Abstrakt
Baggrund
Adjuverende kemoterapi for tarmkræft er hovedsageligt baseret på en kombination af 5-fluorouracil, folinsyre og oxaliplatin (FOLFOX-4). Den farmakologiske mål for oxaliplatin forbliver intracellulære og derfor afhængig af den træder i celler. Den intracellulære fordeling af oxaliplatin medieres af organisk kation transportører 1, 2 og 3 (Oct1, 2 og 3), kobber transportør 1 (CTR1) og ATPase Cu
2+ transport beta polypeptid (ATP7B) og kan modulere effekten af oxaliplatin kemoterapi. Formålet med denne undersøgelse var at udføre en retrospektiv undersøgelse for at vurdere sammenhængen mellem udtryk for oxaliplatin transportører i kolorektal cancer før kemoterapi og reaktionen på FOLFOX-4 adjuverende kemoterapi i responder og ikke-responderende patienter.
Metoder
Denne retrospektive undersøgelse blev udført på et enkelt center (University Hospital of Clermont-Ferrand, Frankrig). Målgruppen var patienter med resektabel kolorektal cancer drives mellem 2006 og 2013. Inklusionskriterier blev defineret for responderende patienter som ikke kræft tilbagefald 3 år efter afslutningen af kemoterapien, og for de ikke-responderende patienter som kræft tilbagefald inden for 1 år. Andre inklusionskriterier var stadier IIb-IV kræft, første linje adjuverende FOLFOX-4 kemoterapi, og tilgængeligheden af reseceret primær tumor prøver. Eksklusionskriterier var præoperativ kemoterapi og /eller strålebehandling, en målrettet terapi, andre lægemidler mod cancer, kræft tilbagefald mellem første og det tredje år efter afslutningen af kemoterapi og opfølgning 3 år. Immunfarvning af oxaliplatin transportører (Oct1, 2, 3, CTR1 og ATP7B) og Ki-67 blev vurderet i tumorprøver.
Resultater
Retrospektivt er der udvalgt 31 patienter i henhold til inklusion og eksklusion kriterier (15 responders og 16 non-respondere). Før FOLFOX-4 regimen, OCT3 ekspression var betydeligt lavere i responderende patienter sammenlignet med ikke-respondere (p 0,001). Ifølge multivariat analyse, OCT3 forbliver et selvstændigt kriterium for adjuverende FOLFOX kemoterapi respons (p = 0,039). Ingen signifikant relation rapporteres mellem kemoterapi respons og ekspressionen af OCT1 (p = 0,49), OCT2 (p = 0,09), CTR1 (p = 0,45), ATP7B (p = 0,94) og Ki-67 (p = 0,34) i tumorer .
konklusioner
høj udtryk for OCT3 kunne være en uafhængig faktor for resistens mod FOLFOX-4 kemoterapi
Henvisning:. Le Roy B, Tixier L, Pereira B, Sauvanet P, Buc E, Pétorin C, et al. (2016) Vurdering af Forholdet mellem Expression af oxaliplatin Transporter i kolorektal cancer og reaktion til FOLFOX-4 Adjuverende kemoterapi: En Case Kontrol Study. PLoS ONE 11 (2): e0148739. doi: 10,1371 /journal.pone.0148739
Redaktør: Shrikant Anant, University of Kansas School of Medicine, UNITED STATES
Modtaget: 5. oktober, 2015; Accepteret 22. januar 2016 Publiceret: 9 feb 2016
Copyright: © 2016 Le Roy et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres
Data Tilgængelighed:. Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer
finansiering:.. forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere
konkurrerende interesser:. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser
Forkortelser: ATP7B, ATPase Cu
2 + transport beta-polypeptid; BMI, body mass index; CRC, colorectal cancer; CTR1, Kobber Transporter 1; FOLFOX, 5-fluorouracil, folinsyre og oxaliplatin; HES, hæmatoxylin /eosin /safranin; Oct1, organisk kation transportører 1; OCT2, organisk kation transportører 2; OCT3, organisk kation transportører 3; SLC, solut luftfartsselskab familie; TNM, tumor node metastase
Baggrund
Den overordnede overlevelse af patienter med høj risiko kolorektal cancer (CRC) (faser II, III eller IV) forbedres ved adjuverende kemoterapi [1,2] . First-line kemoterapi almindeligvis associerer 5-fluorouracil, folinsyre og oxaliplatin i FOLFOX-4-protokol. Men næsten halvdelen af de patienter, der fik adjuverende behandling ikke drage fordel af oxaliplatin [2,3]. Platinsalte (fx oxaliplatin) formular platin addukter i DNA dobbeltstrenge, hvilket resulterer i inhibering af DNA-replikation. Følgelig er den cellulære fordeling af platin salte anses for at være en væsentlig faktor lægemiddelfølsomhed [4]. Membran transportører af miljøfremmede stoffer er vigtige faktorer involveret i den intracellulære fordeling og effekt af lægemidler mod cancer [4].
In vitro
undersøgelser har vist, at organisk kation transportører OCT1, OCT2 og OCT3, der tilhører det opløste stof luftfartsselskab familie 22 (SLC22a1, SLC22a2 og SLC22a3 henholdsvis), er involveret i den cellulære optagelse af platin salte, især for oxaliplatin [5-7]. The Copper Transporter 1 (CTR1), der tilhører det opløste stof luftfartsselskab familie 31 (SLC31A1), hænger også sammen med tilstrømningen af platin salte såsom oxaliplatin i celler, mens dens udstrømning kan være knyttet til kobber transportør, ATPase Cu
2+ transport beta polypeptid (ATP7B) [8]. Således i forbindelse med CRC, tumor ekspression af OCT1, OCT2, OCT3, CTR1 og ATP7B kan påvirke respons på FOLFOX-4 kemoterapi. Men til dato, meget små kliniske undersøgelser er blevet udført i CRC og ingen undersøgelse i forbindelse med adjuvans kemoterapi. I metastaserende CRC, har en høj ekspression af OCT2 blevet forbundet med en bedre prognostisk og en høj ekspression af ATP7B med en dårlig prognostisk [9-11]. Ingen klinisk undersøgelse nogensinde har vurderet forholdet mellem kemoterapi respons og udtryk for OCT1, OCT3 og CTR1 i CRC. Formålet med denne undersøgelse var at foretage en efterfølgende evaluering, i tumorprøver efter kirurgi og før kemoterapi, af forholdet mellem ekspression af oxaliplatin transportører (OCT1, OCT2, OCT3, CTR1 og ATP7B) og responsen på adjuverende FOLFOX-4 kemoterapi i responder og ikke-responderende patienter.
Metoder
patienter og studiedesign
Denne retrospektive undersøgelse blev udført på et enkelt center, Universitetshospitalet i Clermont-Ferrand ( Frankrig). Målgruppen var patienter med resektabel CRC drives i Digestive Surgery Unit på University Hospital i Clermont-Ferrand (Frankrig) mellem 2006 og 2013. Inklusionskriterier blev defineret for responderende patienter som ikke kræft tilbagefald (opdaget i billedbehandling eller koloskopi) 3 år efter afslutningen af kemoterapien, og for de ikke-responderende patienter som kræft tilbagefald inden for 1 år efter afslutningen af kemoterapien. Andre inklusionskriterier var stadier IIb, IIc, III eller IV CRC, første linje adjuverende FOLFOX-4 (folinsyre, 5-fluorouracil og oxaliplatin) kemoterapi efter CRC resektion, og tilgængeligheden af reseceret primær tumor prøver. Eksklusionskriterier var præoperativ kemoterapi og /eller strålebehandling, en målrettet terapi, andre lægemidler mod cancer, kræft tilbagefald mellem første og det tredje år efter afslutningen af kemoterapi og opfølgning 3 år. Etisk godkendelse blev opnået fra den lokale etiske komité (CPP sud-est 6 IRB: 00.008.526). I betragtning af alvoren af denne type sygdom (CRC), fraværet af genetiske efterforskning og i overensstemmelse med fransk lovgivning, har den lokale etiske komité givet sin godkendelse til en undtagelse fra forpligtelsen til at informere patienterne.
Tissue prøver og histopatologi analyse
Efter tumorresektion friske prøver blev transporteret til patologilaboratoriet, fikseret i eddikesyre /formalin, alkohol (AFA), indlejret i paraffin, skåret i 5 mm skiver og analyseret med HES plet (hæmatoxylin /eosin /safranin). Tumorer blev iscenesat efter tumor node metastase (TNM) klassificering af 7
th amerikanske fælles udvalg om kræft /Union for International Cancer Control. Følgende elementer blev også vurderet for hver tumor:. Grad af differentiering (dårlig, moderat eller høj), perineural invasion, vaskulære og /eller lymfe emboli, og status margin
Immunhistokemi
Fem mikrometer sektioner af paraffinindlejret væv blev mærket med kanin polyklonale antistoffer: anti-OCT1 (1: 125, Novus Biologicals, UK), anti-OCT2 (1:50, Atlas antistoffer, USA), anti-CTR1 (1: 200, Novus Biologicals, UK), anti-ATP7B (01:25, Abcam, Frankrig), monoklonale kaninantistoffer: anti-OCT3 (klon EPR6630, 1: 300, Abcam, Frankrig) og anti-Ki-67 (klon MIB-1, klar-til-brug, Dakko, Danmark). Ki-67 blev anvendt som en cellulær markør for proliferation og prognostisk faktor i CRC [12]. Immunfarvning blev udført med Ultra View Detection Kit på en Benchmark XT farvningsværktøjet (Ventana Medical Systems, USA). Evalueringen blev udført uafhængigt af 2 erfarne patologer (forfattere: LT og PD), der evaluerede OLT, CTR1, ATP7B og Ki-67 udtryk ved lysmikroskopi. OLT og CTR1 blev scoret semi-kvantitativt med en H-score, som beskrevet før [13]. Farvning intensitet blev gradueret fra 0 til 3+ (0: ingen farvning; 1+: svag farvning, 2+: moderat farvning, 3+: stærk farvning). Procentdelen af farvede tumorceller blev evalueret for hver intensitet og en H-score (0-300) blev beregnet som følger: (1x procentdelen af celler, der huser svag farvning 1+) + (2x procentdelen af celler, der huser moderat farvning 2+) + (3x procentdel af celler, der huser stærk farvning 3+). ATP7B og Ki-67 blev vurderet ved procentdelen af farvede celler. Når der var uoverensstemmelser mellem observatørerne blev prøverne revideret indtil konsensus blev nået.
Data management og statistiske analyser
Undersøgelse data blev indsamlet og styres ved hjælp af Redcap (Research Electronic Data Capture) ansøgning vært på University Hospital i Clermont-Ferrand [14]. Statistisk analyse blev udført under anvendelse Stata 13 software (StataCorp LP, College Station, USA). Testene var tosidet, med en type I-fejl sat til α = 0,05. Det virkede svært at foreslå en prøvestørrelse estimering ifølge manglende viden om litteratur om hovedformålet med tilhørende resultat i denne population. Også blev prøven størrelse fastsættes efter rekruttering evne og i overensstemmelse med sekventiel design uden type I fejl inflation [15]. Men
efterfølgende
power beregning statistisk blev foreslået,. Disse aspekter blev præciseret i diskussionen. Baseline karakteristika blev præsenteret som middelværdi (± standard-afvigelse) eller median [interkvartile område] for kontinuerlige data (antagelse af normalitet vurderet ved hjælp af Shapiro-Wilk test) og da antallet af patienter og tilhørende procentsatser for kategoriske parametre. Sammenligninger af patienters karakteristika mellem uafhængige grupper (kemoterapi s respons) blev foretaget ved hjælp af chi-squared eller Fishers eksakte test for kategoriske variable (køn, typen af kirurgi, primær tumor lokalisering, histologiske status, neurotoksicitet kvalitet), og Student t-test eller Mann-Whitney, hvis forudsætninger om t-test ikke var opfyldt ((1) normalitet og (2) overtagelse af homoscedasticity undersøgt ved hjælp Fisher-Snedecor test) for kvantitative parametre (alder, body mass index (BMI), serumkreatinin, tumor biomarkører, antal kemoterapicyklusser, kumulative doser af oxaliplatin). Forholdet mellem kvantitative parametre blev undersøgt ved hjælp af korrelationskoefficienter (Pearson eller Spearman ifølge statistiske fordeling). En multivariat logistisk regressionsmodel blev anvendt til at undersøge forholdet mellem ekspressionen af oxaliplatin transportører i kemoterapi respons (afhængig variabel), ved at overveje justeringer på relevante kliniske parametre: tumor placering, TNM klassifikation, lymfe og venøs emboli, perineural invasion, antal isolerede noder, kumulative oxaliplatin doser og antal kemoterapi cyklusser. På grund af den relativt lille stikprøve, blev en bootstrap estimering anses for at fuldføre den multivariate analyse. Den endelige model blev valideret af en totrins-bootstrapping proces. I hvert trin blev 1.000 bootstrap prøver med udskiftninger oprettet fra træningssættet. I den første, ved hjælp af den trinvise procedure, bestemte vi procenten af modeller, herunder hver af de oprindelige variabler. I det andet trin, vi uafhængigt anslået den logistiske regression parametre den endelige model. Bootstrap skøn over hver kovariat koefficient og standardafvigelse af middelværdien blev midlet fra disse gentagelser. En analyse ved hjælp af et ROC (modtager drift karakteristik) kurve blev foreslået og flere indekser blev derefter beregnet (Youden indeks, Liu indeks, effektivitet) for at undersøge tærskelværdien til optimering af følsomheden og specificiteten af OCT3 udtryk til at forudsige kemoterapi respons. Når det er relevant (for arealet under ROC-kurven (AUC-ROC) og odds-ratio), 95% konfidensinterval blev estimeret. AUC-ROC blev sammenlignet med 0,75 [16].
Resultater
Patient karakteristika
Retrospektivt er der udvalgt 31 patienter i henhold til inklusions- og eksklusionskriterier (figur 1) . Femten patienter blev identificeret som respondenter og 16 patienter som ikke-respondenter. De kliniske, patologiske og terapeutiske resultater af disse 31 patienter er opsummeret i tabel 1. Alle patienter var kaukasiere og uden nogen diagnose af kræft i de sidste 5 år. Ingen forskel mellem responder og ikke-responderende patienter blev identificeret for alder, køn, BMI, kirurgisk procedure, postoperative komplikationer, placering af primær tumor, histologiske data, venøs, lymfe eller nervøs invasion, tumor differentiering, eller tumor biomarkører. Imidlertid er antallet af kemoterapicyklusser og den kumulative doser af oxaliplatin var signifikant højere for responderende patienter sammenlignet med de ikke-respondere (p = 0,004 og p = 0,04, henholdsvis).
Patienterne blev identificeret og udvalgt blandt databasen af Digestive Surgery Unit mellem 2006 og 2013.
Expression af OLT, CTR1 og ATP7B transportører
Farvning af OCT1 og ATP7B afslørede partikelopslemningens subnuclear lokalisering mens OCT2 og OCT3 blev placeret på den cytoplasmatiske membran, og også i cytoplasmaet. CTR1 for sit vedkommende er placeret i cytoplasmaet (figur 2). Ingen signifikant forskel på median H-score blev fundet mellem responder og ikke-responderende patienter for OCT1 (80 [20-160]
vs
65 [6-170], p = 0,49), OCT2 (130 [100 -185]
vs
175 [148-203], p = 0,09), CTR1 (95 [80-110]
vs
80 [48-130], p = 0,45) og ATP7B (35 [4-60]
vs
33 [2-70], p = 0,94) (figur 3). For OCT3 udtryk i tumorer, median H-score var signifikant lavere for responderende patienter sammenlignet med ikke-responderende patienter (5 [0-60]
vs
123 [70-178], s 0,001) (Fig 3). Ekspression af OCT3 i normalt colonvæv er blevet vurderet i 5 prøver af responderende patienter og 5 prøver af ikke-responderende patienter. Sammenlignet med colon tumorprøver, den immunfarvning intensiteten var lav i normalt væv. Ingen forskel på OCT3 immunfarvning er sat i beviser blandt gruppen af patienter (responderende patienter: 3 patienter uden immunfarvning og 2 patienter med en immunfarvning, ikke responder patienter: 2 patienter uden immunfarvning og 3 patienter med en immunfarvning). Eksempler på OCT3 immunfarvning i normalt colonvæv er vist i fig 4.
Various intensitet immunfarvning: (A) Negativ kontrol, (B) høj ekspression (3+) i OCT1, (C) OCT2, ( D) OCT3, (E) CTR1 og (F) ATP7B (x400; skala bar = 25 um)
(NS:. ikke signifikant, p 0,05; ***: p 0,001).
Various intensitet immunfarvning: (a) ingen ekspression i et responder patient, (B) høj ekspression af et responder patient, (C) ingen ekspression i en ikke-responder patient, (D) høj udtryk i en ikke-responder patient,. (x400; skala bar = 25 um)
forholdet mellem ekspressionen af OLT i tumorer og respons på FOLFOX-4 kemoterapi blev vurderet ved multivariat analyse (overvejer følgende variabler: tumor placering, TNM klassifikation, lymfe og venøs emboli, perineural invasion, antal isolerede knuder, kumulative oxaliplatin doser og antal kemoterapi cyklusser). Multivariat analyse viste, at kun lave OCT3 udtryk i tumorer bevaret den uafhængige prognostiske betydning af respons på kemoterapi (odds ratio = 0.95 IC
95% [0,91-0,98]; p = 0,039). Efter analyse med en ROC-kurve (AUC-ROC = 0,92 IC
95% [0,82-1]) og bestemmelse diskriminant indeks for H-score på OCT3 blev en tærskelværdi på 67,5 findes at være det mest diskriminerende værdi mellem responder og ikke-responderende patienter (følsomhed = 87% IC
95% [60% -98%], specificitet = 88% IC
95% [62% -98%]) (fig 5). I betragtning af dette H-score tærskel på 67,5, 86,7% (13/15) af responderende patienter var under denne tærskel mod kun 12,5% (2/16) af ikke-responderende patienter (p 0,001).
x aksen: 1-specificitet, y-aksen:. følsomhed
Angivelse af Ki-67
Ingen forskel på Ki-67-ekspression er fundet mellem responderende patienter og ikke-responderende (65 [40-80]
vs
52,5 [43,75-60], p = 0,34) (figur 3). Ki-67-ekspression ikke korreleret til OCT3 udtryk i tumorprøver (Spearman Rho = -0,12).
Diskussion
OCT1 blev OCT2, OCT3, CTR1 og ATP7B opdaget af immunhistokemi på forskellige niveauer i CRC vævsprøver efter kirurgi og før adjuverende kemoterapi. Trods det lille antal patienter, høj ekspression af OCT3 i tumorprøver forblev en uafhængig faktor for CRC manglende respons på adjuverende FOLFOX-4 kemoterapi. Udtrykket af OCT1, OCT2, CTR1 og ATP7B var ikke relateret til FOLFOX-4 svar. Som det blev nævnt i de statistiske overvejelser (se ovenfor), på grund af vanskeligheder med at foreslå prøvestørrelse estimering,
efterfølgende
power beregning statistisk blev foreslået i henhold til resultater observeret for primære resultat. Med n = 15 responders og n = 16 ikke-responderende patienter, den statistiske styrke var større end 95% for at vise en forskel på 118 point for OCT3 udtryk i tumorer (H-score: 5 [0-60]
vs
123 [70-178]), sampsi kommandoen over Stata software overvejer ikke-normal fordeling [17]. Denne statistiske styrke virkede tilfredsstillende. For udtryk for OCT2, den statistiske styrke var omkring 80% (H-score: 130 [100-185]
vs
175 [148-203]). Hvis forskellen syntes klinisk relevant for ekspression af OCT2, det var mere tvetydig for ekspression af OCT1, CTR1 og ATP7B. Som angivet af Feise [18], skal det være omhyggelig med ikke kun at fokusere på statistisk signifikans, men også af kvaliteten af forskningen inden for studiet og størrelsen af forskellen. Endelig størrelse-effekten (forskellen mellem de midler divideret med standardafvigelsen) for OCT3 udtryk mellem respondenter og ikke-respondenter var omkring 1,84 [0,98; 2,68], der kan betragtes som store (≥0.8) [19].
In vitro
, udtryk for OCT1, OCT2, OCT3 og CTR1 var positivt relateret til tilstrømningen af oxaliplatin ind i celler og cytotoksicitet mens ATP7B var relateret til dens udstrømning og modstand [5,7,8]. I tilfælde af CRC, har forholdet mellem OCT1, OCT3 og CTR1 og kemoterapi reaktion aldrig blevet vurderet i kliniske forsøg. Kun to studier har observeret en positiv sammenhæng mellem OCT2 udtryk i metastatisk CRC med bedre progressionsfri overlevelse og tumor respons [9,10]. Men sammenligning med vores resultater er temmelig vanskeligt, fordi kun metastaserende CRC patienter blev inkluderet, behandles med FOLFOX-4 kemoterapi med eller uden bevacizumab. De eneste kliniske resultater var progressionsfri overlevelse og tumor respons. Desuden er antallet af patienter i behandling med bevacizumab, kemoterapi cykler og kumulative doser af oxaliplatin var ukendt [9,10]. De samme kommentarer kan ske med den tidligere klinisk studie etablere en forbindelse mellem høj ATP7B udtryk og et dårligt resultat i CRC patienter, som får oxaliplatin kemoterapi [11]. Denne undersøgelse omfattede kun metastatiske CRC patienter og behandling karakteristika blev ikke nævnt [11].
I betragtning af den
in vitro
resultater af Yokoo
et al
., Vi kunne forventer, at proteinet udtryk for OCT3 i CRC ville være positivt relateret til kemoterapi respons [7]. OCT3 genekspression var signifikant højere i CRC væv end i normalt væv, og celler transficeret med humant OCT3 cDNA akkumuleret væsentligt mere platin end de tomme vektor transficerede celler [7]. Men
in vivo
, den nøjagtige funktion af OCT1, OCT2 og OCT3 i den cellulære fordeling af miljøfremmede stoffer stadig uklart [20]. OLT lettere diffusion tovejskommunikation transportører af en lang række fremmedstoffer og translokere deres substrater ned den elektrokemiske gradient over membranen [20]. Baseret på litteratur, OCT2 syntes at være udtrykt på den basolaterale side af enterocytter, OCT3 på den apikale side og OCT1 på begge sider [21-23]. Hos mus kan OCT1 lette intestinal udskillelse af tetraethylammonium fra blod til tarmlumen [24]. Også nyere værker om ophobning af metformin og sekretion i spytkirtlerne tyder på, at OCT3 kan mægle både tilstrømningen og udstrømning af metformin i spytkirtlerne [25]. OCT3 transportør i ikke-metastaserende CRC kunne deltage til udstrømningen af oxaliplatin fra cancerceller, og endelig, fald cytotoksiciteten af oxaliplatin i disse cancerceller. Men vi må tage forholdsregler for at fortolke alle disse resultater, fordi ekstrapolering mellem
in vitro
og
in vivo
resultater er her selvmodsigende. Det ville være interessant at vurdere i dyrkede celler og dyremodeller for CRC udtrykker OCT3 transportvirksomheden, distribution og cytotoksicitet af oxaliplatin, overvejer forskellige ekspression eller aktivitet af OCT3 transporter. Selv om disse foreløbige resultater skal bekræftes, kunne det være interessant at diskutere alternativ strategi for at overvinde OCT3 overekspression i CRC patienter. Irinotecan (CPT-11) har vist en god effekt i metastatisk kolorektal kræft [26,27] og ville være en interessant kandidat som en erstatning af oxaliplatin, hos patienter med høj ekspression af OCT3 protein. Irinotecan synes at være både et substrat og en hæmmer af OCT1 [28,29], og ingen information er faktisk til rådighed med hensyn til dens interaktion med OCT3. På samme måde kan flere lægemidler, såsom protonpumpehæmmere hæmme OCT3 transport [30], og derfor ville være i stand til at øge oxaliplatin cytotoksicitet i CRC.
Nogle kritik kan foretages på vores arbejde. En kvantitativ vurdering af gen og protein udtryk på friske tumor prøver og korrelation analyser vil styrke vores resultater. På samme måde, da 5-FU er også et centralt lægemiddel i CRC kemoterapi, det ville have været interessant at udforske 5-FU og nukleosid transportører. For eksempel høj ekspression af det humane equilibrativ nukleosid transporter 1 (hENT1) kunne relateres til dårlig klinisk respons i CRC [31]. I responderende patienter, antal FOLFOX-4 cykler og kumulative doser af oxaliplatin var højere end hos ikke-responderende patienter (p = 0,004 og p = 0,04, henholdsvis). Disse forskelle blev forklaret af behandlingssvigt. For alle patienter blev lydhørhed over for kemoterapi vurderes efter 6 cykler af FOLFOX-4 ved computertomografi scanninger. For ikke-responderende patienter har kemoterapi protokol blevet ændret fra oxaliplatin til irinotecan (FOLFIRI) og for responderende patienter FOLFOX-4 kemoterapi blev opretholdt indtil 12 cyklusser. Derefter i de ikke-responderende patienter, tumor størrelser tendens til at være større (pT, respondenter
vs
non-respondere, p = 0,07), og 3 patienter af dem var på en metastatisk niveau. Disse 3 metastatiske patienter havde kun én levermetastaser og de primære og sekundære tumorer er blevet resekteret under samme kirurgiske procedure. Patologisk analyse af hver resektion læsioner har rapporteret en R0 resektioner. Med en R0 resektion af al metastatisk sygdom, er det 5-årige total overlevelse blevet rapporteret at være så høj som 58% [32]. Den resektion af metastatisk leveren er den mest effektive strategi for at opnå langsigtet samlet overlevelse og den eneste helbredende mulighed for kolorektale levermetastaser især med kun en metastatisk læsion [33]. Endelig kunne den høje OCT3 udtryk i denne gruppe også være relateret til kræft aggressivitet eller progression, men den multivariate analyse af OCT3 udtryk forblev signifikant uanset TNM status patienter, og ingen sammenhæng er sat i bevismidler mellem OCT3 og Ki-67 udtryk .
Konklusion
Denne undersøgelse er den første til at tage fat på forholdet mellem OCT3 udtryk i CRC og FOLFOX-4 svar. I denne retrospektive klinisk studie blev ekspressionen af OCT3 i tumorer omvendt relateret til kemoterapi respons. Der er behov for større målestok og prospektivt studie for at bekræfte disse foreløbige resultater og videre
i /ex vivo
undersøgelser er at belyse den intime rolle OCT3 i farmakokinetik platin salte.
Støtte Information
S1 datasæt.
doi:. 10,1371 /journal.pone.0148739.s001
(XLSX)
Tak
Vi takker Emmanuel Bourgeois for hans hjælp i immunhistokemisk farvning
Leave a Reply
Du skal være logget ind for at skrive en kommentar.