PLoS ONE: Sammenslutningen af ​​mTOR Polymorphisms med Cancer Risk og kliniske resultater: En Meta-Analysis

Abstrakt

Genetiske polymorfier i mTOR gen kan være forbundet med kræftrisiko og kliniske resultater af kræftpatienter ved at påvirke mTOR genekspression eller dets aktivering. Imidlertid er der rapporteret inkonsistente resultater. Formålet med denne undersøgelse er at systematisk evaluering af sammenhængen mellem mTOR polymorfier (rs2295080, rs2536 og rs11121704) og kræftrisiko samt kliniske resultat af en meta-analyse. Vi identificerede 10 støtteberettigede undersøgelser og udtrukne data med to efterforskere. Baseret på dominante og recessive modeller blev odds ratio (periferi) og 95% konfidensintervaller (CIS) beregnet ved hjælp af Stata, version 11 at evaluere foreningen styrke. Vores meta-Analyseresultaterne viste, at den vilde genotype TT af rs2295080 polymorfi var forbundet med øget kræftrisiko under dominerende model (OR = 1,24, 95% CI: 1,12-1,36, p 0,0005) i kinesisk, men ikke med de kliniske outcome parametre, mens TT genotype rs11121704 blev forbundet med dårlige kliniske resultatparametre (OR = 1,53, 95% CI: 1,01-2,32, p = 0,044), såsom død, metastase og modstandsdygtighed over for kemoterapi. Dog kan rs2536 ingen indflydelse kræft modtagelighed. Afslutningsvis denne meta-analyse viste de fælles polymorfier i

mTOR

gen kan være genetiske risikofaktorer for carcinogenese og kliniske resultater af kræftpatienter. Imidlertid er yderligere undersøgelser på store befolkning og forskellige etniciteter berettiget

Henvisning:. Shao J, Li Y, Zhao P, Yue X, Jiang J, Liang X, et al. (2014) sammenslutning af mTOR Polymorphisms med Cancer Risk og kliniske resultater: en meta-analyse. PLoS ONE 9 (5): e97085. doi: 10,1371 /journal.pone.0097085

Redaktør: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, USA

Modtaget: Januar 2, 2014 Accepteret: 14. april, 2014 Udgivet: 9. maj 2014

Copyright: © 2014 Shao et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Denne undersøgelse blev finansieret af programmet støtte fra Ministeriet for human Resource Kina Overseas Returneret lærde. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

pattedyr mål for rapamycin (mTOR), også kendt som FRAP (FKBP112-rapamycin-associeret protein), blev oprindeligt opdaget omkring 15 år siden i undersøgelsen om virkningsmekanismen for rapamycin [1]. mTOR, en konserveret serin /threonin-kinase, er blevet anerkendt som en central regulator af vitale cellulære processer gennem PI3K /AKT /mTOR pathway, såsom spredning, vækst, differentiering, overlevelse, og angiogenese ved at styre mRNA translation, ribosom biogenese, autofagi, og metabolisme [2] – [4]. Hos mennesker er denne vej ofte aktiveret i mange humane sygdomme, herunder cancere, desuden og ukontrolleret mTOR signalering var blevet rapporteret at være forbundet med dårlig klinisk resultat i lungen, cervical, ovarie- og esophageale cancere [3], [5] – [ ,,,0],11]. I lyset af den kritiske rolle mTOR i at opretholde ordentlig cellulære funktioner, er det biologisk plausibelt, at genetiske variationer i dette gen kan påvirke kræftrisikoen og kliniske udfald af kræftpatienter.

mTOR gen ligger i kromosom 1q36.2 , og der er 3434 genetiske polymorfier inden for dette gen. Et par polymorfier kunne udøve nogle effekter ved at modulere transkriptionel aktivitet, miRNA binding, eller splejsning [12], f.eks rs2295080 (T G) i promotor-regionen, rs2536 i 3′-utranslaterede region (3’UTR), og rs17036508 (T C) i potentiel splejsning site. Polymorfien rs2295080 er blevet påvist at regulere transkriptionelle aktivitet og TT-genotyperne havde højere mTOR mRNA-niveauer [13], og polymorfismen rs2536 blev foreslået at påvirke miRNA bindingsstedet aktivitet [12].

For nylig, en antal case-control studier rapporteret, at polymorfier i mTOR gen var forbundet med individets modtagelighed for kræftrisiko og klinisk resultat [12] – [20], men disse undersøgelser var begrænset til beskedne stikprøve størrelse, forskellig etnicitet, og statistisk styrke. Derfor har vi gennemført en meta-analyse af alle støtteberettigede undersøgelser for at vurdere sammenhængen mellem de genetiske polymorfier i mTOR-gen og den samlede kræftrisiko samt kliniske resultater. Efter at have gennemgået litteratur, fandt vi, at foruden rs2295080 og rs2536, en anden polymorfi rs11121704 (T C). I intron, er for det meste ofte studeret dermed indgik i vores metaanalyse

Materialer og metoder

Litteratur Forskning

Vi søgte den elektroniske database Medline at identificere relevante rapporter ved hjælp af udtrykkene “mTOR”, “polymorfi”, og “kræft” (sidste søgning blev opdateret den 28. november, 2013). Søgningen blev begrænset til engelsksprogede artikler. Yderligere undersøgelser blev identificeret ved at gennemgå henvisninger til originale undersøgelser. De undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse skulle opfylde følgende kriterier inklusionskriterierne: (1) evaluerede sammenslutningen af ​​målet mTOR polymorfier og kræftrisiko og /eller kliniske resultater hos patienter med cancer; (2), der anvendes case-kontrol undersøgelse eller kohorteundersøgelse; (3) givet tilstrækkelige oplysninger til beregning af odds-ratio (periferi) med 95% konfidensinterval (CI). Følgende data udtrukket fra hver undersøgelse: den første forfatterens efternavn, udgivelsesår, oprindelsesland, type kræft, antal genotypede sager og kontroller, antal sager og kontroller med hver genotype, kilde til kontrolgrupper (befolkningsbaserede eller hospital kontroller) til vurdering kræftrisiko, og prognose parametre for kliniske resultat vurdering. For undersøgelser, der undersøgte mere end en klinisk parameter, såsom overlevelse og respons på kemoterapi, blev ekstraheret data separat for hver parameter når det er muligt.

Statistisk analyse

For kontrolgruppe af hver undersøgelse, den genotype frekvens blev vurderet for Hardy-Weinberg ligevægt ved hjælp af Chi-square test (P 0,05). Vi evaluerede associering mellem De mTOR polymorfier og kræftrisiko ved at beregne de samlede odds ratio (OR) med 95% konfidensintervaller (CIS). Vi skønnede risikoen for mTOR polymorfier på kræft ved at påtage dominante og recessive i den bageste allel hhv. På grund af de begrænsede tilgængelige data, vi kun beregnet den poolede OR under den dominerende model.

Potentiel heterogenitet blev kontrolleret af χ

2-baserede Q-test, hvis P-værdi er større end 0,05 af Q-test, hvilket indikerer en mangel på heterogenitet blandt undersøgelser, resuméet OR eller HR estimat af hver undersøgelse blev beregnet ved den faste effekter model [21], ellers blev den tilfældige effekter model [22] anvendes. Betydningen af ​​den poolede OR eller HR blev bestemt ved Z-test og P. 0,05 blev betragtet som statistisk signifikant

blev udført ved at fjerne en undersøgelse hver gang for at afspejle indflydelsen af ​​individuel undersøgelse af den poolede Følsomhedsanalyser yderste periferi

Egger s og Begg-Matzumdar tests blev anvendt til at vurdere publikationsbias [23] -. [24]. AP værdi 0,05 blev betragtet tegn på en statistisk signifikant publikationsbias

Hvis publikationsbias tests angivet eksisterede bias, Duval og Tweedie “trimme og fylde” metode blev anvendt til at justere bias [25]. .

Alle statistiske analyser blev udført med Stata, version 11 (Stata Corporation, College Station, TX).

Resultater

Karakteristik af undersøgelser

Gennem den primære litteratur forskning i Pubmed, blev 61 studier identificeret for kræftrisiko og /eller klinisk resultat vurdering af mTOR polymorfier. Men efter manuelt at screene titler og abstracts blev 43 studier udelukket. De resterende 18 artikler blev gennemgået og, 8 af dem blev fjernet på grund af mangel på tilstrækkelige data eller examing andre mTOR polymorfier men ikke rs2295080, rs2536 (T C) og rs11121704 [26] – [33]. Endelig blev 10 studier mødte inklusionskriterierne [12] – [20], [35], og 6 studier evalueret indflydelse på kræftrisiko [12] – [13], [15] – [18] og 3 vurderede den kliniske resultater [19], [20], [35], såsom død, metastaser, modstandsdygtighed over for kemoterapi og toksicitet, og man undersøgte begge [14]. Strømmen af ​​undersøgelsen identifikation, inklusion, eksklusion blev vist i fig. 1. For vurdering kræftrisiko, blev alle 7 studier gennemført i kinesiske befolkning, herunder 5798 kræftpatienter og 6244 raske kontrolpersoner. De typer af cancere inkluderet nyrecellecancer, akut lymfoblastisk leukæmi, prostatacancer, gastrisk cancer og esophageal pladecellecarcinom. Af de 7 studier, 3 studier anvendte populationsbaserede og frekvens-matchede kontroller til de sager, alder og region [13], [17] – [18]. Alle undersøgelser anvendte TaqMan SNP genotypebestemmelsesassay og tilfældigt gentagne assays til genotypning kvalitetskontrol. De genotyper i kontrol i alle undersøgelser var i Hardy-Weinberg ligevægt. Til estimering af indflydelsen af ​​mTOR polymorfier (rs2295080 og rs11121704) på ​​de kliniske resultater i kræftpatienter, 4 støtteberettigede undersøgelser omfattede 1594 kræftpatienter, blev identificeret: 2 blev udført i USA [19], [20] og to var i Kina [14] , [35]. To studier i USA Evaluering evalueret mere end en klinisk parameter udfald, og disse parametre blev hver analyseret som særskilte observationer. Alle undersøgelser ekstraherede DNA fra perifere blodlymfocytter til genotypebestemmelse bortset fra en undersøgelse, hvor tumorvæv blev anvendt. De væsentlige oplysninger for alle undersøgelser blev vist i tabel 1 og 2. Vejviser

Kvantitativ syntese

Baseret på genotypebestemmelse tilgængelige data, bemærkede vi, at der var en bred variation i T allel frekvens mTOR rs2295080 polymorfi blandt kræftpatienter mellem kaukasiere og asiater (kinesiske og koreanske), der spænder fra 0,311 til 0,808. Asiater havde højere T-allelen frekvens (0,777-0,808) end kaukasere (0.311-0.353).

Samlet set viste vores meta-analyseresultater, at den vilde genotype TT af rs2295080 polymorfi var forbundet med øget kræftrisiko under dominerende model (OR = 1,24, 95% CI: 1,12-1,36, s 0,0005) (fig. 2), men ikke med kliniske resultater, mens TT genotype rs11121704 blev forbundet med dårlige kliniske resultatparametre (OR = (fig. 3) 1,53, 95% CI: 1,01-2,32, p = 0,044), såsom død, metastase og resistens mod kemoterapi (figur 3).. Imidlertid blev rs2536 ikke forbundet med kræftrisiko under både dominante og recessive modeller (fig. 2).

Test af heterogenitet og følsomhed

blev ikke observeret nogen signifikant heterogenitet for alle analyser bortset rs2536 under recessiv model (p = 0,017) (fig. 2). Følsomhedsanalyse angivet en uafhængig undersøgelse af Li et al. var den vigtigste oprindelse af heterogenitet [35], som den heterogenitet blev effektivt fjernet (p = 0,234), mens den samlet eller ikke var signifikant ændret (95% CI 0.98: 0,82-1,17 vs. 1.04: 0,91-1,20) efter sletning denne undersøgelse . Hertil kommer, at samlet eller ikke var kvalitativt påvirket efter fjernelse en enkelt undersøgelse, der angiver vores meta-analyseresultater er stabile.

Offentliggørelse skævhed

Begg s tragt plot og Egger test blev udført for at evaluere publikationsbias af litteratur. Formerne af tragten parceller afslørede ikke nogen tegn på åbenlys asymmetri bortset fra sammenslutningen af ​​rs2295080 og rs2536 med kræftrisiko under recessive model, og Egger test også foreslået, at der var mindre publikationsbias for sidstnævnte (p = 0,045) (fig. 4). Hertil kommer, selv om der blev opnået symmetriske tragt markerne for recessive model for sammenslutningen af ​​mTOR polymorfier med kliniske resultater, den Egger test angivet publikationsbias var til stede for rs2295080 polymorfi (p = 0,041) (fig. 4). Efter justeres med “trimme og fylde” metode ikke signifikant indflydelse på resultaterne fra vores meta-analyse (OR = 0,99, 95% CI: 0,52-1,47).

Hvert punkt repræsenterer en uafhængig undersøgelse for den angivne forening .

diskussion

Denne meta-analyse undersøgt sammenhængen mellem de fælles genetiske polymorfier og kræftrisiko samt kliniske resultater. I alt 5798 kræftpatienter og 6244 kontroller blev inkluderet til vurdering kræftrisiko og 1928 kræftpatienter blev inkluderet til klinisk udfald vurdering. Vi fandt, at den vilde genotype TT af rs2295080 polymorfi var forbundet med øget risiko for kræft og rs11121704 TT genotypen var forbundet med dårlige kliniske resultater, såsom død, metastaser, er resistente over for kemoterapi, og toksicitet. Ingen signifikant sammenhæng blev fundet mellem rs2536 og kræftrisiko.

Da en gruppe undersøgt for første gang germlinie genetiske polymorfier i PI3K-AKT-mTOR og kræftrisiko samt kliniske resultater [19], [32 ], har en række undersøgelser blevet udført for at undersøge mulige indflydelse af de genetiske varianter i denne vej gener på kræft udvikling, progression, og prognose. I denne metaanalyse, vi fokuserede på de fælles polymorfier i mTOR-gen og evalueret deres korrelation med kræftrisiko og klinisk outcomed hos kræftpatienter. Konstitutiv aktivering af mTOR signalering var blevet rapporteret i nogle få menneskelige kræftformer og højere mTOR udtryk var blevet observeret i tumorvæv sammenlignet med tilsvarende normale væv [13], [34]. For nylig blev den rs2295080 polymorfi i promotoren vist sig at nedsætte den transkriptionelle aktivitet af mTOR in vitro assay, og være forbundet med lavere mTOR mRNA-ekspression i nyrevæv [13]. I betragtning af den afgørende rolle, mTOR i flere cellulære funktioner, såsom i celledød og overlevelse, samt angiogenese, vores fund af en associering mellem Det rs2295080 og kræftrisiko er biologisk plausible. Derudover blev høj mTOR ekspression forbundet med en dårlig prognose i adskillige humane cancere, herunder renal celle, lungecancer, brystcancer, larynx pladecellecarcinom, neuroendokrine tumorer, galdevejene adenocarcinom, og colorektale cancere [6] – [10] . Vores meta-analyseresultater viste, at TT genotypen var forbundet med dårlige kliniske outcome parametre. Da der ikke var nogen funktionel undersøgelse om mTOR rs11121704 polymorfi, anvendes således vi SNPexp online-værktøj (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app=snpexp) til at vurdere mulige biologiske indflydelse på mTOR-gen udtryk. Vi fandt, at personer med TT genotypen havde højere mTOR genekspression niveauer end de personer med TC og CC genotyper, men ikke nåede statistisk signifikans (p = 0,059). Imidlertid er rs11121704 polymorfi placeret i intron, og det er usandsynligt, at rs11121704 polymorfi udøve sin virkning ved at modulere mTOR genekspression, således kan yderligere forklaring på dette korrelation skyldes bindingsuligevægt med andre funktionelle polymorfier. er nødvendig Denne hypotese, der skal testes i fremtidige mekanistiske undersøgelser.

Nogle begrænsningerne i denne metaanalyse bør behandles. Til vurdering af kræftrisikoen, alle disse undersøgelser indgår i vores meta-analyse blev udført i kinesiske befolkning, og 5 undersøgelser foretaget i USA blev udelukket på grund af utilstrækkelige genotype data eller ikke undersøge rs2295080 eller rs2536 polymorfier [27] – [32]. Således er vores resultater om påvirkning af mTOR polymoprhisms om kræftrisiko udgør kun kinesiske befolkning. På grund af begrænset antal undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse, har vi ikke stratificere disse undersøgelser af kræft type. Desuden er nogle kontrolpersoner i forskellige studier var fra samme undersøgelsesgruppe [12], [17] – [18], hvor de samme kontroller kan tilpasses til forskellige tilfælde. For kliniske resultat vurdering blev nogle undersøgelser udelukket på grund af utilstrækkelige genotype data tilgængelige [26], [27], hvilket kan påvirke den endelige poolede resultater. Desuden kombineret forskellige typen paramaters af kliniske resultater, fx overlevelse, gentagelse, og toksicitet, kan ikke være hensigtsmæssigt at vurdere de påvirkninger af genetiske polymorfier. Desuden to af dem rapporterede mere end en klinisk parameter resultat og disse parametre blev hver analyseret som særskilte observationer [19] – [20], som kunne producere publikationsbias. På trods af disse begrænsninger, vores metaanalyse havde også nogle fordele. Først blev kvalitetskontrol for genotypebestemmelsesassay udført i alle forsøg undtagen for én [20]. For det andet er de oplysninger fra disse støtteberettigede undersøgelser vurderes under både dominante og recessive modeller.

Som konklusion viste denne meta-analyse, at mTOR polymorfier (rs2295080 og rs11121704) var forbundet med kræftrisiko og kliniske resultater af kræft patienterne og ingen enhver sammenslutning blev fundet for rs2536 polymorfi. Som alle undersøgelser, der indgår i vores meta-analyse til vurdering på risikoen kræft er begrænset i kinesiske befolkning, selv for evalueringen af ​​de kliniske resultater, blev kun fire undersøgelser i Kina og USA indgår dermed yderligere undersøgelser, herunder et bredere spektrum af fag skal gennemføres i kaukasiere og andre etniciteter, hvilket kan resultere i omfattende forståelse af mTOR polymorfier på kræftrisiko og de kliniske resultater.

Støtte oplysninger

Tjekliste S1.

PRISMA tjekliste

doi:. 10,1371 /journal.pone.0097085.s001

(DOC)