Blod og Marrow Transplantation Beyond Barriers

IntroductionAllogeneic Blood and Marrow Transplantation (BMT), som beskæftiger brugen af ​​hæmatopoeitiske stamceller (HPC) fra en donor til at erstatte den syge eller defekt haematopoietisk samt immunsystemet har udviklet sig radikalt over sidste tre årtier. Indikationerne for Allo-BMT er ikke længere begrænset til slutstadiet leukæmier. Dette anses helbredende og ofte den eneste mulighed for mange ikke-maligne tilstande samt. Disse fremskridt har været muligt gennem bedre forståelse og styring af post-transplantation komplikationer, både smitsomme og ikke-smitsomme. Nøglen til denne succes er måske relateret til den optimale udvælgelse af donorer til Allo-BMT. Human leukocyt antigen (HLA) system er afgørende for resultatet af Allo-BMT modsætning organtransplantation. HLA-matchede familiemedlem var og er stadig betragtes som den donor af valg til Allo -BMT for alle indikationer; et paradigme som forbliver uændret på trods af enorme fremskridt på dette område. Baseret på mendelske love arv, idet chancerne for søskende tilpasset hinanden på klasse I og II HLA locus kun 20-30%. Således 70-80% af patienterne er berettiget til en Allo-BMT ville være usandsynligt at finde en donor i familien. Således det store flertal af patienter ikke finder en matchet familie donor og er kandidater til en alternativ donor BMT.Unrelated donorer som en kilde til celler til Allo-BMTThe muligheder for alternativ donor blev begrænset af de indledende undersøgelser, der påviser forrang HLA matching i dikterer udfaldet af BMT. Chancerne for at finde en HLA match i den udvidede familie er fjerntliggende og endnu mere fra en uafhængig donor. The National Bone Marrow Donor Registry blev føderalt finansieret i 1986, og i 1987 den første donor match blev lavet. I 1988 blev navnet ændret til National Marrow Donor Registry (NMDP). Den NMDP omfatter nu et netværk af donor registre i 30 lande. Dens database indeholder mere end 5,5 millioner donorer og letter i gennemsnit 200 transplantationer hver måned. Flere sådanne registre er operationelle i alle udviklede lande tegner sig for over 11 millioner donorer på verdensplan. Ved starten, UDBMT var en ekstremt høj risiko procedure med en transplantation dødelighed (TRM) på næsten 50%, hvilket er nu reduceret til mindre end 30%. Unrelated navlestrengsblod transplantation (UCBT) Et årti efter den første UDBMT, Gluckman og Broxmeyer gennemført den første succesfulde relaterede navlestrengsblod transplantation (CBT) hos en patient med Fanconis anæmi. Dette var et resultat af flere års forskning oprettelse overlevelse og repopulere potentiale navlestrengsblod både fersk og frossen. Det blev fastslået, efterfølgende at sammenlignet med knoglemarv, en log mindre mononukleære celler er tilstrækkelige til indpodning i CBT, men dette er uvægerligt delayed.Whilst navlestrengsblod tilvejebragt en enestående kilde til HPC blev indpodning ensartet forsinket i neutrofiler og mere for blodplader. Siden den første CBT, har mere end 20.000 CBTs blevet rapporteret på verdensplan og mere end 400.000 navlestrengsblod enheder er blevet opbevaret i mere end 100 ledningen blodbanker. De væsentligste praktiske fordele ved at bruge navlestrengsblod som en alternativ kilde til stamceller er den relative lethed af indkøb, fraværet af risici for mødre og donorer, den reducerede sandsynligheden for overførsel af infektioner, især CMV og evnen til at gemme fuldt testet og HLA maskinskrevne transplantationer i frossen tilstand, til rådighed for øjeblikkelig use.The donor, som altid er der-Haploidentical Family DonorBased på mendelske love arv, er HLA-alleler arvet som haplotyper fra hver forælder. Således har forældre matchet ved mindst en haplotype med patienten. Desuden er 90% af søskende forventes at blive matchet ved én haplotyper. Indledende forsøg på transplantation med haploidentical donorer i familien blev mødt med universal fiasko som følge af meget høj forekomst af afstødning eller svær GVHD. Med udviklingen i UDBMT og UCBT blev denne donor kilde ignoreret fuldstændigt i mainstream af AlloBMT.A gruppe af forskere ledet af Martelli og Reisner, foreslog en modalitet af Haploidentical BMT hvor infusion af meget høj dosis af CD34 + celler tømt af T-celler ville infunderes efter intensiv myeloablativ samt immunoablative condition. Det ville tage flere år at optimere proceduren og i sin endelige form, ville CD34 + celler oprenses ved anvendelse immunomagnetiske metoder til positiv selektion og det endelige produkt ville indeholde mindre end 2 x 10 4 /kg T-celler og mere end 10 x 10 6 /kg CD34 celler. Næsten alle patienter opnåede transplantation med næsten ingen GVHD.NK Cell Alloreactivity På yderligere udforskning, den samme gruppe afdækket en enestående fænomen relateret til overlegen overlevelse af patienter med AML. Banebrydende arbejde af Ruggeri et al viste, at, i fastsættelsen af ​​haploidentical transplantation, NK-celle alloreactivity er nøglen til antileukæmi- effekt. De patienter, der var forkerte på Killer Ig-receptor (KIR) gener af NK-celler med donoren havde en signifikant bedre overlevelse uden øgning i GVHD. Dette var første gang GVHD og GVL kunne dissekeret på et klinisk niveau. Standard GVHD Profylakse Forskerne i Kina vedtaget et intensivt condition tidsplan med aggressive GVHD profylakse sammen med G-CSF primet marv eller perifert blod. Resultaterne fra Peking University var særlig imponerende. 100% transplantation blev opnået i 250 patienter med akut leukæmi. Desuden Haploidentical donor graft tillagt en overlevelse fordel i forhold matchede donorer i avanceret leukæmi på grund af en overlegen GVL effect.Post transplantation High Dose Cyclophosphamid Cyclophosphamid var en af ​​de første lægemidler, der anvendes i condition for BMT. Det blev også forsøgt som GVHD profylakse i lave doser på grund af dets immunsuppressive egenskaber. dette blev imidlertid ikke fundet at være effektive ved de lave ugentlige doser anvendes i disse undersøgelser. Selvom de prækliniske data bekræftede effektiviteten af ​​cyclophosphamid til induktion transplantation tolerance med en meget højere dosis, de kliniske studier beskæftiget meget lavere doser på grund af bekymring over dens skadelige virkning på progenitorceller. Forskerne på Johns Hopkins og andre opdagede den unikke egenskab af primitive HPCs at være resistente over for cytotoksicitet af cyclophosphamid i kraft af meget høj ekspression af aldehyd dehydrogenase som metaboliserer stoffet. Den indiske ScenarioCompared til over 10.000 BMT udført i USA hvert år, er mindre end 1000 udført i Indien i 2010 med kun 5% er fra alternative donorer sammenlignet med 50% i USA. Der er ingen offentlig ledning blod bank i Indien og to kæmper Uafhængige Donor registre. Chancen for at opnå en 10/10 HLA match for en indisk donor fra europæiske eller amerikanske registre er kun omkring 10%. Desuden omkostningerne ved at opnå en UD graft for en indisk patient er omkring $ 25-30.000. Det samme er tilfældet med UCBT. Således de fleste patienter er berettiget til en allogen BMT ikke modtager en transplantation i Indien. Man skal lære af resultatet af afrikansk-amerikanere undergår UDBMT. Den realistiske mulighed for at opnå en 10/10 matchet ubeslægtet donor fra en kaukasisk domineret registreringsdatabasen er omkring 6%. Gentagne undersøgelser har bekræftet dårligere resultat efter UDBMT i denne gruppe, som kan henføres til mindre transplantation og mere GVHD relateret til mindre end fuld match og transplantationer på tværs af etniske grupper. Lignende ringere udgang er rapporteret efter uoverensstemmende UCBT i afrikansk-amerikanere. Problemer modarbejde Udvikling af Unrelated Donor Registry (UDR) i IndiaThe mangel af en harmonisk politik og adgang til sundhedspleje for alle, det er borgere plager sundhedssystemet i Indien. Udvikling af UDR behov uddannelse, bevidsthed og motivation blandt de mennesker sammen med en følelse af altruisme. Mangel på en national politik vedrørende kræft og thalassæmi ikke tillader yderligere fremskridt med hensyn til mere intensiv terapi om disse sygdomme, såsom BMT. Hvor frivillig bloddonation er knyttet til garanteret tilgængelighed af blodprodukter til donoren, frivilligt knoglemarvsdonor registreringsdatabasen vil sandsynligvis være en mere fjern virkelighed. Adskillige forsøg er blevet gjort af forskellige organisationer, men dårlig rekruttering og en hurtigere nedslidning af donorer har hæmmet udviklingen af ​​en levedygtig register. Derudover den nødvendige finansiering for infrastrukturel støtte og næring er en skræmmende beder om velgørende organisation. På den anden side, Offentlig Cord Blood Bank kræver meget mere kapitalinvestering selvom der ikke er nogen risiko for nedslidning. Konservativt, en UDR kræver en million donorer og en PCBB bør have en opgørelse over mindst 20,00 enheder, hvis mere end 50% af patienterne er at finde en passende alternative donorer. Enten af ​​disse kræver aktive BMT-programmer over hele landet til at opretholde sådanne alternative donor banker med over 500 UDBMT og UCBT udføres årligt. Indtil det bliver en realitet eller endda uden det, at det er nødvendigt for indiske patienter, der kræver alternativ donor BMT er at udvikle Haploidentical BMT Programs.Haploidentical BMT i den indiske contextAlthough et par af de centre i Indien udfører UDBMT og UCBT har ingen udviklet en Haploidentical BMT program. I lyset af ovenstående overvejelser udviklede vi en Haploidentical BMT program første gang i Indien. I den første fase, valgte vi kun patienter med refraktær AML. Udvælgelsen donoren var baseret på følgende algoritme: 1) Mor, hvis NK alloreaktive donor ikke er tilgængelig 2) NIMA uoverensstemmende donor, hvis mor ikke er til rådighed som donor. Alle patienter blev transplanteret med over 30% blaster i marv og havde undladt flere linjer af behandlingen. Konditionering anvendte protokol høj dosis cytosin og et antracyklin i 3 dage efterfulgt af et regime ligner Johns Hopkins undtagen lav dosis TBI at blive erstattet af melphalan. Høj dosis cyclophosphamid blev anvendt på dag 3 og 4 efter infusion af implantatet, som blev mobiliseret perifert blod HPC snarere end knoglemarv. Alle 3 patienter indpodet neutrofiler og blodplader ved en median på 14 og 16 dage henholdsvis. Donor transplantation over 95% blev opnået i alt 30 dage. Ingen udviklede akut GVHD de novo. Ved en median opfølgning på 180 dage, havde alle tilbagefald. Vores undersøgelse antydede, at Haploidentical BMT er gennemførlig i patienter med fremskreden leukæmi. Den hurtige inkorporering og manglende GVHD berettiget Haploidentical BMT skal anvendes tidligt i forløbet af sygdommen og med mere intensiv conditioning. De efterfølgende 8 patienter blev transplanteret med en mere intensiv condition med 50% sygdomsfri overlevelse på et år. Vi har udvidet programmet yderligere til patienter med svær aplastisk anæmi (SAA) og thalassæmi. 8 patienter med aplastisk anæmi og en patient med Thalassemia32 har gennemgået Haploidentical BMT med 60% overlevelse ved et år. Vores forskning på NK-celle alloreactivity i Haploidentical BMT hjælp efter transplantationen cyclophosphamid har afsløret en række centrale spørgsmål vedrørende SAA og resultatet for første time.More vigtigere, i vores Haploidentical program med over 25 Haploidentical BMT udført, udgifter til sådan BMT var sammenlignelig med matchede familie donorer. I vores forsøg på at udvide programmet til det næste niveau, er de nyere teknologier selektive T-celle depletion vil blive indført, hvilket ville være dyrere, men forventes at være mere succesfuld samtidig med mindre komplikationer og virtuel eliminering af langsigtet immunosuppression og antibiotika forbrug. UDBMT fra vestlige registre er usandsynligt, at være en langsigtet løsning på grund af både de involverede omkostninger og et lavt udbytte af fuld HLA matchede donorer. Det samme gælder for UCBT. Forkert UDBMT skal afskrækkes fra etnisk forskellige registre, hvis vi skal lære af resultatet i afrikansk-amerikanere. I lighed med andre asiatiske lande som Kina og Korea, skal udvikles i Indien Haploidentical BMT programmer til at tage højde for de fleste patienter, der kræver en BMT. Udfordringen i Indien er ikke bare at udvikle et Haploidentical BMT program for maligne sygdomme, men at gøre det samme for ikke-maligne sygdomme, som tegner sig for halvdelen af ​​de transplanterede indikationer øjeblikket. Vejviser