PLoS ONE: Survival Nomogram for helbredende resektion koreanske mavekræft Patienter: Multicenter Retrospektiv analyse med ekstern Validation

Abstrakt

Baggrund

Et lille antal nomogrammer er tidligere blevet udviklet til at forudsige den enkelte overlevelse af patienter, der gennemgår kurativ resektion for mavekræft. Imidlertid blev alle stammer fra en enkelt høj volumen centre. Formålet med denne undersøgelse var at udvikle og validere et nomogram for mavecancerpatienter ved hjælp af en multicenter database.

Metoder

Vi gennemgik de klinisk-patologiske og overlevelsesdata fra 2012 patienter, som gennemgik helbredende resektion for gastrisk kræft mellem 2001 og 2006 på otte centre. Blandt disse centre blev seks institutioner randomiseret til den indstillede udvikling, og de to andre centre blev tildelt valideringen sæt. Multivariat analyse ved hjælp af Cox proportional hazard regressionsmodel blev udført, og diskrimination og kalibrering blev evalueret af ekstern validering.

Resultater

Multivariate analyser viste, at alder, tumorstørrelse, lymphovascular invasion, dybde invasion , og metastatiske lymfeknuder var væsentlige prognostiske faktorer for samlet overlevelse. I den eksterne validering, konkordansen indekset var 0,831 (95% konfidensinterval, 0,784-0,878), og Hosmer-Lemeshow chi-square statistik var 3.92 (

P

= 0,917).

Konklusioner

Vi udviklet og valideret en nomogram til at forudsige 5-års samlede overlevelse efter kurativ resektion for mavekræft baseret på et multicenter database. Denne nomogram kan groft anvendes selv i almindelige hospitaler og er nyttig for rådgivning patienter, og planlægning opfølgning

Henvisning:. Eom BW, Ryu KW, Nam BH, Park Y, Lee HJ, Kim MC, et al. (2015) Overlevelse Nomogram for helbredende resektion koreanske mavekræft Patienter: Multicenter Retrospektiv analyse med ekstern validering. PLoS ONE 10 (2): e0119671. doi: 10,1371 /journal.pone.0119671

Academic Redaktør: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, UNITED STATES

Modtaget: August 28, 2014 Accepteret: 15 januar 2015; Publiceret: 27 februar 2015

Copyright: © 2015 Eom et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. Dette arbejde blev støttet af National Cancer center, Republikken Korea (Grant no.1410140). De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mavekræft er den fjerde mest almindelige kræftform, og omkring en million nye tilfælde diagnosticeres årligt på verdensplan [1]. Selvom forekomsten er faldet betydeligt, mavekræft stadig den anden hyppigste årsag til kræft-relaterede dødsfald i verden og den mest almindelige kræftform blandt koreanske mænd [2,3].

Prognosen af ​​gastrisk kræftpatienter er hovedsageligt forbundet med sygdommens omfang. Den amerikanske fælles udvalg om kræft (AJCC) har udviklet en mellemstation system til at klassificere mavekræft i otte risikogrupper baseret på dybden af ​​invasionen, antallet af metastatiske lymfeknuder, og fjernmetastaser [4]. Generelt er denne iscenesættelse systemet stærkt korreleret med overlevelse; dog blev forskellige prognoser også observeret blandt patienter på samme patologiske stadium. Disse forskelle kan skyldes andre prognostiske faktorer såsom alder, køn, tumorstørrelse, histologisk type, og adjuvans kemoterapi, som alle kan påvirke den samlede overlevelse. Derfor kræves der en mere raffineret metode til at forudsige individualiseres overlevelse mavecancerpatienter, og et nomogram er en god metode til dette formål.

Et nomogram blev oprindeligt oprettet ved Kattan et al. [5] i 2003. De analyserede 1039 patienternes klinisk-patologiske data og udviklet et nomogram forudsige 5-års sygdomsspecifikke overlevelse efter R0 mavekræft resektion på et enkelt amerikansk institution. Denne nomogram viste overlegen diskrimination til amerikanske Blandede Cancer (AJCC) fase gruppering, og blev valideret ved hjælp af to europæiske kohorter [6,7]. Men Stærk et al. [8] observerede forskellige overlevelse mellem De Forenede Stater og Korea. Selvom flere forskellige kliniske variable blev justeret i multivariat model, blev samme resultat afsløret. Dette resultat viste, at en anden nomogram var påkrævet for østlige mavecancerpatienter.

For nylig to nomogrammer blev udviklet baseret på den koreanske database [9,10]. Disse nomogrammer er værdifulde, fordi de stammede fra data indsamlet i østeuropæiske lande, og en blev godkendt af et uafhængigt datasæt (japansk database). Det er imidlertid tvivlsomt, om disse nomogrammer kan anvendes på almindelige hospitaler, fordi data stammer fra en enkelt høj volumen center kan være forudindtaget med hensyn til behandlingsresultater og overlevelse.

Formålet med den aktuelle undersøgelse var at udvikle og validere en nomogram til at forudsige den samlede overlevelse patienter, som gennemgik helbredende resektion for mavekræft baseret på multi-center data. Koreanske institutter af forskellige skalaer deltog i den aktuelle undersøgelse, og en uafhængig ekstern validering blev udført.

Materialer og metoder

Study kohorte og data

Fra januar 2001 til december 2006 , i alt 3.284 patienter gennemgik konventionel åben gastrektomi for mavekræft af ni kirurger fra otte institutioner (Chonbuk National University Hospital, Dong-a University Hospital, Jaeseng Hospital, Keimyung Universitetshospital, Seoul National University Hospital, Soonchunhyang Universitetshospital, Yonsei University Fratrædelsesordninger Hospital og National Cancer center). Blandt disse patienter, vi ekskluderet 352 patienter, som gennemgik R1 eller R2 resektion, 392 patienter med manglende klinisk-patologiske karakteristiske data, 432 patienter med ingen oplysninger om adjuverende kemoterapi, og 96 patienter uden overlevelsesdata. Endelig blev 2012 patienter inkluderet i dette studie.

Databasen revideret retrospektivt bestod af patienternes alder, køn, patologiske karakteristika (størrelse, beliggenhed, histologisk typen, lymphovascular invasion, antal høstede lymfeknuder, dybde invasion , lymfeknude metastaser), behandling-associerede faktorer (omfanget af lymfeknude dissektion, adjuverende kemoterapi), og opfølgning periode med overlevelse status. Tumorstørrelsen blev målt på det bredeste diameter og grupperes som mindre end 5 cm, fra 5 cm til 9,9 cm, og mere end 10 cm. Tumoren placering blev kategoriseret som øverste, midterste, nederste en tredjedel, og overlapning baseret på midten af ​​den vigtigste læsion. Overlappende defineres at cancer udstrækninger over mere end to en tredjedel. Med hensyn til histologiske type, differentieret typen inkluderet papillær, veldifferentieret og moderat-opdelte rørformet adenocarcinom. Udifferentieret typen inkluderet dårligt differentieret rørformet adenocarcinom, signetring celle karcinom, mucinøs adenocarcinom og andre særlige typer såsom skællede adenocarcinom, og hepatoid carcinom. Dybden af ​​invasion og lymfeknude metastaser blev kategoriseret efter 7

th AJCC tumor-node-metastaser (TNM) klassificering.

4 Omfanget af lymfeknude dissektion var klassificeret som D1 plus og D2 ifølge den japanske retningslinjer for behandling [11].

Efter operationen, patienterne blev fulgt op regelmæssigt med fysiske undersøgelser, laboratorieprøver (herunder evaluering af tumormarkører carcinoembryonisk antigen og kulhydrat antigen 19-9), bryst radiografi, endoskopi, og computertomografi. Disse undersøgelser blev udført hver 6. måned i de første 3 år, og årligt for de næste 2 år [12]. Når metastase var mistanke, blev yderligere evalueringer udført, såsom positronemissionstomografi, knoglescanning, endoskopisk biopsi og fin-nål aspiration. Opfølgningen perioden blev beregnet ud fra operationsdagen til den sidste opfølgning dato og nationale statistiske kontor data blev anvendt til patienter, som blev tabt til opfølgning.

Udvikling og validering sætter

for udviklingen af ​​nomogram og uafhængig ekstern validering blev otte institutter tilfældigt opdelt i to grupper. Seks institutioner blev tildelt den indstillede udvikling (n = 1579), og de resterende to institutioner blev tildelt valideringen sæt (n = 433).

Statistisk analyse

Cox proportional hazard regression model blev brugt til at estimere hazard ratio (og tilsvarende 95% konfidensinterval [CI]) for hver af de potentielle risikofaktorer. Tre variable metoder valg (frem, tilbage, og trinvis, kriterier for type I fejl inklusion og eksklusion = 0,1 baseret på sandsynlighed kvotientkriteriet) blev behandlet i den multivariate model til at bygge risikoen forudsigelse model

De udviklede modeller. blev valideret med hensyn til deres evne diskrimination ved hjælp C-statistik og deres kalibrering evne hjælp Hosmer-Lemeshow (HL) chi-square statistik. Diskrimination henviser til evnen af ​​en model til at skelne mellem ikke-events og arrangementer korrekt, og det kan kvantificeres ved at beregne C-statistik udviklet for overlevelse model [13]. Den C-statistik er en konkordans foranstaltning analog til arealet under receiver opererer karakteristik (ROC) kurve.

Kalibrering foranstaltninger, hvor tæt de forudsagte sandsynligheder enige numerisk med de faktiske resultater og en HL chi-square statistik blev anvendt til dette formål [13]. Denne chi-square statistik blev beregnet ved først at dividere data i 10 grupper (deciler) baseret på de forudsagte sandsynligheder produceret af modellen i stigende rækkefølge. Så for hver decil, den gennemsnitlige forudsagte sandsynligheder blev sammenlignet med den faktiske begivenhed sats anslået af Kaplan-Meier tilgang

P-værdier var tosidet, og værdier på 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant. Alle data blev analyseret under anvendelse SAS version 9 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA) og et nomogram blev genereret baseret på den flerdimensionale forudsigelsesmodel hjælp R software. Alle resultaterne blev fortolket af en biostatistik specialist (BH Nam).

Etik Statement

Denne undersøgelse blev udført med godkendelse af de institutionelle anmeldelse bestyrelser de 8 institutioner. (National Cancer Center, NCCNCS-13-830, Seoul National University Hospital, H-1407-031-592, Dong-A Universitetshospital, 14-149; Soonchunhyang University Bucheon Hospital, SCHBC 2014-07-011; Chonbuk Rigshospitalet , Rigshospitalet 2012-01-003-001; Keimyung University Dongsan Medical center, DSMC 2014-07-058; Bundang Jesaeng Hospital, 14-01; Yonsei University Severance Hospital, 2014-1194-001). Deltagernes informeret samtykke blev givet afkald af hver institutionel anmeldelse boards, fordi denne undersøgelse involverede rutinemæssigt indsamlet medicinske data, der blev anonymt forvaltes i alle faser, herunder stadier af data rengøring og statistiske analyser.

Resultater

klinisk-patologisk karakteristika for udvikling og validering sæt

de klinisk-patologiske karakteristika udvikling og validering sæt er vist i tabel 1 og S1 datasæt. Et flertal af patienterne gennemgik D2 lymfeknude dissektion (92,2% og 91,7% i de udviklings- og validering sæt, henholdsvis) og mere end 15 lymfeknuder blev dissekeret i de fleste tilfælde (97,5% og 97% i de udviklings- og validering sæt, henholdsvis ). Andelen af ​​patienter, der fik adjuverende kemoterapi var betydeligt forskellig mellem de to sæt (38,8% vs. 83,1% i udvikling og validering sæt, henholdsvis). Det blev afsløret, at selv tidlige gastrisk kræftpatienter fik orale kemoterapeutiske stoffer efter operationen i ét hospital tilhører validering sæt.

Risikofaktorer for samlet overlevelse og udvikling af nomogrammet

den gennemsnitlige opfølgningsperiode for sættet udvikling var 51,7 ± 23,5 måneder (median, 52,0 måneder), og 351 (22,2%) patienter døde under opfølgningsperioden.

i univariat analyse, alder, tumorstørrelse, placering, histologisk type, lymphovascular invasion, dybde af invasion, lymfeknudemetastase, omfanget af lymfeknudedissektion, og adjuvans kemoterapi var signifikant associeret med samlet overlevelse (tabel 2). I modsætning hertil køn og antal høstede lymfeknuder ikke få væsentlig indvirkning. Multivariate analyser blev udført ved hjælp af de væsentligste risikofaktorer bestemt i den univariate analyser og alderdom, stor tumor størrelse, tilstedeværelsen af ​​lymphovascular invasion, avanceret dybde af invasion, og mange metastatiske lymfeknuder blev afsløret som signifikante uafhængige faktorer for samlet overlevelse.

på baggrund af disse resultater, har vi udviklet en forudsigelse model og en nomogram forudsige 5 års samlet overlevelse blev genereret (fig. 1). Placeringen og omfanget af lymfeknudedissektion havde nogen betydning i den multivariate analyse imidlertid indgik de i nomogrammet ifølge udelukkelseskriterierne på 0,1. Hver klinisk-patologiske faktorer svarer til et bestemt punkt ved at trække en linje lige opad til den Points akse. Efter summen af ​​punkterne er placeret på det samlede antal point akse, summen repræsenterer sandsynligheden for 5-års overlevelse ved at trække lige ned til 5-års overlevelsen akse. For eksempel, en 45-årig mand (35 point) gennemgik D2 gastrektomi (0 point) i 7cm størrelse (12 point) gastrisk kræft placeret i den nederste tredjedel af mave (23 point). I den patologiske rapport, tumoren invaderet i subserosa (84 point) med lymphovascular invasion (34 point), og der var fem metastatiske lymfeknuder (50 point). For dette eksempel er det totale punkt svarer 238 og den formodede 5-års overlevelse er ca. 60%. Denne beregnede værdi kunne anvendes i beslutningsprocessen for behandlingsplaner og patient rådgivning.

Hver klinisk-patologisk faktor svarer til et bestemt punkt ved at trække en linje lige opad til den Points akse. Efter summen af ​​punkterne er placeret på det samlede antal point akse, summen repræsenterer sandsynligheden for 5-års overlevelse ved at trække lige ned til 5-års overlevelsen akse.

Ekstern validering sæt og ydeevne

i valideringen sæt den gennemsnitlige opfølgningsperiode var 47,0 ± 16,3 måneder (median, 49 måneder), og 55 (12,7%) patienter døde under opfølgningsperioden.

ekstern validering blev udført ved at evaluere resultaterne af modellen med hensyn til dens evner forskelsbehandling og kalibrering. C-indekset, som angivet evne diskrimination, var 0,831 (95% CI, 0,784-0,878), og modtageren opererer karakteristiske kurver er vist i fig. 2a. H-L chi-square statistik, som afslørede kalibrering evne var 3,92, og kalibreringen plot er præsenteret i fig. 2b (

P

= 0,917).

(a) repræsenterer diskrimination evne af modellen målt ved C-indekset var 0,831 (95% CI, 0,784-0,878). Kalibreringsdata plots (b) viser forholdet mellem den forudsagte sandsynligheder base på nomogrammet og faktiske værdier af valideringen sæt. X-aksen repræsenterer deciler af forudsagt risiko, og y-aksen afslører forudsagt og faktisk sandsynlighed for 5-års overlevelse. HL chi som måler kalibreringen var 3,92 (

P

= 0,917).

Diskussion

TNM er den mest almindelige metode til at forudsige patient prognose. Imidlertid betydelig overlevelse variation er blevet observeret, selv hos patienter, på samme trin af gastrisk cancer. I den aktuelle undersøgelse, udviklede vi et nomogram forudsige samlet overlevelse efter gastrisk cancer kirurgi baseret på et multicenter database, og gode resultater blev vist i ekstern validering. Fordelen ved denne nomogram løbet AJCC fase gruppering er vist i fig. 3, blev heterogenitet samlede overlevelse inden for hvert stadie ses, især i den fase IIIA, IIIB og IV.

Som nævnt ovenfor, har der været tre nomogrammer forudsiger overlevelse efter gastrektomi for mavekræft. Den ene er første amerikanske nomogram rapporteret af Kattan et al. [5] i 2003 blev andre udviklet af Han et al. [9] og Song et al. [10] baseret på den koreanske database. Den væsentligste forskel mellem de tidligere nomogrammerne og den aktuelle nomogram er studiet kohorte. Tidligere nomogrammer afledt fra et enkelt center data høj volumen. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Seoul National University Hospital, og Seoul St. Marys Hospital havde store database bestod af mere end 1000 patienter i hvert hospital. Ekstern validering blev også udført ved hjælp af andet center database store volumen. Ifølge mange tidligere undersøgelser, kirurgiske resultater og overlevelse efter gastrectomies var signifikant associeret med hospitalet volumen [14-17]. Derfor er det muligt, at de tidligere nomogrammerne er begrænset til videregående høj volumen hospital.

En anden forskel er, at de tidligere koreanske nomogrammer omfattede kun D2 gastrectomies. Det er velkendt, at D2 lymphadenectomy er blevet accepteret som en standard procedure for patienter med resektabel gastrisk kræft [18,19]. Imidlertid er begrænset lymphadenectomy også udført i høj risiko patient eller i kompliceret situation. Desuden er den seneste japanske behandling retningslinje anbefales D1 plus for tidlig mavekræft, og i Korea, de fleste tidlige gastric kræftpatienter gennemgår D1 plus gastrektomi [11,20-22]. Tidligere koreanske nomogrammer kunne ikke tilpasses til patienter, som gennemgik begrænset lymphadenectomy.

På den anden side, den aktuelle nomogram afledt af forskellige størrelse hospital database, og de ni involverede kirurger indsamlet alle deres patienters data fra den indledende tilfælde. Derfor kunne den nuværende nomogram bredt vedtaget af begge tertiære hospitaler og almindelige hospitaler og både erfarne kirurger og uerfarne kirurger. Desuden har vi inkluderet både D2 gastrektomi og begrænset lymphadenectomy, og andelen af ​​begrænset lymphadenectomy udgjorde 7-8%. Selv patient, som gennemgik begrænset lymphadenectomy kunne bruge den aktuelle nomogram til at forudsige overlevelse.

Nogle forskelle også observeret i prognostiske faktorer mellem tidligere nomogrammer og den nuværende. Kattan et al. [5] viste, at Lauren klassificering og antallet af negative knudepunkter var væsentlige prognostiske faktorer. Han et al. [9] viste, at køn og antallet af undersøgte lymfeknuder havde signifikante prognostiske effekt på den samlede overlevelse. Tilsvarende sex, grov type, og Lauren klassifikation var uafhængige faktorer for samlet overlevelse i en undersøgelse af Song et al. [10] I den aktuelle undersøgelse, og antallet af høstede lymfeknuder havde ingen statistisk signifikans selv i univariat analyse . Histologisk typen haft en betydelig effekt i univariat analyse; Det blev dog fjernet i den multivariate analyse med udvælgelsesmetode. I stedet tumorstørrelse og lymphovascular invasion var uafhængige prognostiske faktorer for samlet overlevelse i den aktuelle undersøgelse. I betragtning af at den aktuelle undersøgelse var baseret på multicenter data, vi antog, at antallet af høstede lymfeknuder vil variere efter kirurger, der er klassificeret lymfeknude stationer, patologer og institutionelle systemer; derfor kan den prognostiske virkning reduceres.

Tumor placering er også en af ​​de forskellige prognostiske faktorer. Kattan et al [5] og Han et al [9] viste, at øverste tredjedel tumorer havde dårlig prognose..; Men den nuværende undersøgelse viste mindre risiko med store og mellemindkomstlande tredje tumorer end med lavere tredjedel tumorer. Vi gennemgik den patologiske scenen og tumor størrelse efter tumor placering, men kunne ikke finde nogen forudindtagede relationer forårsager bedre prognose af øverste tredjedel tumorer. Yderligere undersøgelse synes at være påkrævet.

For nylig randomiseret storstilet kontrollerede undersøgelser vist overlevelse fordel af adjuverende kemoterapi efter kurativ resektion for mavekræft [23-25]. Men i den aktuelle undersøgelse, adjuverende kemoterapi undladt at vise statistisk signifikans i multivariat analyse. Forskellige regimer og indikationer for adjuverende kemoterapi af hver enkelt institution kan påvirke dette negative resultat. Desuden afbrudt kemoterapi på grund af bivirkninger eller patienternes lav overholdelse kan reducere effekten af ​​adjuverende kemoterapi på den samlede overlevelse.

Faktisk er vi sammenlignet vores nomogram og en nomogrm stammer fra Seoul National University Hospital (SNU nomogram) [ ,,,0],9]. Valideringen sæt vores data blev anvendt til vores forudsigelse model og SNU forudsigelse model, hhv. Som et resultat, C-indeksværdi på SNU forudsigelsesmodel var 0,831 (95% CI, 0,783 ~ 0,879), hvilket var næsten identisk med vores C-indeks. Men kalibrering evner SNU forudsigelse model viste, at der var betydelige forskelle mellem de forudsigelige og faktiske overlevelse (H-L chi statistik = 27,339, p = 0,001). Dette resultat understøtter, at vores nomogram forudsiger overlevelse mere præcist end SNU nomogram.

Selv om vi har givet gode resultater, den nuværende undersøgelse havde flere begrænsninger. Hver institution har formået sin egen database på en anden måde, og nogle klinisk-patologiske karakteristika blev ikke dokumenteret. Som følge heraf blev 920 (28,0%) af de 3284 patienter udelukket på grund af manglende data, hvilket kan føre til selektionsbias. Desuden den nuværende undersøgelse omfattede kun patienter, som gennemgik åben gastrektomi. I betragtning af at de fleste patienter gennemgår laparoskopisk kirurgi for tidlig mavekræft i Korea, vi har brug for yderligere evaluering for anvendelsen af ​​den nuværende nomogram til laparoskopi-assisteret gastrektomi sager.

Sammenfattende vi udviklet en nomogram der forudsiger individuel 5- års overlevelsen hos patienter, som gennemgik helbredende resektion for mavekræft. Denne nomogram forbedrer nøjagtigheden af ​​overlevelse forudsigelse og kan være nyttigt at rådgive patienter efter gastrectomies. Yderligere behandling såsom adjuverende kemoterapi kan også blive besluttet på grundlag af resultatet af denne nomogram. Denne nomogram stammer fra et multicenter database og blev bekræftet af en uafhængig ekstern datasæt. Derfor kan dette nomogram vedtages i både tertiære hospitaler og lokale hospitaler.

Endelig vil også være behov for validering ved hjælp af en vestlig kohorte før universel anvendelse af den aktuelle nomogram. Som bemærket af Strong et al. [8], bør overvejes signifikante forskelle i klinisk-patologiske og genetiske egenskaber mellem den østlige og vestlige årgange.

Støtte Information

S1 datasæt. Patienternes klinisk-patologisk datasæt

doi:. 10,1371 /journal.pone.0119671.s001

(XLS)