PLoS ONE: prostata sundhed Index (Phi) og prostatakræft Antigen 3 (PCA3) væsentlig forbedring prostatakræft Detection på Initial biopsi i en Total PSA Range på 2-10 ng /ml

Abstrakt

Mange bestræbelser på at reducere prostataspecifikt antigen (PSA) overdiagnostik og overbehandling er foretaget. Til dette formål har prostata sundhed Index (Phi) og prostatakræft Antigen 3 (PCA3) blevet foreslået som nye mere specifikke biomarkører. Vi evaluerede evnen af ​​phi og PCA3 at identificere prostatacancer (PSA) ved første prostatabiopsi hos mænd med total PSA-området 2-10 ng /ml. Udførelsen af ​​phi og PCA3 blev evalueret i 300 patienter, der gennemgår første prostata biopsi. ROC kurve analyser testet nøjagtighed (AUC) af phi og PCA3 forudsige PCa. Afgørelse curve analyser (DCA) blev anvendt til at sammenligne den kliniske effekt af de to biomarkører. Vi fandt, at AUC værdi phi (0,77) var sammenlignelige med% p2PSA (0,76) og PCA3 (0,73) med ingen signifikante forskelle i parvise sammenligning (% p2PSA vs phi p = 0,673,% p2PSA vs. PCA3 p = 0,417 og phi vs. PCA3 p = 0,247). Disse tre biomarkører betydelig bedre end fPSA (AUC = 0,60),% fPSA (AUC = 0,62) og p2PSA (AUC = 0,63). Hos DCA, phi og PCA3 udstillet en meget tæt nettofordel profil indtil tærsklen sandsynlighed på 25%, så phi indeks viste højere nettogevinst end PCA3. Multivariable analyse viste, at tilsætning af phi og PCA3 til basen multivariable model (alder, PSA,% fPSA, DRE, prostatavolumen) steg prædiktive nøjagtighed, hvorimod ingen model forbedret enkelt biomarkør ydeevne. Endelig viste vi, at forsøgspersoner med aktiv overvågning (AS) kompatibel kræft havde signifikant lavere phi og PCA3 værdier (p 0,001 og p = 0,01, henholdsvis). Afslutningsvis både phi og PCA3 sammenligneligt øge nøjagtigheden forudsige tilstedeværelsen af ​​PCa i total PSA intervallet 2-10 ng /ml ved indledende biopsi, bedre resultater end i øjeblikket anvendes% fPSA

Henvisning:. Ferro M, Bruzzese D , perdona S, Marino A, Mazzarella C, Perruolo G, et al. (2013) prostata sundhed Index (Phi) og prostatakræft Antigen 3 (PCA3) væsentlig forbedring prostatakræft Detection på Initial biopsi i en Total PSA Range på 2-10 ng /ml. PLoS ONE 8 (7): e67687. doi: 10,1371 /journal.pone.0067687

Redaktør: Zoran Culig, Innsbruck Medical University, Østrig

Modtaget: Marts 21, 2013; Accepteret: 19 maj 2013; Udgivet: 4 jul 2013

Copyright: © 2013 Ferro et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Finansiering:. Adgang Hybritech p2PSA ([-2] proPSA) reagenser og Access to Immunoassay systemet blev leveret af Beckman Coulter Italien. De finansieringskilder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser. Forfatterne modtaget støtte fra en kommerciel kilde (Beckman Coulter Italien). Dette ændrer ikke forfatternes tilslutning til alle PLoS ONE politikker om datadeling og materialer.

Introduktion

Den udbredte anvendelse af PSA-screening og udvidede prostata biopsi protokoller stærkt forøget forekomst af PCa og påvisning af lav risiko tumorer, der kan ikke klinisk fremskridt under levetid. Men præoperative værktøjer (såsom PSA og DRE) mangler, nøjagtighed at undgå mange negative biopsier og at forudsige begrænset PCa ved radikal prostatektomi (RP) [1].

Således flere undersøgelser undersøgt muligheden af ​​nye biomarkører til forbedre PCa diagnose reducerer unødvendige biopsier og at skelne mellem aggressive og langsomt voksende kræftformer undgå overbehandling. For nylig har Prostatakræft antigen 3 (PCA3) og phi (prostata sundhed indeks) blevet foreslået som nyttige redskaber i prostatacancer patientpleje [2] – [8].

I 2012 PCA3 blev godkendt af de amerikanske sundhedsmyndigheder and Drug Administration (FDA) til brug hos mænd planlagt til gentage biopsi og [-2] proPSA for første biopsi beslutninger i mænd med PSA koncentrationer i intervallet 4-10 ng /ml og negative DRE.

For nylig, Stephan et al [9] sammenlignet urin PCA3, transmembrane protease, serin 2 (

TMPRSS2

): v-ets erythroblastosis virus E26 onkogen homolog (aviær) (

ERG

) gen-fusion ( T2: ERG), og serum phi til at forudsige biopsi resultat i et multicenterstudie med mænd med PSA værdier mellem 0-20 ng /ml gennemgår først og gentag biopsi

Desuden Scattoni et al [10]. i en to centre undersøgelse rapporterede, at phi klaret sig bedre end PCA3 som indikator for udfaldet både i indledende og gentagne biopsi.

Still, en direkte sammenligning af phi og PCA3 i en enkelt undersøgelse center i fag gennemgår første biopsi med PSA-værdierne omfattet i den “grå” zone 2-10 ng /ml har ikke været tilgængelige indtil nu.

Derfor er formålet med den foreliggende undersøgelse var at sammenligne den diagnostiske evne PCA3 og phi hos mænd, der havde gennemgået indledende biopsier. Desuden har vi stratificeret patient risiko før behandling, efter Prias kriterier [11], således vi evalueret ikke kun mulighed for de to biomarkører til at opdage PCa, men også deres korrelation med aktiv overvågning (AS) elegibility.

Materialer og metoder

undersøgelse Befolkning

Før prostata biopsi (minimum 16 kerner), blev 332 forsøgspersoner indskrevet i et prospektivt observationsstudie, der er godkendt af hospitalets etiske komité. Blod og urinprøver blev indsamlet i henhold til forudbestemte standardprocedure [12]. Deltagerne forudsat skrevet godkendt samtykke. Etisk godkendelse til denne undersøgelse blev givet af den institutionelle etiske komité for IRCCS Fondazione G. Pascale, Napoli, Italien (M2 /33)

Blandt disse 300 mødte kriterierne for denne undersøgelse:. Alder over 50 år , ingen forudgående prostata kirurgi og biopsi, ingen bakteriel akut eller kronisk prostatitis, ingen brug af 5-a-reduktaseinhibitorer, PSA-værdierne indbefattet mellem 2 og 10 ng /ml, tilgængeligheden af ​​serumprøver og tilsvarende kliniske data og gennemførelse af mindst en 16 core skabelon biopsi efter indskrivning. Den endelige undersøgelse kohorte omfattede 108 PCA patienter (36%) og 192 (64%) med ingen tegn på malignitet (NEM).

Metoder

Deltagerne havde blod trukket før DRE ved hvert besøg. Helblod fik lov til at størkne før serum blev separeret ved centrifugering. Serum portioner blev opbevaret ved -80 ° C indtil prøverne blev bearbejdet ifølge Semjonow et al [13]. Prøverne blev analyseret i blindede mode for PSA, fPSA og p2PSA af Access2 Immunoassay System analysator (Beckman Coulter, Brea, CA, USA) kalibreret mod WHO standard for PSA og fPSA. Den analytiske ydeevne af målingerne vurderes med kontrolmaterialer (Beckman Coulter) viste værdier inden for de tilladte anbefalede grænseværdier.

Efter en DRE med 3 slag pr lap som tidligere beskrevet [14], blev urinprøver indsamlet (PROGENSA PCA3 urinprøve samling kit, Gen-Probe), og PROGENSA PCA3 assay (Gen-Probe, San Diego, CA, USA) blev udført retrospektivt i alle prøver

PCA3 score blev beregnet som:. (mRNA PCA3 ) /(mRNA PSA) X 1000. transrektal ultrasonografi blev anvendt til bestemmelse prostatavolumen.

Patienter undergik prostata biopsier efter en standardmetode institutionel mætning ordning, som bestod af mindst 16 nålebiopsi kerner opnået under transrektal-ultralyd (TRUS) vejledning. Primær og sekundær Gleason score blev tildelt af en enkelt uro-genital patolog blindet til biomarkører værdier, ifølge konsensus konference International Society of Urologiske Patologi definitioner [15] i 2005.

Statistisk analyse

Alle statistiske analyser blev udført i R (R Development Core Team, 2012).

Median [min-max] blev brugt til at beskrive kontinuerlige variabler mens kategoriske variabler blev rapporteret som antallet af hændelser og procenter. Mann-Whytney og Chi-square test blev brugt til æsler forskelle blandt PCa og NEM fag. Den prædiktive nøjagtighed af de enkelte markører blev målt ved arealet under ROC-kurven (AUC). Forskelle i diagnostiske ydeevne blev vurderet ved hjælp af De Long metoden. På grund af det store antal af de parvise sammenligninger mellem markører og til at styre familien-wise fejlprocent på niveau α = 0.05, blev betydningen af ​​Delong test statistikker vurderes ved hjælp af adaptive Bonferroni procedure [16]. Følsomheder og særlige på forskellige cutoff (høj følsomhed og bedste kombination af sensitivitet og specificitet) blev sammenlignet ved hjælp af Mc NEMAR test for parrede proportioner. Multivariabel logistisk regressionsanalyse blev udført for at vurdere, om tilsætning af enten PCA3 eller phi øget forprogrammeret nøjagtighed af en base sæt prædiktorer rutinemæssigt anvendes som screeningsværktøj til påvisning af prostatakræft. Endelig blev afgørelse Curve analyse [17] bruges til at sammenligne den nettofordel (beregnes ved at trække andelen af ​​falsk positive fra andelen af ​​sande positive, idet førstnævnte vægtet med de relative skader af falsk positive og falsk negative resultater) ved at bruge phi og PCA3 i vejledende oprindelige afgørelse biopsi. Statistisk signifikans blev sat til p. 0,05 (medmindre i AUC parvise sammenligninger som ovenfor anført)

Resultater

De demografiske og kliniske karakteristika af undersøgelsespopulationen (n = 300) er anført i tabel 1.

Den gennemsnitlige alder (± SD) af alle de emner, der indgår i denne undersøgelse var 60,4 ± 6,0 år. Positiv biopsi til PCA blev fundet i 108 (36%) patienter. Ingen signifikante forskelle blev fundet mellem patienter med NEM og dem med PCa for PSA, prostata volumen og PSA tæthed, (p = 0.580, 0,413 og 0,266 henholdsvis). Alder (p 0,001), fPSA (p 0,003),% fPSA (p 0,001), p2PSA ( 0,001),% p2PSA ( 0,001), phi ( 0,001), PCA3 ( 0,001), procentdel af positive DRE (p 0,001) og positiv familiær disposition (p = 0,01) afveg betydeligt mellem PCA og NEM patienter

Univariable Analyse

i tabel 2 og i figur 1, resultaterne af. ROC-kurve analyse for alle markører er vist. Den største AUC s blev opnået med phi (0,77; 95% CI 0,72 til 0,83),% p2PSA (0,76 med 95% CI 0,71-0,82) og PCA3 (0,73 med 95% CI 0,68-0,79) med ingen signifikante forskelle i parvise sammenligning ( p = 0,673 sammenligne% p2PSA vs phi, p = 0,417 sammenligne% p2PSA vs PCA3 og p = 0,247 sammenligne phi vs PCA3). Alle af dem udkonkurreret fPSA og% fPSA selv efter Bonferroni korrektion for multiple sammenligninger (p 0,05 DeLong metode data ikke vist). Phi,% p2PSA og PCA3 viste også samme grad af specificitet på højt niveau (90%) af følsomhed (p 0,05, Mac-NEMAR test data ikke vist). Når man overvejer cutoff opnå den bedste kombination af følsomhed og specificitet, både% p2PSA og phi viste en signifikant forbedring i følsomhed med hensyn til PCA3 (0,14, 95% CI [fra 0,04 til 0,24], p = 0,01 og 0,19, 95% CI [ ,,,0],0,08-0,30], p. 0,01 henholdsvis) uden en signifikant forskel i specificitet

Multivariable Analyse

Både phi og PCA3 fungerede som uafhængige prædiktorer for PCa når de tilsættes til en base sæt prædiktorer, herunder alder, PSA,% fPSA, EDR og prostata volumen (tabel 3). Den diagnostiske nøjagtighed af basen multivariable model blev signifikant forbedret ved tilstedeværelsen af ​​phi (0,72, vs 0,82, p 0,001), PCA3 (0,72 vs 0,77 p = 0,015) og kombinationen af ​​begge mærker (0,72 vs 0,83 p 0,001) . Men de multivariable modeller ikke forbedre AUC over både phi og PCA3 som vist ved univariable analyse. (P 0,05, De Long metode, data ikke vist)

DCA Analyse

Resultater af DCA-analyse er rapporteret i figur 2. Phi og PCA3 udstillet en meget tæt nettofordel profil indtil tærsklen sandsynlighed på 25%, efter at phi indekset havde en øget nettofordel mod PCA3 der holder ud for det definerede område af klinisk plausibel tærskel sandsynligheder (10-40%) [18]. For eksempel ved en tærskel sandsynlighed på 30%, den nettofordel forbundet til phi indeks og PCA3 var lig med 17,6% og 13,4%, hhv. Dette betyder, at anvendelse af phi indeks som diagnostisk værktøj medført en reduktion i antallet af unødvendige biopsier 21% uden at øge andelen af ​​PCa som korrekt undergik til biopsi, sammenlignet med en reduktion på 11% opnås ved anvendelse PCA3.

den nettofordel (beregnes ved at trække andelen af ​​falsk positive fra andelen af ​​sande positive, idet førstnævnte vægtet med de relative skader af falsk positive og falsk negative resultater) af både phi og PCA3 er plottet mod tærsklen sandsynlighed (sandsynligheden af PCa hvor fordelene ved at vælge biopsi eller ingen biopsi betragtes lige). Solid linjer repræsenterer nettofordel forbundet til benchmarking strategier biopsi alle eller ingen mænd uafhængigt af enhver diagnostisk redskab.

Univariable Analyse og aktiv overvågning Prædiktorer

I figur 3 rapporterede vi resultater af univariable analyse test evne enten phi eller PCA3 i at diskriminere gunstig fra ugunstig PCa efter Prias kriterier (biopsi Gleason score ≤6, antallet af positive kerner ≤2 og PSA tæthed ≤20%,). Personer med prostatakræft kompatibel med AS havde signifikant lavere phi og PCA3 værdier end dem, der ikke matcher Prias kriterier (p 0,001 og p = 0,01, henholdsvis). Både phi og PCA3 udviste et signifikant forskellig profil mellem grupper hensyn Gleason score og antal positive kerner, hvorimod ingen af ​​de to biomarkører var forbundet til PSA tæthed dikotomiseret på værdien af ​​20%.

Box plot viser distribution af PCA3 værdier (øverste panel) og phi værdier (lavere panel) hos patienter med biopsi bevist PCa klassificeret i henhold til kriterierne Prias for aktiv overvågning. Data er vist som median (horisontal linje i boksen), og Q1 og Q3 (grænser boks). Whiskers repræsenterer den laveste og de højeste værdier, som ikke er outliers (dvs. datapunkter under Q1-1.5x IQR eller over Q3 + 1,5x IQR) eller ekstreme værdier (dvs. datapunkter under Q1-3xIQR eller over Q3 + 3xIQR). Dots repræsenterer afvigende værdier og asterisk repræsenterer ekstreme værdier. Q1 = 25. percentil; Q3 = 75. percentil; IQR (interkvartile område) = Q3-Q1.

Diskussion

Det er almindeligt accepteret, at PSA lader meget tilbage at ønske som førstevalg diagnostiske test og som prædiktiv prognostisk indikator. For at supplere oplysningerne fra PSA analyse flere biomarkører er blevet foreslået som phi indeks og PCA3 score [2] – [7]

Vi har for nylig rapporteret [8], at PCA3 og phi udføre sammenligneligt i 160 mænd gennemgår først. prostata biopsi med PSA værdier mellem 0 og 20 ng /ml. Følgelig Stephan et al [9] fandt, at evnen til at påvise PCa af PCA3 og phi ikke var signifikant forskellige i et polycentrisk kohorte af 246 mænd, der gennemgår først og gentag biopsier med PSA-værdier mellem 0 og 20 ng /ml. I samme rapport viste forfatterne, at selv PCA3 havde den største AUC hos gentagelsen biopsi kohorte i 2-10 ng /ml TPSA sortiment gruppe med negativ DRE og i den indledende biopsi kohorten de to biomarkører er ligeledes i stand til at opdage PSA. På den anden side, univariable og multivariabel analyse udført af Scattoni et al [10] viste, at phi var lidt mere præcis end PCA3 både i første og gentagen biopsi indstilling.

I denne undersøgelse fandt vi, at PCA3 og phi udføres sammenligneligt i en undersøgelse befolkningen, herunder 300 forsøgspersoner gennemgår første biopsi med PSA-værdier, der indgår i den “grå” zone 2-10 ng /ml. Til forskel fra to tidligere undersøgelser [8], [9], at kombinationen af ​​de to biomarkører billede ingen yderligere forøgelse af den diagnostiske magt i vores kohorte. Dette resultat kan forklares på grundlag af den undersøgte population er udvalgt ved forskellige inklusionskriterier især DRE, range familiens historie og PSA-værdierne anvendt i den foreliggende undersøgelse.

Multivariable analyse viste, at tilsætning af phi og PCA3 til en basismodel herunder øjeblikket anvendes PCA prædiktorer øger prædiktiv nøjagtighed, ifølge Scattoni et al [10]. nytten af ​​multivariable modeller skal dog yderligere og grundigt undersøgt, fordi ingen model forbedret ydeevne enkelt biomarkør, som allerede rapporteret i vores tidligere undersøgelse [5].

Vores resultater åben diskussion om, hvorvidt phi eller PCA3 kunne anbefales som den bedste enkelt parameter ud over PSA “grå” værdier som første linje diagnostisk test for PCa detektion.

for nylig [7], [19], to forskellige prospektive multicenter undersøgelser antydet, at phi og% p2PSA forudsat væsentligt bedre kliniske resultater end andre PSA molekylære former analyser i forbindelse med afsløring PCa i 2-10 ng /ml TPSA rækkevidde. Hansen et al [20] viste, at PCA3 opnået uafhængig markør status PCa hos personer, der gennemgår første prostata biopsi. I studier, der sammenligner phi og PCA3 præstationer i blandet biopsi patient kohorte [19], PCA3 score var mere præcis end phi i indstillingen for gentagelse biopsi.

Begge biomarkører er overlegen i forhold til den behandling alle strategi biopsi hver patient kun en del (20-40%) af det definerede område af interesse for prostatakræft tærskel sandsynlighed intervallet [18]. Endvidere phi definitivt overgår PCA3 for tærskelværdier sandsynligheder over 25%.

Derfor på grund af sin lettere og billigere teknologi, dens nedre ubehag for patienterne og dens bedre evne til at reducere unødvendige biopsier (som vist ved DCA), phi skal nok anbefales som den bedste analysen ud over PSA som første linje diagnostisk test for PCa detektion.

samlet foreslået litteratur at PCA3 kunne reserveres for de patienter, der gennemgår gentagne biopsier, for hvem er en veletableret biomarkør [2]. På den anden side, phi fremstår som en billigere assay end PCA3, der holder lover at hjælpe urolog at planlægge at tage eller ikke første biopsi, især hvis fremtidige undersøgelser vil yderligere bekræfte phi test stabilitet og reproducerbarhed [7].

Desuden er der i dette studie vi først vurderet korrelationen af ​​phi og PCA3 med prognostisk biopsi udfald såsom Gleason sum og positive kerne numre, og med PSA tæthed. Vi fandt, at de to biomarkører væsentligt korrelere med Gleason sum højere end 6 og antallet af positive kerner højere end 2, og omvendt med AS kriterier kompatibilitet. Tidligere offentliggjorte rapporter undersøgt værdien af ​​phi eller PCA3 at forudsige biopsi omklassificering under AS [21] – [23] og patologiske træk ved radikal prostatektomi [24], [25]. Vores opmuntrende resultater kan bidrage til at forbedre udvælgelsen af ​​patienter er berettiget til aktiv overvågning efter Prias kriterier eller til nerveforgrening-besparende kirurgi. Der er behov for fremtidige multinstitutional undersøgelser af større befolkning til at kontrollere, om kombinationen af ​​phi og PCA3 kan forbedre biopsi omklassificering i fag indskrevet i en AS-program.

styrke i vores undersøgelse er bosat i et enkelt center datasæt, herunder fag på første biopsi giver os mulighed for at vurdere netto klinisk fordel for en markør frem for den anden, og at definere cut-offs beregnet på en stor befolkning. Desværre, PCa patienter nummer er ikke nok til at vurdere muligheden for phi og PCA3 alene eller i kombination til at forudsige klinisk lokaliseret kræft kompatibel med vagtsomme venter.

Konklusioner

Hos patienter med en TPSA mellem 2 og 10 ng /ml, phi og PCA3 er de stærkeste prædiktorer for PCa og er betydeligt mere præcis end de for tiden anvendte tests i PCa afsløring. Desuden er de to biomarkører stærkt korreleret med biopsi resultater, hvilket tyder på en potentiel rolle i AS udvalg patienter.