PLoS ONE: Interaktioner mellem miljøfaktorer og Melatonin Receptor Type 1A Polymorfi i forhold til Oral Cancer modtagelighed og Clinicopathologic Development

Abstrakt

Baggrund

Formålet med denne undersøgelse var at undersøge den samlede virkning af melatonin receptor typen 1A (

MTNR1A

) gen polymorfier og eksponering for miljømæssige kræftfremkaldende stoffer på modtagelighed og klinisk-patologiske karakteristika oral cancer.

Metode og vigtigste resultater

Tre polymorfier af

MTNR1A

gen fra 618 patienter med kræft i mundhulen og 560 ikke-kræft kontroller var analyseret ved real-time polymerasekædereaktion (PCR). Den CTA haplotypen af ​​det undersøgte

MTNR1A

polymorfier (rs2119882, rs13140012, rs6553010) var relateret til en højere risiko for kræft i mundhulen. Desuden

MTNR1A

gen polymorfier udstillet synergistiske virkninger af miljøfaktorer (betelnødder quid og brug tobak) på modtagelighed af oral cancer. Endelig oral-cancer patienter med betel quid-tygge vane, der havde T /T allel af

MTNR1A

rs13140012 var i højere risiko for at udvikle en avanceret klinisk stadie og lymfeknude metastaser.

Konklusion

Disse resultater understøtter gen-miljø interaktioner af

MTNR1A

polymorfier med rygning og betel quid-tygge vaner muligvis ændrer oral-cancer modtagelighed og metastase

Henvisning:. Lin FY, Lin CW, Yang SF, Lee WJ, Lin YW, Lee LM, et al. (2015) Interaktioner mellem miljøfaktorer og Melatonin Receptor Type 1A Polymorfi i forhold til Oral Cancer modtagelighed og Clinicopathologic Development. PLoS ONE 10 (3): e0121677. doi: 10,1371 /journal.pone.0121677

Academic Redaktør: Chung-Jung Chiu, Tufts University, UNITED STATES

Modtaget: Oktober 21, 2014 Accepteret: 3 februar 2015; Udgivet: 25 Mar 2015

Copyright: © 2015 Lin et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden papiret

Finansiering:. Denne undersøgelse blev støttet af en bevilling fra National Science Council (NSC102-2320-B-038-038-MY3) og en bevilling fra Taoyuan Armed Forces General Hospital (TAFGH- 103-29). De finansieringskilder havde ingen rolle i undersøgelsen design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

mundhulen kræft er blandt de mest almindelige, med en anslået verdensomspændende årlig alder-standardiseret incidens på 3,8 /100.000 og en dødelighed på 1,9 /100.000 personer [1]. Langt størstedelen af ​​disse kræftformer er orale pladecellecarcinomer (OSCCs). Trods en betydelig indsats og nye terapeutiske udvikling har 5-årige overlevelsesrate for OSCC ikke mærkbart forbedret i løbet af de sidste 2 årtier [2, 3]. I Taiwan, OSCC er også den fjerde mest almindelige mandlige kræft og den femte hyppigste årsag til kræft død [4]. Derfor OSCC er stadig en betydelig trussel mod folkesundheden i hele verden [5].

Det er almindeligt accepteret, at udviklingen af ​​OSCC er en flertrins proces, der kræver ophobning af flere genetiske ændringer, der er påvirket af en patients genetisk disposition og miljømæssige påvirkninger, herunder alkohol og tobaksforbrug, betelnødder (

Areca catechu

) -quid tygge, og virusinfektion [6-8]. Single-polymorfier (SNP), den mest almindelige type af DNA sekvensvariation, opstår, når et enkelt nukleotid i den delte sekvens af et gen afviger mellem medlemmer af en art eller parrede kromosomer i et individ, og menes at være forbundet med udviklingen af ​​visse sygdomme [9]. Ifølge tidligere rapporter, synes det sandsynligt, at genetiske polymorfier alene ikke er i stand til at fremkalde kliniske manifestationer af OSCC, men sammen med livsstil og miljømæssige faktorer, kan de yderligere bidrage til udviklingen og fremadskriden af ​​sygdommen [10, 11].

Melatonin er et hormon, der produceres i pinealkirtlen og frigives som respons på photic oplysninger fra nethinden. Hos mennesker melatonin sekretion stiger hurtigt efter udsættelse for mørket, toppe i løbet af midt om natten, og derefter aftager i løbet af anden halvdel af natten [12]. Melatonin blev rapporteret at udøve onkostatiske aktivitet gennem biologiske mekanismer, herunder antiproliferative og proapoptotiske handlinger, stimulering af anticancer immunitet, modulation af onkogen udtryk, og anti-inflammatorisk, antioxidant, og antiangiogene virkninger [13, 14]. Anticancer virkninger af melatonin blev angivet i en lang række forskellige tumorer (bryst, mave, hæmatologiske, prostata, osteosarcom og melanom) [14]. Imidlertid har lidt forskning udført i melatonin og dets anticanceraktivitet i mundhulen.

melatoninreceptorer 1A (MTNR1A) og 1B (MTNR1B) er stort set ansvarlig for mediering downstream virkninger af melatonin, mens arylalkylamin N -acetyltransferase (AANAT) er den vigtigste enzym i melatonin syntese, og styrer dag /nat rytme af melatonin produktion af pinealkirtlen [15]. Alle tre er blevet identificeret som potentielt vigtige aktører i formidling risikoen for brystkræft [16, 17], men kun MTNR1A blev efter sigende korreleret med tumor størrelser og overlevelse hos patienter med OSCC [18]. Undersøgelser viste, at polymorfier i

MNTRs

er forbundet med flere slags sygdom, herunder rheumatoid arthritis [19], brystcancer [20], akut myokardieinfarkt [21], calcium nephrolithiasis [22], og polycystisk ovariesyndrom ( PCOS) [23], hvilket tyder på funktionelle roller for disse varianter. Det blev foreslået som muligvis er på grund af ændret produktion eller funktion protein.

Selvom beviser eksisterer understøtter MTNR1A have en tumor-undertrykkende effekt, lidt om sammenhængen mellem genetiske polymorfier af

MTNR1A

risikoen for oral cancer. Den aktuelle undersøgelse undersøgte relationer mellem SNP’er (rs2119882) i promotoren og intron (rs13140012 og rs6553010) regioner i

MTNR1A

gen og risikoen for oral cancer (fig. 1A). De påvirkninger af disse SNPs kombineret med betel-møtrik tygge og tobaksforbrug, der fører til en modtagelighed for oral cancer, blev evalueret. Vi undersøgte også relationer mellem genetiske påvirkninger, miljømæssige engagementer, klinisk-patologiske karakteristika oral cancer. Til vores viden, er dette den første undersøgelse for at demonstrere en signifikant sammenhæng mellem

MTNR1A

polymorfier og oral carcinogenese

Skematisk præsentation af

MTNR1A

. (Gen ID: 4543) (A), der angiver placeringen af ​​de analyserede varianter (rs2119882, rs13140012, og rs6553010), (B) den ene observerede haploblock og den parvise LD foranstaltning, D ‘. Sort boks, utranslateret region; hvid boks, kodende region. Den røde farve afslører den formodede transskriptionsfaktorbindingssteder.

Materialer og metoder

Emner og prøvetagning

I 2007-2013 har vi rekrutteret 618 patienter (596 mænd og 22 kvinder med en gennemsnitsalder på 54,29 ± 11,28 år) på Chung Shan Medical University Hospital, Taichung, og Changhua Christian Hospital og Show Chwan Memorial Hospital, Changhua, Taiwan som tilfældet gruppen. I mellemtiden blev kontroller indskrevet fra fysisk undersøgelse i løbet af disse tre hospitaler, som også de faciliteter, sager blev indsamlet fra. I slutningen af ​​ansættelsen, blev i alt 560 deltagere (457 mænd og 103 kvinder med en gennemsnitsalder på 51.82 ± 14,72 år), der hverken havde selvrapporterede historie for kræft i nogen steder inkluderet. Desuden blev individer med oral præcancerøse sygdom såsom oral submukøs fibrose, leukoplakia, erythroplakia, verrucous hyperplasi osv udelukket fra kontrolgruppen. Erhvervsfrekvensen var ca. 92,9% (618/665) i de tilfælde og 80,8% (560/693) for kontrol. For begge tilfælde og kontroller, brugte vi et spørgeskema til at indhente oplysninger eksponering om betel-quid tygge, tobak, og alkoholforbrug. Medicinsk information af de sager, herunder TNM klinisk iscenesættelse, den primære tumor størrelse, lymfeknude involvering, og histologiske klasse, blev opnået fra deres journaler. Oral-cancer patienter klinisk iscenesat på tidspunktet for deres diagnose i henhold til TNM af amerikanske Blandede Cancer (AJCC) Iscenesættelse Manuel: fase I = T1N0M0; (7

th ed.) fase II = T2N0M0; fase III = T3N0M0, eller T1, T2, eller T3N1M0; og trin IV = enhver T4 læsion, enhver N2 eller N3 læsion, eller M1 læsion. Tumor differentiering blev undersøgt af en patolog ifølge AJCC klassificering. Whole-blodprøver indsamlet fra kontroller og OSCC patienter blev anbragt i rør indeholdende ethylendiamintetraeddikesyre (EDTA), straks centrifugeret, og derefter opbevaret ved -80 ° C. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Boards of Chung Shan Medical University Hospital, og informeret skriftligt samtykke til at deltage i undersøgelsen blev opnået fra den enkelte.

Valg af

MTNR1A

polymorfier

i alt 3 SNPs i

MTNR1A

blev udvalgt fra internationale HapMap Project data for denne undersøgelse. Vi inkluderede -386A /G (rs2119882) i promotor-regionen. rs13140012 og rs6553010, som er placeret i intron 1 af

MTNR1A

, blev udvalgt i denne undersøgelse, da disse 2 SNPs fandtes at ændre bindingsaffiniteterne af adskillige transkriptionsfaktorer [22].

genomisk DNA-ekstraktion

genomisk DNA blev ekstraheret under anvendelse af QIAamp DNA blod mini kits (Qiagen, Valencia, CA, USA) ifølge producentens anvisninger. Vi opløste DNA i TE-buffer (10 mM Tris og 1 mM EDTA; pH 7,8) og derefter kvantificeres det ved måling af den optiske densitet ved 260 nm. Det endelige præparat blev opbevaret ved -20 ° C og anvendt til at oprette skabeloner til polymerasekædereaktionen (PCR).

Real-time PCR

Allel diskrimination af rs2119882, rs13140012, og rs6553010 polymorfier af

MTNR1A

gen blev vurderet med ABI StepOne Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), og analyseret med SDS vers. 3.0 software (Applied Biosystems) under anvendelse af en TaqMan assay. Det endelige volumen af ​​hver reaktion var 5 pi, indeholdende 2,5 pi TaqMan Genotypebestemmelse Master Mix, 0,125 pi TaqMan probe mix, og 10 ng genomisk DNA. Real-time PCR omfattede en indledende denatureringstrin ved 95 ° C i 10 minutter, efterfulgt af 40 cyklusser ved 95 ° C i 15 s og derefter ved 60 ° C i 1 min.

Statistisk analyse

Forskellene mellem de 2 grupper blev betragtet som signifikante for

s

værdier af 0,05. Hardy-Weinberg ligevægt (HWE) blev vurderet ved hjælp af en goodness-of-fit

Χ

2

-test for biallelmarkører. Mann-Whitney

U

-test og Fishers eksakte test blev anvendt til sammenligning forskelle i fordelinger af patientens demografiske egenskaber mellem den ikke-cancer (kontrol) og oral-cancer grupper. De justerede odds ratio (OR, AORs) og 95% konfidensintervaller (CIS) af sammenhængen mellem genotypefrekvenser og risiko samt klinisk-patologiske karakteristika blev estimeret ved hjælp af flere logistiske regressionsmodeller, efter kontrol for andre kovariater. Vi analyserede alle data med statistiske Analytic System (SAS Institute, Cary, NC, USA) software til Windows.

Resultater

Den statistiske analyse af demografiske karakteristika er vist i tabel 1. Vi fandt signifikant forskellige fordelinger af alder (

s

= 0,001), køn (

s

0,001), betel-quid tygge (

s

0,001), alkoholforbrug (

s

0,001), og tobak (

s

0,001) mellem kontrol- deltagere og OSCC patienter. For at mindske mulig interferens af miljøfaktorer, blev AORs med 95% CIs anslået af flere logistiske regressionsmodeller efter kontrol for andre kovariater i hver sammenligning.

I vores rekrutteret kontrolgruppe, frekvenser af

MTNR1A

gener var i Hardy-Weinberg ligevægt (

s

0,05). Rekonstrueret bindingsuligevægt (LD) grunde til de 3 SNP’er er vist i fig. 1B. Genotypen fordelinger og sammenslutninger mellem kræft i mundhulen og gen-polymorfier af

MTNR1A

er vist i tabel 2. Alleler med de højeste distributions- frekvenser for rs2119882, rs13140012 og rs6553010 genotys af

MTNR1A

i både rekrutteret orale cancer patienter og raske kontroller var heterozygote T /C, heterozygot A /T, og homozygot A /A, henholdsvis. Efter justering for variabler, der var ingen signifikant forskel i at have oral cancer hos personer med rs2119882, rs13140012 og rs6553010 polymorfier af

MTNR1A

gen i forhold til vildtype (WT) individer.

kombinerede effekter af miljøfaktorer og

MTNR1A

gen SNPs på risikoen for oral cancer er vist i tabel 3 og 4. Blandt 748 rygere, personer med mindst 1 C allel af rs2119882, 1 T allel af rs13140012, eller en G allel af rs6553010 og betel-møtrik-tygge vane havde henholdsvis 42.00- (95% CI: 15,79 ~ 111,71), 27.96- (95% CI: 11.03 ~ 70,84), og 23,65 gange (95 % CI: 10,20 ~ 54,86) højere risiko for at have kræft i mundhulen. Personer med enten mindst 1 C allel af rs2119882, en T allel af rs13140012, eller en G allel af rs6553010 eller som tygges betelnød havde respektive risici ved 5.17- (95% CI: 2,75 ~ 9,70), 4.39- (95% CI : 2,30 ~ 8,36), og 4,15 gange (95% CI: 2,32 ~ 7,42) for at få kræft i mundhulen i forhold til personer med WT homozygote, der ikke tygge betelnød (tabel 3)

Blandt betel-møtrik forbrugerne i vores kohorte, individer med

MTNR1A

polymorfe rs2119882, rs13140012 eller rs6553010 gener og der røg havde tilsvarende 9.48- (95% CI: 2,58 ~ 34,79), 8.37- (95% CI: 1,84 ~ 38,01), og 5,33 gange (95% CI: 1.17 ~ 22.28) højere risiko for at have kræft i mundhulen sammenlignet med betel-quid chewers med WT-genet, som ikke røg (tabel 4). Desuden må folk, som enten var polymorfe for

MTNR1A

i rs2119882 eller som røget var på en 12.95-fold risiko (

s

0,05) for at udvikle kræft i mundhulen, i forhold til mennesker med WT gen, der ikke ryger (tabel 4). Ovenstående resultater tyder på, at

MTNR1A

gen polymorfier har stærke indvirkning på oral-kræft modtagelighed i betel-møtrik tyggere og /eller cigaretrygere. Om vurdering af samspillet mellem

MTNR1A

SNPs og betelnød tygge /rygning blandt ikke-rygere /ikke-tyggere kohorte. Fordi stikprøvestørrelse på ikke-rygere (90 sager) eller ikke-tyggere (140 tilfælde) i vores rekrutterede OSCC patienter er relativt for lille til at yderligere at opdele i 3 undergrupper (WT alleler, heterozygot mutant genotype og homozygot mutant genotype). Vi foreslog, at samspillet mellem

MTNR1A

SNPs og betelnød tygge /rygning blandt ikke-rygere /ikke-tyggere kunne ikke vurderes lige nu, og flere skal indsamles i vores fremtidige arbejde.

for at udforske virkningerne af polymorfe genotyper af

MTNR1A

på den kliniske status OSCC, vi klassificeret OSCC patienter i 3 undergrupper. I den første undergruppe havde patienterne homozygote WT alleler; i de andre 2 undergrupper de havde 1 polymorfe allel og 2 polymorfe alleler, hhv. Ingen signifikante sammenslutninger af de rs2119882, rs13140012 og rs6553010 gen polymorfier med clinicopathologic status blev observeret. Men blandt 478 oral-kræftpatienter, der tygges betel quid, dem, der havde en polymorf rs13140012 (T /T) gen havde en højere risiko for at udvikle en avanceret klinisk stadie (AOR: 2,76; 95% CI: 1,27 ~ 5,99;

s

= 0,01) og hals lymfeknude metastaser (AOR: 2,19; 95% CI: 1,01 ~ 4,74;

s

= 0,046) sammenlignet med patienter med rs13140012 WT, men der var ingen forskel i den primære tumor størrelse, distal metastase, eller histologisk bedømmelse (tabel 5).

Vi nærmere haplotyperne at vurdere de samlede virkninger af de 3 polymorfier på oral-kræft modtagelighed. Distributions- frekvenser af

MTNR1A

rs2119882, rs13140012 og rs6553010 haplotyper i vores rekrutterede personer blev analyseret. Den mest almindelige haplotype i kontrollen var TAA (56,2%), og det blev derfor valgt som reference. Sammenlignet med referencen, en

MTNR1A

haplotype, CTA, signifikant (

s

= 0,001) øgede risikoen for OSCC ved 1,77 gange (95% CI: 1,27 ~ 2,47) (tabel 6 ).

diskussion

i denne undersøgelse giver vi roman information af

MTNR1A

SNPs med oral cancer modtagelighed, interaktioner med miljømæssige risikofaktorer, og foreninger med clinicopathologic statusser.

pinealkirtlen hormon, melatonin, mest anerkendt for sin rolle i søvn og døgnrytme regulering, blev demonstreret at udøve onkostatiske virkninger både

in vivo

in vitro

i forskellige typer af maligne lidelser, såsom kræft i bryst og prostata, og gliomer [24-26]. I pattedyr har forskellige bindingssteder for melatonin blevet identificeret og de membranreceptorer MTNR1A og MTNR1B, som er af allerstørste kronbiologiske betydning.

MTNR1B

genvarianter blev rapporteret til at være en risikofaktor for at udvikle type 2-diabetes [27]. MTNR1A er langt mere rigelige end MTNR1B, og der er tegn på, at melatonin er vækst-hæmmende virkninger på flere kræftceller er MTNR1A receptor-afhængige [28, 29]. Foruden receptor-afhængig anticancer effekter, har melatonin blevet rapporteret at krydse membraner let og udøver flere receptor-uafhængig anticancer effekter. For eksempel kan melatonin inducere receptor-uafhængig anticancer virkninger gennem dets interaktioner med CaM, PI3K /Akt /ERK pathway, modulering SIRT1, ROS balance, og endda aktivering /hæmning af caspaser og andre proapoptotiske (Bam, Bax, Bak) eller anti-apoptotiske proteiner (Bd-XL, Bcl-2) [14]. I OSCC blev melatonin og MTNR1A rapporteret at udvise vækst-undertrykkende aktivitet og fandt, at

MTNR1A

gen er normalt nedreguleret eller tavshed gennem epigenetisk regulering [18, 30, 31]; dog har der ikke været nogen undersøgelser om sammenhængen mellem genetiske regulering af

MTNR1A

gen og kræft i mundhulen.

MTNR1A

gen er placeret på kromosom 4q35.1, og består af 2 exoner, der koder for et protein på 350 aminosyrer. En tidligere undersøgelse har vist, at en afvigende variant i promotorregionen af ​​

MTNR1A

omvendt var korreleret med dets ekspression i OSCC linjer [18]. Desuden blev der ikke mutation påvist i nogen af ​​de kodende exons (exon 1 og 2) i

MTNR1A

gen i nogen af ​​de cellelinjer testet, som viste sig at promotoren for

MTNR1A

er en funktionel region og er forbundet med MTNR1A ekspression [18]. SNP rs2119882 ligger i promotorregionen af ​​

MTNR1A

gen. Ifølge HapMap [32], kan rs2119882 fange de andre 2 SNPs (rs11721818 og rs7687823) i promoter region af

MTNR1A

gen. De 3 SNP’er dækkede 6,3 kb af promotorregionen af ​​

MTNR1A

gen. Derfor rs2119882 er den vigtigste funktionelle SNP i

MTNR1A

. Hertil kommer, tidligere rapporter også tilkendegivet, at et fragment indeholdende exon 1 og intron 1 i

MTNR1A

gen viste bemærkelsesværdig transkriptionel aktivitet [18], og polymorfier af rs13140012 kan påvirke bindingsaffiniteter flere transkriptionsfaktorer [22] . Ifølge disse resultater, SNP rs2119882 og 2 SNP’er (rs13140012 og rs6553010) placeret i intron 1 af

MTNR1A

blev undersøgt i vores studie.

I vores undersøgelse,

MTNR1A

gen SNPs (rs2119882, rs13140012, og rs6553010) alene ikke bidrager til oral-cancer modtagelighed. De synergistiske virkninger af miljøfaktorer (betelnødder quid tygge og cigaretrygning) og

MTNR1A

gen polymorfier på risikoen for oral cancer er godt demonstreret. Svarende til vores undersøgelse, viste vores tidligere undersøgelser, at genetiske polymorfier af et onkogen (f.eks

CA-9

) eller tumorsuppressorgen alene (fx

RECK

) var ude af stand til at forudsige risikoen af oral cancer. Men efter kombineret med oplysninger om kræftfremkaldende eksponering, blev der observeret en signifikant effekt for at forudsige oral-kræft modtagelighed [10, 11]. Kræftfremkaldende eksponering og en mulig genetisk disposition kan variere mellem forskellige geografiske områder. En taiwansk kohorte undersøgelse [33] viste, at betel quid tygge og rygevaner var risikofaktorer for at udvikle kræft i mundhulen. I denne undersøgelse blev fundet højere andele af personer med betel quid tygge og rygevaner blandt patienter oral-cancer (77.3% og 85,4%) end i kontrolgruppen (16,6% og 39,3%), hvilket indikerer, at betel quid tygge og tobaksrygning vaner er stærkt forbundet med øget risiko for kræft i mundhulen. Endvidere kan den synergistiske virkning af betel quid tygning og rygning i udviklingen oral cancer forklares ved nogle tidligere undersøgelser. Den betel quid brugt i Taiwan indeholder arecanødder møtrik, kalk, og piper betel blomsterstand eller blad [34]. Hydroxychavicol, en phenol bestanddel af betel blade, har kapacitet til at modulere de toksiske virkninger medieret af cigaret kræftfremkaldende, benzo [a] pyren, ved at inducere

dihydrodiol dehydrogenase

genmutationer [35]. Beviser viste, at alkalisk spyt genereret ved at tygge betel quid kan spille en rolle i cigaret-relateret nicotin-induceret DNA-ødelæggelse, og reaktive oxygenarter kan være involveret i at generere denne DNA-beskadigelse [36]. På nuværende tidspunkt ved vi, at ektopisk udtryk for MTNR1A kan undertrykke væksten af ​​OSCC celler, men udtryk for MTNR1A i OSCC er normalt nedreguleres i forhold til normale orale epitelceller [18]. Tidligere rapporter viste, at betel-quid og tobak kræftfremkaldende stoffer kan inducere ekspressionen af ​​hypoxi-inducerbare transskription faktor, tidlig vækst respons gen 1 (Egr-1), i buccale fibroblaster [37] og lungevæv [38], hhv. Egr-1 er anerkendt som en transkriptionel suppressor af

MTNR1A

gen [39]. Desuden blev rs2119882 SNP også rapporteret at resultere i kvantitative ændringer af

MTNR1A

hos patienter med PCOS [23]. Vi har dog ingen beviser for, at polymorfier af rs2119882, rs13140012 eller rs6553010 direkte kan påvirke

MTNR1A

udtryk i patienter med OSCC. Ifølge vores nuværende data, hypotese vi, at betel-quid og tobak kræftfremkaldende stoffer kan ændre

MTNR1A

promotor-aktivitet afhængig af tilstedeværelsen af ​​rs2119882, rs13140012, og rs6553010 polymorfier, men dette spørgsmål bør undersøges nærmere i fremtiden.

Det blev rapporteret, at

MTNR1A

i OSCC er normalt vist sig at være mindre, og

MTNR1A

promotor methylering har en højere forekomst i OSCC sammenlignet med tilsvarende normale slimhinde. Proteinet ekspression af MTNR1A i OSCC blev omvendt associeret med T fase og samlet overlevelse [18]. I den foreliggende undersøgelse, betel quid-tygge oral-kræftpatienter med

MTNR1A

rs13140012 T /T mutation typen havde højere risiko for at udvikle avanceret klinisk fase og lymfeknude metastaser end dem med WT. Dette resultat indebærer også en affinitet betel-quid kræftfremkaldende stoffer i MTNR1A funktion og dens udtryk, og derefter oral cancer lettere fortsætter til et fremskredent stadium og metastase. Adskillige aminosyremutationer i MTNR1A er blevet rapporteret at påvirke bindingsaffiniteten af ​​melatonin [40], men SNP’eme undersøgte vi her alle placeret på promotor eller intron region og kan ikke inducere aminosyreændring på MTNR1A. Desuden MTNR1A rs13140012 A er T mutation blevet rapporteret at påvirke bindingsaffiniteten af ​​flere transskription faktor (er) [22], og vi foreslog, at rs13140012 A kan T-variant handle i kombination med betel-quid kræftfremkaldende stoffer og andre endnu at identificere funktionelle varianter i genet for at påvirke MTNR1A udtryk og risikoen for at udvikle avanceret klinisk fase og metastase i OSCC patienter. Imidlertid bør den underliggende mekanisme blive belyst i laboratoriet og klinisk.

En række SNPs kan være tavse, dvs. uden nogen direkte virkning på genprodukter. I kraft af LD, der eksisterer på tværs af humane genom, kan de stadig anvendes som genetiske markører til at lokalisere tilstødende funktionelle varianter, der bidrager til sygdom. Når hver SNP konstruere haplotype har en ægte bidrag til modtagelighed for sygdom, selvom unapparent, kan haplotype analyser giver en større statistisk styrke og er undertiden fordelagtigt i forhold analyse af en individuel SNP til detektering af en associering mellem alleler og en sygdom fænotype [41] . Vi analyserede bidrag fra de forskellige haplotype kombinationer af 3

MTNR1A

SNP’er (rs2119882, rs13140012, og rs6553010) til risikoen for oral cancer og til sidst fundet, at CTA haplotypen viste en høj risiko for OSCC. Det er muligt, at CTA haplotypen af ​​

MTNR1A

er i LD med andre funktionelle polymorfier, der er ansvarlige for en modtagelighed for OSCC.

Sammenfattende til vores viden, er dette den første undersøgelse til viser statistisk sammenhæng blandt de

MTNR1A

polymorfi, betel quid-tygge og tobak rygevaner, og modtagelighed for oral udvikling af kræft. Betel quid-tygge oral-kræftpatienter med

MTNR1A

rs13140012 T /T polymorfi havde en højere risiko for at udvikle en avanceret klinisk stadie og hals lymfeknude metastaser end WT luftfartsselskaber. Men vi mangler stadig en overbevisende mekanistisk forklaring på dette fænomen og bør undersøges nærmere i fremtiden.