,72) blandt de tre omfattede undersøgelser

Fire studier undersøgt sammenhængen mellem ALDH1 udtryk. og den N scenen. Høj ALDH1 ekspression blev også forbundet med en positiv N etape (N1 /2) (N1 + N2 vs. N0, OR = 1,80, 95% CI: 1,17-2,79, P = 0,008, faste effekter model).

Fire studier undersøgt sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og graden af ​​differentiering. Høj ALDH1 udtryk var også forbundet med dårlig differentiering (G3) (G3 vs. G1 + G2, OR = 1,88, 95% CI: 1,07-3,30, P = 0,03, faste effekter model).

Tre studier undersøgte sammenhængen mellem ALDH1 udtryk og alder. Høj ALDH1 udtryk var ikke forbundet med alderen ( 60 år vs. 60 år, OR = 1,11, 95% CI: 0,63-1,94, P = 0,72, faste effekter model)

Vi udførte også subgruppe analyse af etnicitet (vestlige og østlige populationer), tumor placering (tyktarm og endetarm) blandt alle inkluderede studier. Signifikant association blev detekteret i alle stratificeret analyse (tabel 2). Den undergruppe analyse Resultatet viste, at høj ALDH1 udtryk i det østlige CRC og tyktarmskræft patienter blev korreleret med dårlig OS (OR = 0,29, 95% CI: 0,15-0,57, P = 0,0003, OR = 0,33, 95% CI: 0,15-0,69, P = 0,003), T etape (T3 + T4) (OR = 2,88, 95% CI: 1,59-5,21, P = 0,0005; OR = 2,39, 95% CI: 1,19-4,80, P = 0,01, henholdsvis), N etape (N1 /2) (OR = 1,8, 95% CI: 1,17-2,79, P = 0,008, OR = 2,14, 95% CI: 1,31-3,48, P = 0,002, henholdsvis), der var i overensstemmelse med resultaterne afledt fra den samlede analyse. Høj ALDH1 udtryk blev også korreleret med dårlig differentiering i østlige CRC patienter (OR = 1,88, 95% CI: 1,07-3,30, P = 0,03), men ikke hos patienter med tyktarmskræft (OR = 1,57, 95% CI: 0,81-3,02, P = 0,18). Høj ALDH1 udtryk var korreleret med dårlig DFS i de vestlige CRC patienter (OR = 0,41, 95% CI: 0,24-0,71, P = 0,001), men ikke i det østlige CRC patienter (OR = 0,43, 95% CI: 0,05-3,46, P = 0,43).

Offentliggørelse skævhed

Offentliggørelse skævhed analyser blandt de inkluderede studier blev udført ved at kombinere tragten parceller på RevMan 5.1 med Begg-og Egger s forsøg med Stata software. Resultaterne viste, at formen af ​​tragten parceller var næsten symmetrisk (fig 8 og 9). Og alle P-værdier 0.05 i Begg-og Egger tests (tabel 3), hhv. Der var således ingen beviser antyder en publikationsbias i denne undersøgelse.

Formen af ​​tragten parceller var næsten symmetrisk, hvilket indikerer, at der ikke var beviser for offentliggørelse skævhed blandt publikationer, der beskriver den 5-årige OS sats.

formen af ​​tragten parceller var næsten symmetrisk, hvilket indikerer, at der ikke var beviser for offentliggørelse skævhed blandt publikationer, der beskriver den 5-årige DFS sats.

Discussion

I de seneste årtier, menes det, at tumorer vedligeholdes af deres egne CSCS, som er ansvarlige for kræft metastase og tilbagefald [24,25]. Derfor er CSC markører anvendt til at identificere CSCS at studere deres virkning i forekomst og udvikling af tumorer [10]. ALDH1 er en af ​​de potentielle CSC markører, der er blevet identificeret i de senere år. Denne undersøgelse er den første, der systematisk undersøge korrelationen mellem ALDH1 udtryk med prognosen hos CRC. Tidligere undersøgelser hovedsagelig fokuseret på den prognostiske værdi af ALDH1 i bryst-, hoved og hals carcinompatienter [13] [9].

ALDH1 er en type af afgiftende enzym, som bidrager til oxidation af intracellulære aldehyder [26] . Den afgiftende kapacitet ALDH1 kan ligge til grund den anerkendte levetid CSCS ved at beskytte sig mod oxidative skader [10]. Mange undersøgelser har vist, at ALDH1 udtrykkes i forskellig grad i næsten alle cancervæv [7,9,13]. Desuden bryst CSCS med høj ALDH1 ekspression viser en høj tumorigen kapacitet og er i stand til at danne tumorer med 20 celler [27].

Emina

et al

. [10] har vist, at ALDH1 aktivitet anvendes til at isolere CSCS fra CRC væv samt fra andre carcinomer, herunder lunge- og brystcancer, og fandt, at andelen af ​​celler, der udtrykte ALDH1 var 3,5 ± 1,0% i CRC. Deres undersøgelse viste også, at ALDH1-positive population er en delmængde af den CD133-positive population. ALDH1 ekspression var højest i peritumorale kryptceller, og ALDH1-positive celler voksede mere effektivt end ALDH1-negative celler. Vores undersøgelse viste, at ekspressionen af ​​CSC markører såsom Lgr5, CD133, og ALDH1 blev øget i kugleformede celler med stamceller-lignende egenskaber fra DLD-1 celler [28]. Celledeling og motilitet blev reduceret ved at vælte ALDH1 af siRNA. Tværtimod høj ekspression af ALDH1 øget celleproliferation, modstandsdygtighed over for kemoterapeutiske midler, og tumorigenese [29].

Selv om mange undersøgelser har rapporteret sammenhængen mellem ALDH1 ekspression og resultaterne af CRC patienter, den prognostiske betydning af ALDH1 for CRC stadig kontroversielt. I denne undersøgelser, ALDH1 syntes at have en median udtryk på 46,5% (interval: 18,2 til 76,5%) ved immunhistokemi i CRC patienter. Mange undersøgelser har vist, at ALDH1-høj ekspression er relateret til dårlige resultater, især i bryst- og prostatakræft [30,31,32]. Omvendt er det blevet påvist, at lav udtryk for ALDH1 indikerer en dårlig resultater i bugspytkirtelkræft [33]. Konklusioner vedrørende forholdet mellem ALDH1 og CRC er også forskellige.

ALDH1 udtryk for fase III endetarmskræft viser en mere aggressiv funktion og kan stratificeres i forskellige overlevelse grupper [18]. Det er også blevet foreslået, at ALDH1 er en prognostisk indikator for rektale kræftpatienter i trin II-III efter behandling med RCT [14]. Udtrykket af ALDH1 er højere i fase III-IV kolorektale adenokarcinomer [21]. En undersøgelse med 98 patienter har vist, at ALDH1-høj ekspression blev signifikant associeret med TNM fase tumorklassificering, lymfeknudemetastase, og overlevelsestid [20]. Desuden er ALDH1 betragtes som en værdifuld markør til at forudsige den biologiske adfærd og udviklingen i CRC metastase. Men patienter med forhøjet ALDH1 udtryk viste en dårligt resultat og CD133 ekspressionen blev korreleret med lymfeknude status, men ALDH1 var ikke [21]. I mellemtiden, ALDH1 ekspression indikerede en dårlig prognose og kemoterapi modstand i lymfeknude-negativ rektale cancerpatienter [17]. Desuden ALDH1 er blevet stærkt forbundet med OS, men ikke med alder, race, klasse, eller antallet af lymfeknudemetastaser [34]. Men en anden undersøgelse fandt, at der ikke er nogen sammenhæng mellem ALDH1 udtryk og overlevelsestid [35]. Tilsvarende vil en undersøgelse af Lugli viste, at ALDH1 høje ekspression sats var 23,3%, og at det var relateret til tumorklassificering men ikke til forskelle i overlevelsestid [36]. Således er der behov for yderligere undersøgelser for at drage en endelig konklusion.

Den nuværende meta-analyse viste, at høj ALDH1 udtryk som en selvstændig prognostisk faktor var signifikant associeret med OS og DFS satser, T scenen, N scenen, og tumor differentiering, men ikke med patienten alder. Disse resultater er i overensstemmelse med tidligere undersøgelser [20,21]. ALDH1 som CSC markør øger kapaciteten af ​​celledeling og invasion; Derfor er ALDH1-positive patienter er forbundet med større dybde af invasion, lymfeknudemetastase og dårlig differentiering, hvilket kan afspejle den biologiske opførsel af tumorer.

mellemtiden fandt vi, at ekspressionen af ​​ALDH1 er ustabil og varierer blandt forskellige populationer. Men det er uklart, hvor stabil ekspression af CSC markører er, og hvordan de bliver påvirket af nogle komplicerede mekanisme. Det er en udbredt opfattelse, at forskellene i ALDH1 udtryk og prognose eksisterer i CRC mellem vestlige og østlige befolkning [13]. I vores undersøgelse var der 537 patienter fra østlige lande og 666 patienter fra vestlige lande. Desuden ekspressionen på ALDH1 blandt de vestlige populationer var højere end blandt de østlige populationer (P 0,00001), som var 52,4% (349/666) og 39,1% (210/537), henholdsvis. Vores undersøgelse viste, at høj ALDH1 udtryk var korreleret med dårlig OS i østlige CRC patienter og med dårlige DFS i de vestlige CRC patienter. Dette kan være en potentiel faktor, der fører til forskellige resultater blandt vestlige og østlige CRC befolkninger.

udtryk for ALDH1 kan være opreguleret efter neoadjuverende RCT. For eksempel Yeop Oh

et al

. [18] har rapporteret, at høj udtrykket for ALDH1 var 20,4% før neoadjuverende terapi og 41,2% efter neoadjuverende RCT. De forklarede, at denne forskel kan være relateret til lægemiddelresistens aktivitet ALDH1-positive celler. ALDH1 kan også være opreguleret på grund af betændelse eller hypoxi. En anden undersøgelse har vist, at ALDH1-høj ekspression er forøget i inflammatorisk tarmsygdom (IBD), hvilket indikerer en vigtig rolle for CSCS af progression til CRC hos patienter med IBD [37].

Desuden ALDH1 som CSC markør er almindeligt co-udtrykkes med andre CSC markører (fx CD24, CD44, og CD133) samt anti-apoptotiske molekyler Bcl-2 og ABCG2 [38-39]. Desuden kan kombinationen af ​​disse markører tilvejebringe en bedre udvælgelse af CSCS [40]. For eksempel kombinerer ALDH1, EpCAM, og survivin som stærke prognostiske faktorer for overlevelse er blevet undersøgt i CRC [16]. Således bør den foreslåede bio-markør kombination undersøges yderligere for at anvende i kliniske omgivelser.

Der er dog nogle begrænsninger i denne undersøgelse. Det første er antallet af inkluderede studier og case prøver i hver undersøgelse er relativt lille, hvilket kan reducere styrken og nøjagtigheden af ​​undergruppe analyse. For det andet, cutoff værdier af høj ALDH1 udtryk med immunhistokemi er forskellige blandt de inkluderede studier, der spænder fra 1,3% til 50% af positivt farvede celler. Desuden kan forskellene i cutoffværdier bidrage til den observerede heterogenitet. Således standardisering cutoff-værdien og samle påvisningsmetoden at klassificere niveauet af ALDH1 ekspression som “høj” eller “lav” er nødvendige. Endelig blev CRC behandlede patienter og undersøgt på forskellige tidspunkter og modtog forskellige behandlinger.

Den potentielle publikationsbias er uundgåelig. Vi er nødt til at overveje det faktum, at studerer med positive resultater er let accepteret, mens undersøgelser med negative resultater ofte afvises. Selvom vi havde forsøgt at indsamle alle relevante data, stadig mangler nogle data. De undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse var begrænset til kun artikler offentliggjort på engelsk eller kinesisk, og antallet var relativt lille. Anvendes enkelt metode til at detektere publikationsbias vil være begrænset. Derfor har vi kombineret forskellige metoder (tragt plots, Begg og Egger test) til at detektere publikationsbias at øge pålideligheden af ​​resultatet. Dog kan den relevante begrænsning i denne undersøgelse stadig reducere magt og nøjagtighed undergruppe analyse. Det kan overdrive behandlingseffekt eller intensiteten af ​​associerede risikofaktorer. Ovenstående begrænsninger kan delvist påvirke betydningen af ​​ALDH1 udtryk i overlevelse og klinisk-patologiske analyser. Derfor er der behov for større prospektive undersøgelser for at validere vores resultater.

Sammenfattende denne meta-analyse viser, at ALDH1 som CSC markør er en vigtig indikator for et dårligt resultat og CRC progression. Vores resultater viser, at høje ALDH1 ekspression er korreleret med klinisk-patologiske træk ved CRC, såsom T stadium, N stadium, og tumor differentiering, men ikke med patienten alder. Desuden ALDH1 er en uafhængig faktor associeret med nedsat overlevelse. Således er der behov for yderligere undersøgelser af ALDH1 og dens potentielle rolle som CSC markør for CRC prognose.

Støtte Information

S1 PRISMA Tjekliste. PRISMA Tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145164.s001

(DOC)

S1 Table. Karakteristik af de inkluderede studier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145164.s002

(DOC)

S2 tabel. Undergruppe analyse af studierne rapporterer den prognostiske værdi af ALDH1 udtryk på OS /DFS /T fase /N fase /Differentiering /Age of CRC

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145164.s003

(DOC)

S3 tabel. Publikationsbias analyser blandt inkluderede studier

doi:. 10,1371 /journal.pone.0145164.s004

(DOC)

Tak

Vi takker Dr. Song Tong og Dr. Miao Yu for deres konstruktive forslag og Medjaden Bioscience Limited (Hong Kong, Kina) til korrekturlæsning dette manuskript.