PLoS ONE: Klinisk evidens for tre forskellige mavekræft undertyper: Tid til en ny Approach

Abstrakt

Baggrund

For nylig er blevet foreslået en ny klassificering for mavekræft (GC), baseret på Laurens histologi og anatomisk tumor placering, identificere tre undertyper af sygdommen: type 1 (proksimal non diffuse GC), type 2 (diffus GC) og type 3 (distal ikke diffus GC). Målet med vores analyse var at sammenligne kliniske resultat efter forskellige GC undertyper (1,2,3) i metastatiske GC patienter, der får første-line kemoterapi.

Patienter og metoder

Avanceret GC pts behandlet med en første-line kombinationskemoterapi blev inkluderet i vores analyse. Pts blev inddelt i tre undergrupper (type 1, type 2 og type 3) som tidligere defineret

Resultater

I alt 248 avancerede GC pts blev inkluderet:. 45,2% tilhørte type 2, 43,6% til type 3 og 11,2% til type 1. Patienterne fik en fluoropyrimidin kemoterapi dublet eller tre lægemidler regimer, herunder en platin derivat og fluoropyrimidin med tilføjelse af et antracyklin, en taxan eller mytomicin C. RR blev højere i type 1 PTS (RR = 46,1%) og type 3 (34,3%) i forhold til type 2 (20,4%), (p = 0,015). Type 2 præsenterede en kortere PFS, median PFS = 4,2 måneder sammenlignet med type 1, MPFS = 7,2 måneder, og type 3, MPFS = 5,9 måneder (p = 0,011) og også en kortere OS (p = 0,022).

konklusioner

Vores analyse viser, at GC undertyper kan være vigtige prædiktorer for gavn af kemoterapi i avancerede GC patienter. Fremtidige kliniske forsøg bør tage i betragtning disse forskelle for en bedre lagdeling af patienter

Henvisning:. Bittoni A, Scartozzi M, Giampieri R, Faloppi L, Bianconi M, Mandolesi A, et al. (2013) Klinisk evidens for tre forskellige mavekræft undertyper: Tid til en ny metode. PLoS ONE 8 (11): e78544. doi: 10,1371 /journal.pone.0078544

Redaktør: Alejandro H. Corvalan, Pontificia Universidad Catolica de Chile, Faculty of Medicine, Chile

Modtaget: Maj 14, 2013; Accepteret: September 19, 2013; Udgivet: November 12, 2013 |

Copyright: © 2013 Bittoni et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Forfatterne har ingen støtte eller finansiering til at rapportere

konkurrerende interesser:.. forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Baggrund

på trods af sin forekomst i Europa og Nordamerika er faldet løbet af de sidste tre årtier, mavekræft (GC) er stadig den anden årsag til kræft-relaterede dødsfald på verdensplan [1], der repræsenterer et udfordrende problem for onkologer. Selvom forskellige histologiske undertyper af GC er blevet identificeret, i daglig klinisk praksis og med henblik på medicinsk behandling, er GC normalt betragtes som en enkelt sygdom.

Verdenssundhedsorganisationen og Laurens klassifikationssystem har beskrevet to vigtigste histologiske typer af mavekræft, tarm og diffus undertype, der repræsenterer to helt forskellige epidemiologiske og patologiske enheder. Den tarm-typen, kendetegnet ved sammenhængende neoplastiske celler organiseret i kirtel-lignende rørformede strukturer, er mere almindelig hos mænd og ældre; det normalt opstår efter kronisk infektion med

H. Pylori

med deraf følgende kronisk inflammation og atrofisk gastritis [2], [3]. På den anden side, diffus GC, histologisk karakteriseret ved infiltration og fortykkelse af mavevæggen, forekommer mere almindeligt hos kvinder og unge patienter; det er normalt uafhængig af inflammationsprocesser og kan være arvelig, som følge af kimlinie mutation af E-cadherin [4]. Det gastro-øsofageal junction (GEJ) kræft, der skyldes proksimale mave, er i øjeblikket betragtes som en tredje selvstændig enhed. På trods af den generelle nedgang i GC forekomst, er forekomsten af ​​GEJ adenocarcinom i de vestlige lande steget i de seneste årtier. Gastroøsofageal reflukssygdom og fedme der betragtes som de vigtigste risikofaktorer for GEJ kræft og Barrett spiserøret repræsenterer en præcancerøse læsion for denne type tumor (tabel 1).

Denne klassificering ligeledes understøttet af kliniske forskelle mellem GC undertyper. Især er det velkendt, at intestinal og diffus GC har forskellige metastatisk mønster, med diffus type, mere tilbøjelige til at sprede sig til peritoneum sammenlignet med intestinal GC. [5]. Det er også blevet påvist, at patienter med reseceret diffus GC har en dårligere klinisk resultat, når man sammenligner trin-for-trin, til intestinal GC patienter [6].

For nylig er disse epidemiologiske, patologiske og kliniske data har været indarbejdet at definere en ny klassifikation af GC, der identificerer tre tumor undertyper: type 1, proksimale ikke-diffus GC, med størstedelen af ​​tumor ( 80%), der ligger i den gastriske cardia og kendetegnet ved en ikke-diffust mønster af infiltration ; type 2, diffus GC, placeret hvor som helst i maven med en helt diffus mønster af infiltration; type 3, distal ikke-diffus GC, med hovedparten af ​​tumoren placeret i den distale eller midten mave og en dominerende mønster af intestinal type, carcinom [7]. Endvidere Shah et al har påvist, at disse GC undertyper, der er klassificeret på grundlag af histologi og anatomiske placering, har også særskilte genekspressionsprofiler, understøtter den hypotese, at GC-undertyper kan skelnes molekylært [8].

One af de kliniske implikationer af denne heterogenitet i GC biologi er den mulige forskellige følsomhed over for behandling med kemoterapi mellem de forskellige GC undertyper. I øjeblikket, er valg af medicinsk behandling for fremskreden GC ikke hensyn til den kliniske og patologiske heterogenitet af denne sygdom. Ikke desto mindre har forskelle i respons på behandling mellem forskellige undertyper blevet rapporteret af en delmængde analyse af flagene forsøg, som viste bedre samlet for patienter med diffus GC ved behandling med cisplatin /S-1 sammenlignet med cisplatin /5-FU [9].

Formålet med vores analyse var at sammenligne det kliniske resultat, hvad angår svarprocent, RR, progressionsfri overlevelse, PFS, og samlet overlevelse, OS henhold til forskellige GC undertyper (1,2,3) i avancerede gastrisk cancer patienter, der får første-line platinbaseret kemoterapi.

patienter og metoder

patienter Selection

undersøgelsen befolkning blev udvalgt fra en central database, herunder patienter med mavekræft behandlet og fulgt på vores institution. Kliniske data blev hentet fra medicinske diagrammer. Patienter med histologisk bekræftet, inoperabel lokalt fremskreden, recidiverende eller metastatisk gastrisk eller gastro krydset adenocarcinom, som har modtaget en første-line kombinationskemoterapi med en to eller tre narkotika regime blev inkluderet i vores analyse. Patienterne var valgbare, hvis de havde målbare eller ikke målbar sygdom; Eastern Cooperative Oncology Group performance status 0-2; alder ≥18; ingen metastaser til centralnervesystemet. Patienter med HER-2 positiv mavekræft, herunder patienter behandlet med trastuzumab, blev udelukket fra vores analyse

Patienterne blev delt i tre undertyper som beskrevet tidligere:.

type 1, proksimal ikke- diffus GC, med størstedelen af ​​tumor ( 80%), der ligger i den gastriske Cardia, med mulighed for forlængelse til den distale del af spiserøret, og kendetegnet ved en ikke-diffust mønster af infiltration;

typen 2, diffus GC, placeret hvor som helst i maven med en helt diffus mønster af infiltration med ingen kirtel-dannende, intestinal type carcinoma;

type 3, distal ikke-diffus GC, med hovedparten af ​​tumoren placeret i den distale eller midten del af maven og en dominerende mønster af tarm typen karcinom, med eller uden komponenter af dårligt differentieret karcinom

mavekræft undertyper blev bestemt efterfølgende gennemgang af patologiske rapport for hver patient.

Etik Statement

Denne undersøgelse blev godkendt af Etisk udvalg AOU Ospedali Riuniti – Umberto i vores institution. Alle patienter forudsat informeret skriftligt samtykke

Behandling og reaktion evalueringer

kemoterapi administreres til patienter inkluderet:. Fluoropyrimidiner og platin baseret dubletter, som cisplatin + 5-fluorouracil (5-FU), cisplatin + capecitabin, oxaliplatin + FU (FOLFOX) eller capecitabin + oxaliplatin; 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) eller 5-FU + mytomicin C kombinationer; tre narkotika regimer, herunder antracykliner (epirubicin, fluoropyrimidiner og en platin afledte kombinationer som ECF, EOX, Pelf), taxaner (docetaxel, fluoropyrimidiner og en platin afledte kombinationer som TCF eller TOX) og mytomicin C (mytomicin C, fluoropyrimidiner og en platin afledte kombinationer ). Fysisk undersøgelse, komplet blodtælling og biokemiske tests blev udført før hver behandlingscyklus. En brystet og maven CT-scanning blev udført hver tredje måned, og når sygdomsprogression blev klinisk mistanke af den behandlende læge til at dokumentere omfanget af sygdommen og vurdere respons på behandlingen. Svaret blev vurderet ved hjælp af svar evalueringskriterier i Solid tumorer (RECIST) 1.0. Efter endt behandling blev patienterne fulgt hver tredje måned med laboratorie- og billeddiagnostiske undersøgelser i henhold til vores interne retningslinjer. Patienternes sygdomsstatus omsider opfølgning og dødsårsag blev bestemt ved den medicinske og dødsattester.

Statistisk analyse

Patient, tumor og behandling variabler blev sammenlignet mellem de tre undergrupper ved hjælp af chi-square for kategoriske variable. Til statistisk analyse blev samlet overlevelse (OS) og progressionsfri survivial (PFS) defineret som henholdsvis intervallet mellem den første dag i første linje kemoterapi indtil tidspunktet for den første forekomst af progression, død uanset årsag, eller til datoen for sidste opfølgningsbesøg og som intervallet mellem den første dag i første linje kemoterapi til datoen for død eller til datoen for den sidste opfølgende besøg. Kaplan-Meier-metoden blev anvendt til at estimere PFS og OS kurver i de tre undergrupper; PFS og OS blev sammenlignet ved hjælp af log-rank test, og vi brugte Cox-regressionsmodeller for overlevelse multivariat analyse. Testede variabler indgår køn, ECOG PS (0-1 vs 2), fase (lokalt avanceret vs metastatisk sygdom), første linje kemoterapi (tre lægemidler vs to lægemidler regime), tidligere brug af adjuvans eller neoadjuverende behandling, peritoneal carcinose, antal metastatiske steder (1 vs ≥2), brug af anden linje kemoterapi og sygdom undertype (1, 2 eller 3) som tidligere defineret. Vi sammenlignede de samlede responsrater (ORR) mellem de to grupper, herunder komplet respons og delvis respons, ved hjælp af chi-square test.

Resultater

Karakteristik af patienter

i alt 248 avancerede mavecancerpatienter behandlet med kemoterapi perioden januar 2003 til december 2011 er medtaget i vores analyse. Patienters karakteristika er opsummeret i tabel 2. De fleste af patienterne var mænd (65,3%); konsekvent med epidemiologiske data andelen af ​​kvindelige patienter viste sig at være højere i gruppe 2. 11,3% af patienterne (28 patienter) præsenteret med proksimal ikke-diffus GC og blev klassificeret som type 1; 112 patienter (45,2%) havde en diagnose af diffus GC og blev klassificeret som type 2, mens type 3 GC, distal-non diffus GC, omfattede 108 patienter (43,5%).

3 grupper af patienterne resulterede sammenlignelig for de fleste af baseline-karakteristika af klinisk relevans (alder, ECOG PS, scene, antal metastatiske steder). De fleste af de patienter (91,9%) havde metastatisk sygdom, mens de resterende 8,1% præsenteret med lokalt fremskreden inoperabel sygdom. Mere end halvdelen af ​​patienterne (58,1%) havde gennemgået tidligere kirurgi for deres sygdom og 20,9% af patienterne modtog også neoadjuverende eller adjuvans kemoterapi. Som forventet, type 2 GC patienter præsentere diffus histologi, havde en højere forekomst af peritoneal carcinose i forhold til andre grupper (50% vs 29,6% i type 3 og 28,6% i type 1).

Behandling

et hundrede og fyrre-syv patienter (59,3%) fik en to lægemidler fluoropyrimidin kemoterapi regime som førstevalgsbehandling. De fleste af patienterne modtog en kombination indbefatter et platin derivat og fluoropyrimidin (100 patienter); de resterende 47 patienter fik en fluoropyrimidin og irinotecan (22 patienter) eller mytomicin C (25 patienter).

One-hundred og patienter (40,7%) fik en tre lægemidler regime som førstevalgsbehandling kombinationskemoterapi, herunder en platin derivat, en fluoropyrimidin og en tredje stof; især 35 patienter fik en antracykliner baseret kombination, 27 patienter fik en taxaner baseret regime, mens 39 patienter fik en triplet indeholder mytomicin. Ingen signifikant forskel blev fundet mellem de tre grupper af patienter i brugen af ​​tre eller to narkotika regime (p = 0,18). First-line regimer administreres i de to grupper af patienter er opsummeret i tabel 3. I alt 137 patienter (55,2%) fik en anden linje kemoterapi, med ingen signifikante forskelle mellem de tre GC undertyper. FOLFIRI (5-fluorouracil, leucovorin og irinotecan) var den mest anvendte regime i denne indstilling. Andre anden linje behandlinger inkluderet taxaner (paclitaxel eller docetaxel) og FOLFOX (5-fluorouracil, leucovorin og oxaliplatin).

Effekt

I 223 patienter med målbar sygdom, den generelle responsrate til første linje kemoterapi hos patienter var 29,6%. Vi observerede signifikante forskelle i svarprocenten efter sygdom undertype: den højere responsrate blev rapporteret i undertype 1 (12/26 patienter, 46,1%), mens responsraten var 34,3% i undertype 3 patienter og 20,4% hos patienter med type 2 gastrisk cancer (p = 0,015), som beskrevet i tabel 4. Undertype 2 gastric kræftpatienter præsenterede et kortere PFS i forhold til andre undergrupper med en median PFS på 4,2 måneder sammenlignet med en median PFS på 7,2 måneder for type 1 patienter og 5,9 måneder for type 3 (p = 0,011) (figur 1). Disse forskelle er oversat i statistisk signifikante forskelle i OS. Navnlig median OS var 9,8 måneder i undertype 2 patienter sammenlignet med en median OS på 11,5 måneder i subtype 1 og 11,0 måneder i subtype 3 patienter (p = 0,022) (figur 2). Ved overlevelse multivariat analyse, når vi behandles sammen de to sygdomsområder undertyper med bedre resultat (type 1 og type 3), type 2 mavekræft undertype viste sig at være en uafhængig prædiktor for OS (HR = 1,41; 95% CI 1,02-1,94, p = 0,038) sammen med tidligere operation (HR = 0,55; 95% CI 0,39-0,79, p = 0,0012), brug af adjuvans eller neoadjuverende behandling (HR = 0,57; 95% CI 0,35-0,90, p = 0,018) og brug af anden linje kemoterapi (HR = 0,53; 95% 0,39-0,73, p = 0,0001)

________ type 1 proksimale non diffus GC (median PFS = 7,2 måneder).. ———— Type 2 diffuse GC (median PFS = 4,2 måneder). ············· Type 3 distal ikke diffuse GC (median PFS = 5,9 måneder). P = 0,011.

________ type 1 proksimale non diffuse GC (median OS = 11,5 måneder). ———— Type 2 diffuse GC (median OS = 9,8 måneder). ············· Type 3 distal non diffuse GC (median OS = 11,0 måneder). P = 0,022.

Diskussion

Avanceret mavekræft er en aggressiv sygdom med høj dødelighed. Kombinationer kemoterapi er behandling af valg for avancerede GC men trods nylige fremskridt i kræftbehandlingen, patienternes prognose er fortsat dystre. I øjeblikket, selv om GC heterogenitet er velkendt, medicinsk behandling af mavekræft er ikke påvirket af epidemiologiske, histologiske eller anatomiske overvejelser. Vores analyse har vist, hvor kliniske resultat af avancerede GC patienter behandlet med kemoterapi er forskellige med hensyn til RR, PFS og OS baseret på histologi og tumor placering, med proksimal ikke-diffus GC præsentere gunstigere resultat.

Klinisk konsekvenser af GC biologisk heterogenitet i stigende grad identificeret i de senere forsøg. I en undergruppe analyse af en fase II-undersøgelse til evaluering af bevacizumab med en modificeret DCF regime (docetaxel, cisplatin, 5-fluorouracil) i avanceret GC patienter [10] diffus GC viste sig at have betydeligt værre PFS og OS i forhold til andre undertyper.

diffuse tumorer præsenterede også værre svarprocent med 38% i forhold til 56% af distale /krop diffus GC og 85% af proksimal ikke-diffus GC. Interessant i denne retssag gastroesophagale tumorer, normalt anses for mere aggressive og præsentere en dårligere prognose sammenlignet med tumorer, der opstår fra resten af ​​maven [11], [12] havde en større gavn af behandlingen. Forfattere foreslog, at bevacizumab kan være mere aktive på dette delmængde, proksimal ikke-diffus GC, og kan forbedre det kliniske resultat af patienter overvinde de negative prognose egenskaber. Sammen med disse data, har vores analyse vist en negativ prognose for type 2 avancerede GC patienter behandlet med kombinationskemoterapi. Ikke desto mindre, type 1 (proksimal ikke-diffus) GC patienter i vores undersøgelse præsenteret en lavere svarprocent, omkring 46%, i forhold til den observeret i fase II forsøg af Shah et al. En mulig forklaring er, at en mere end halvdelen af ​​patienterne (59,3%) i vores undersøgelse ikke modtog en tre-narkotika kemoterapi regime, men en to stof kombination og ingen af ​​de patienter fik bevacizumab. Forslag af varierende effekt af behandlingen på basis af sygdommen undertype i GC er også observeret i store fase III studie, som den allerede citerede FLAG eller ToGA retssagen. Den ToGA forsøget var et internationalt fase III-forsøg, som randomiserede HER2-positiv avancerede GC patienter til cisplatin og capecitabin /fluorouracil plus trastuzumab eller kemoterapi alene [13]. HER2 udtryk er mere almindelig i tarm typen tumorer end i andre undertyper [14] og faktisk diffuse GC repræsenterede kun 9% af alle patienter i forsøget. En delmængde analyse viste, at tilsætning af trastuzumab til kemoterapi i denne undergruppe af patienter havde ingen effekt på overlevelse med en HR til OS på 1,07 (0,56-2,05) versus en HR på 0,69 (0,54-0,88) for tarm typen GC-patienter.

der er rapporteret beviser på forskellig respons på behandlingen mellem GC undertyper ikke kun hos patienter med fremskreden sygdom, men også i adjuverende. Især i en nylig opdatering af INT-0116 undersøgelse, evaluering postoperativ kemo-strålebehandling i patienter med opereret GC, det har vist sig, at fordelen ved adjuverende behandling er minimal i patienter med diffus histologi mens er signifikant i alle de andre delmængder [15]. Lignende fund er også observeret i ITACA-S retssag, et multicenter fase III-studie, der sammenligner 5-fluorouracil og leucovorin versus en sekventiel regime herunder irinotecan og 5-fluorouracil efterfulgt af cisplatin og docetaxel i adjuverende behandling af reseceret GC patienter. I en undergrupper analyse af forsøget, som ikke kunne påvise nogen fordel for intensiv behandling versus fluorouracil monoterapi, forfatterne sammenlignet resultatet af patienter i henhold til sygdom undertype, dividere patienter type 1, type 2 og type 3 som defineret af Shah et al. Den undertype 2, diffus GC, præsenteret en dårligere resultat i form af OS sammenlignet med type 3 (HR = 1,35; 95% CI 1,06-1,72, p = 0,016), mens ingen signifikant forskel i forhold til prognosen blev fundet mellem undertype 1 og 3 . Ingen af ​​de tre undertyper viste en fordel for den eksperimentelle arm versus 5-fluorouracil arm [16].

Selvom vi tror, ​​at vores resultater er interessante og relevante, anerkender vi, at et par punkter bør være mere præcist diskuteret. For det første vores analyse udelukket HER-2 positive GC patienter. Selvom vi mener, at også HER-2 positiv GC kræver en klassificering, besluttede vi at udelukke disse patienter fra vores undersøgelse i betragtning af den forskellige biologi af denne sygdom, den potentielle prognostiske rolle HER-2-ekspression og den mulige confounding faktor repræsenteret ved trastuzumab behandling . Brugen af ​​forskellige kemoterapi i undersøgelsespopulationen kan påvirke resultaterne, men vi fandt ingen forskel i brugen af ​​to eller tre lægemidler regimer mellem de tre undertyper af patienter. Desuden er antallet af patienter i nogle undergrupper, især subtype 1 patienter, er lav, og den observerede i OS forskel, selvom statistisk signifikant, er faktisk lille og af tvivlsom klinisk værdi. Men i vores undersøgelse denne forskel i OS er forbundet med en relevant forskel i responsrate og PFS mellem de tre subgrupper af patienter. Vores analyse viser, at forskellige GC undertyper kan præsentere forskellige følsomhed over for behandling med kemoterapi. Fremtidige kliniske forsøg, evaluering kemoterapi behandling i avanceret GC patienter, bør tage i konto disse forskelle for en bedre lagdeling af patienter. Faktisk en af ​​de mulig forklaring på de negative resultater af seneste fase III studier evaluerer nye cytotoksiske eller target behandlingsformer såsom flag eller AVAGAST [17] er, at GC er en heterogen sygdom med forskellig biologi, der kan påvirke respons på behandlingen. Faktisk har foreløbige beviser vist, at de tre forskellige GC undertyper identificeret på histopatologiske og anatomiske kriterier, udviser forskellige genekspressionsprofiler [7]. I de seneste år har flere undersøgelser vist, at molekylære markører kan korrelere med enten reaktion eller toksicitet over for specifikke antineoplastiske lægemidler i GC [18]. Differentiel ekspression af biologiske faktorer involveret i kemoterapi aktivitet, herunder mål for kemoterapeutiske midler, såsom thymidylatsyntase (TS) for 5-FU, men også gener involveret i lægemiddelmetabolisme, kan forklare de forskellige respons på behandling observeret i vores undersøgelse. For eksempel viste en undersøgelse af Kamoshida S et al vurderede ekspression af TS, DPD (dihydropyrimidindehydrogenase) og TP (thymidinphosphorylase) niveauer i forskellige tumorer, heriblandt intestinal-type og diffus-typen gastrisk adenocarcinom. Forfatterne fandt høje ekspression af TS, som kan være forbundet med dårlig respons på 5-FU baseret kemoterapi, i diffust GC mens TS ikke var overudtrykt i tarm typen GC [19].

I konklusionerne, vores undersøgelse antyder, at reaktion på kemoterapi kan være anderledes i avancerede GC patienter, ifølge tumorhistologi og anatomiske placering. Genetiske og translationelle studier er berettiget til at forbedre forståelsen af ​​molekylære chauffører og veje af forskellig GC undertype, der kan hjælpe til at identificere prognostiske og prædiktive biomarkører samt at identificere specifikke mål for terapi.