PLoS ONE: et landsdækkende Cancerregisteret-Based Undersøgelse af adenosquamøst Carcinoma i Taiwan

Abstrakt

Baggrund

Adenosqamous carcinom (ASC) er en sjælden sygdom, der involverer forskellige organer, men der er ingen storstilet populationsbaseret sammenlignende undersøgelser på ASC blandt forskellige organer.

Metoder

forekomsten og samlet overlevelse af ASC blandt forskellige organer i tilfælde diagnosticeret i Taiwan fra 1. januar 2003 til december 31, 2010 blev beregnet og sammenlignet ved hjælp af data fra Taiwan Cancerregisteret (TCR). De forskellige organer blev klassificeret og opdelt i tre forskellige systemer: den kvindelige reproduktive, respiratorisk, og fordøjelsessystemet. Survival-analyse blev også sammenlignet blandt 30,850 patienter diagnosticeret som ASC, adenocarcinom (AC) eller pladecellekræft (SCC) i organer med hyppige ASC.

Resultater

I løbet af undersøgelsen periode, i alt 576 ASC tilfælde blev diagnosticeret i Taiwan. Den mest almindelige primære system var respiratoriske (73,8%), efterfulgt af ernæringsmæssig (16,2%) og kvindelige reproduktive (10%). Den samlede overlevelse var signifikant højere for sager, der involverer den kvindelige reproduktive system, efterfulgt af respiratoriske og fordøjelsessystemet (

P

= 0,016). Den mediane samlede overlevelse var værre i mænd end kvinder for sager, der involverer luftvejene (22,4 vs. 31,8 måneder,

P

= 0,044). Multivariat analyse viste, at alder ≧ 65, mere avancerede T og N var uafhængige ugunstige prognostiske faktorer af den samlede overlevelse i ASC. ASC histologi er en uafhængig ugunstig prognostisk faktor i forhold til AC og SCC.

Konklusioner

ASC på en alderdom og mere avancerede T og N blev fundet at være forbundet med en dårlig prognose.

Henvisning: Lan YT, Huang KH, Liu CA, Tai LC, Chen MH, Chao Y, et al. (2015) En landsdækkende Cancerregisteret-Based Undersøgelse af adenosquamøst Carcinoma i Taiwan. PLoS ONE 10 (10): e0139748. doi: 10,1371 /journal.pone.0139748

Redaktør: Sheng-Nan Lu, Kaohsiung Chang Gung Memorial Hospital, TAIWAN

Modtaget: 19 Maj 2015; Accepteret: September 15, 2015; Udgivet: 7 okt 2015

Copyright: © 2015 Lan et al. Dette er en åben adgang artiklen distribueres under betingelserne i Creative Commons Attribution License, som tillader ubegrænset brug, distribution og reproduktion i ethvert medie, forudsat den oprindelige forfatter og kilde krediteres

Data Tilgængelighed: Alle relevante data er inden for papir og dens støtte Information filer

Finansiering:. den aktuelle analyse blev støttet af SZU-Yuan Research Foundation for Intern Medicin (Nummer: 103.024). Den bidragyder havde ingen rolle i studie design, indsamling og analyse af data, beslutning om at offentliggøre, eller forberedelse af manuskriptet

Konkurrerende interesser:.. Forfatterne har erklæret, at der ikke findes konkurrerende interesser

Introduktion

De histologiske træk af adenosquamøst carcinom (ASC) omfatter en infiltrere neoplasma med solide og glandulær komponenter; skællede differentiering fremgår af enkelte celle keratinisering, intercellulære broer, keratin perle dannelse og /eller dyskeratosis, og glandulær differentiering af forskellige størrelse kirtel formationer og intracellulære og intraluminale mucin]. For at kvalificere sig som ASC, skal begge adenocarcinom og pladecellekræft komponenter være til stede. ASC har aggressive klinisk-patologiske funktioner og en dårligere prognose end typiske adenokarcinomer.

ASC er en sjælden variant af metaplastisk carcinom i forskellige organer, og den prognostiske rolle ASC histologi er anderledes blandt organer. For eksempler, ASC’er for brystkræft [2] er ofte lav kvalitet og præget af en gunstig prognose. I livmoderhalskræft, forbliver kontroversielt, om ASC histologiske subtype er en uafhængig prognostisk faktor. Selv om nogle undersøgelser ikke skelner mellem adenocarcinom og ASC og omfatter ASC som en undertype af adenocarcinom, når de evaluerer resultaterne af livmoderhalskræft [3-6], rapporterer andre undersøgelser, at patienter med ASC har en dårligere prognose end dem med adenocarcinom [7 -9].

i lungekræft, ASC er en usædvanlig og aggressiv form for ikke-småcellet lungekræft og tegner sig for 0,4-4% af alle lungekræfttilfælde [10-16]. I hoved- og halscancer, ASC er en sjælden malignitet og tumor adfærd er ekstremt aggressive, med 80% af patienterne udvikler metastaser [17,18].

I fordøjelsessystemet, esophageal ASC er en sjælden sygdom, repræsenterer 0,92% af alle esophageal carcinomer; prognosen er dårligere end for esophageal pladecellecarcinom men magen til den for ringe differentierede SCC patienter [19,20]. ASC i gastrisk kræft er meget sjælden, bestående 0,5% af alle gastrisk maligniteter [21-24]; de fleste af de tilfælde, der indberettes asiater, og sygdommen er associeret med en dårlig prognose. ASC i kolorektal cancer er så sjældent som 0,09% og er forbundet med højere samlet og kolorektal dødelighed sammenlignet med adenocarcinom [25]. Med hensyn til leveren, de fleste maligne primære tumorer er hepatocellulært carcinom og cholangiocarcinom. ASC af leveren som anses for at være en variant af cholangiocarcinom er meget sjælden og har en dårlig prognose [1]. I ekstrahepatisk galdegang, ASC udgør 2-5% af tilfældene, med en dårligere overlevelse end i tilfælde af adenocarcinom [26]. Disse resultater foreslog en meget lav forekomst af ASC i forskellige organer.

Denne undersøgelse analyserede forekomsten og den samlede overlevelse på ASC’er i Taiwan ved hjælp af data fra Taiwan Cancerregisteret (TCR) 2003-2010. desuden har vi udført også overlevelse analyse for patienter diagnosticeret som AC, SCC eller ASC i organer hyppige med ASC. Til vores viden, er dette den første landsdækkende cancer register-baserede undersøgelse af ASC’er.

Materialer og metoder

De ASC tilfælde diagnosticeret mellem den 1. januar, 2003 og den 31. december, 2010, blev identificeret fra TCR, som blev etableret i 1979 for at overvåge forekomst og dødelighed af kræft i Taiwan [27]. I det nuværende system, TCR registrerer 97% af kræfttilfælde i Taiwan [27], og kvaliteten af ​​TCR er sammenlignelig med andre veletablerede kræftregistre verdensplan [28,29]. De morfologi (M) koder af International Classification of Diseases for Onkologi, Field Trial Edition (ICD-O-FT) (for dem diagnosticeret fra 1. januar 1996 til 31. december, 2001) eller International Classification of Diseases for Oncology, Third udgave (ICD-O-3) (for dem diagnosticeret efter 1. januar 2002) blev anvendt til at identificere ASC, adenocarcinom (AC) og pladecellecarcinom (SCC) tilfælde. M kode er 8560/3 for ASC, 8140/3 for AC, og 8070/3 for SCC. ICD-koder til at identificere de steder, ASC’er er præsenteret i tabellen i S1 tabel.

mandlige og kvindelige (M /F) nøgletal for alle ASC og de tilfælde af organsystemer blev beregnet. Placeringen af ​​ASC blev adskilt i tre systemer, herunder det kvindelige reproduktive system, åndedrætssystemet, og fordøjelsessystemet. Datoen for død for ASC sager blev bestemt ved forbinder TCR data til den nationale død database. Fordi overlevelsesrater for ASC i fordøjelsessystemet var fattige og de fleste patienter døde inden for 3 år, bruger vi log-rank test for at beregne den mediane samlede overlevelse (OS) af ASC’er i stedet for 3-yr eller 5-års OS for alle systemer kombineret ved hvert system for sig, og efter køn. Vi udførte også overlevelse analyse for patienter diagnosticeret som AC, SCC eller ASC i organer med hyppige ASC. Cox proportionel risiko regressions model blev udført for at estimere hazard ratio (HR) og 95% konfidensinterval (CI) for død i forbindelse med systemet, alder og køn. Denne undersøgelse blev godkendt af Institutional Review Board of Taipei Veterans General Hospital, Taiwan (IRB-nummer: 2014-03-005CC), og al klinisk undersøgelse er blevet udført i henhold til principperne i Helsinki-erklæringen. Dokumenter og information af patienter blev anonymiseret og anonymiseres før analyse.

Resultater

Udlodning af ASC ved tumor

Den mest almindelige primære sted for ASC var åndedrætsorganerne, efterfulgt af fordøjelsessystemet, og det kvindelige reproduktive system (73,8% vs. 16,2% versus 10% henholdsvis tabel 1).

med hensyn til den kvindelige reproduktive system, mest almindelige primære sted for ASC var livmoderen (44%), efterfulgt af livmoderhalsen (21%), bryst (21%) og ovarie (14%). For fordøjelsessystemet, det mest almindelige primære sted for ASC var spiserøret (2,9%), efterfulgt af tyktarmen (2,5%), oropharynx (1,9%), mave (1,3%), lever (0,6%), og rectum /anus (0,6%). Med hensyn til TNM fase blev ASC’er i fordøjelsessystemet forbundet med mere avancerede TNM (stadium III og IV) sammenlignet med respiratoriske og kvindelige reproduktive systemer (74,5% vs. 67,4% versus 48,2%,

P

= 0,004).

som vist i figur 1, alder standardiserede forekomst af ASC var lave mellem år 2003 og 2005 og steg til et plateau efter år 2007, hvilket var højest i luftvejene, efterfulgt af fordøjelsessystemet og det kvindelige reproduktive system.

Survival

som vist i tabel 2 og figur 2, den samlede overlevelse var signifikant højere for sager, der involverer den kvindelige reproduktive system, efterfulgt af de respiratoriske og fordøjelsessystemet (

P

= 0,016). Fordi opfølgningen tid og overlevelse var kort hos nogle patienter, beregner vi den mediane samlede overlevelse i stedet for 3-års eller 5-års samlet overlevelse sats. Den mediane samlede overlevelse var ude af stand til at beregne hos nogle patienter, fordi mindre end 50% af patienterne døde indtil den sidste tid på opfølgning. Med hensyn til det respiratoriske system, den mediane samlede overlevelse var værre hos mænd end kvinder (22,4 vs. 31,8 måneder,

P

= 0,044). Der var ingen signifikant forskel i median overlevelse mellem mænd og kvinder for sager om fordøjelsessystemet.

Risikofaktorer for samlet overlevelse

Som vist i tabel 3, univariate analyse viste, at alder ≧ 65, tumor placeret i fordøjelsessystemet, mere avancerede T og N, og en mere avanceret TNM stadie var ugunstige prognostiske faktorer af den samlede overlevelse i ASC. Age, tumor placering, T og N blev inkluderet i en multivariat Cox proportionel risiko model med fremad logistisk regression trinvis procedure til at justere for effekten af ​​kovariater. I modellen, viste vi, at alder ≧ 65 og mere avancerede T og N var uafhængige ugunstige prognostiske faktorer af den samlede overlevelse i ASC.

Sammenligning af klinisk-patologiske egenskaber mellem livmoderhalskræft og luftveje

med hensyn til de klinisk-patologiske karakteristika, ASC ligger i luftvejene (herunder lunge /bronkier) var forbundet med en højere alder, mere avancerede T og N, og en mere avanceret TNM stadie sammenlignet med ASC i den cervikale tarmkanalen (herunder ovarie, livmoder og livmoderhalsen). Univariate analyse viste, at en ældre alder, større tumorstørrelse, mere avanceret T og N, og mere avanceret TNM stadie var ugunstige prognostiske faktorer af den samlede overlevelse. Age, tumorstørrelse, T og N blev medtaget en multivariat Cox proportionel risiko model med fremad logistisk regression trinvis procedure og viste, at en ældre alder og en mere avanceret T kategori var uafhængige ugunstige prognostiske faktorer af samlet overlevelse (tabel 4).

sammenligning blandt adenocarcinom (AC), pladecarcinom (SCC) og ASC i forskellige organer

Vi yderligere i forhold de klinisk-patologiske egenskaber for 30,850 patienter i TCR-databasen, som blev diagnosticeret som enten AC SCC eller ASC i cervix (n = 238), lunge /bronkie (n = 25.786), og spiserøret (n = 4.826). Som vist i figur 3, den årlige forekomst af AC var højere end SCC og ASC i lunge /bronkier og livmoderhalsen; Men den årlige incidensrate var højest for SCC, efterfulgt af AC og ASC i spiserøret. Den højeste årlige forekomst af AC var placeret i livmoderhalsen, efterfulgt af lungen /bronkier og spiserøret. Den højeste årlige forekomst af SCC blev placeret i livmoderhalsen, efterfulgt af lunge /bronkier og spiserøret.

I tabel 5, mest ASC, SCC og ASC blev diagnosticeret på et mere fremskredent stadium i spiserøret og lunge /bronkier, mens de fleste ASC, SCC og ASC blev diagnosticeret på et tidligere tidspunkt i livmoderhalsen. ASC var forbundet med en dårligere overlevelse sammenlignet med AC og SCC i spiserøret, lunge /bronkie og livmoderhalsen. Multivariat analyse viste, at tumor placeret i spiserøret, ASC histologi, mere avancerede T og N var uafhængige ugunstige prognostiske faktorer af samlet overlevelse (tabel 6).

Diskussion

Brug af TCR-data, alder standardiserede incidensrate var lav mellem år 2003 og 2005, og steg til et plateau efter år 2007. de mulige årsager omfatter den forbedrede kvalitet af registrering kræft, den øgede bevidsthed om ASC’er af klinikere, og forbedringer i diagnostisk teknologi. Fordi ASC er en sjælden histologiske type i forskellige organer, kan det lave antal tilfælde påvirke den samlede overlevelse sats. Derfor bruger vi de TCR-data i Taiwan at tilmelde yderligere patienter, som kunne mindske selektionsbias og øge pålideligheden af ​​vores resultater. Vores resultater viste, at den samlede overlevelse var signifikant højere i sager om kvindelige reproduktive system, efterfulgt af de respiratoriske og fordøjelsessystemet (

P

= 0,016). Multivariat analyse viste, at alder ≧ 65 og mere avancerede T og N var uafhængige ugunstige prognostiske faktorer af den samlede overlevelse i ASC. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse, der sammenligner overlevelse forskelle i ASC blandt forskellige tumor steder.

Med hensyn til de kvindelige reproduktive systemer, vores resultater viste en fremragende prognose og mere end 50% af patienterne overlevede indtil den sidste tidspunkt for opfølgning. Vores bryst ASC patienter havde en 100% 5-års OS sats, fordi breast ASC er normalt lav kvalitet og forbundet med en positiv prognose [2]. Der er få case-rapporter i litteraturen af ​​æggestokkene eller endometrie ASC [30,31], og den prognostiske betydning af ASC i æggestokken eller endometriet er stadig uklart. For livmoderhalskræft blev ASC rapporteret at være en uafhængig dårlig prognostisk faktor i forhold til adenocarcinom, især i fremskredent stadium livmoderhalskræft [7]. Lignende resultater blev observeret i vores undersøgelse; med hensyn til livmoderhalskræft, blev ASC associeret med en dårligere samlet overlevelse sammenlignet med AC og SCC (hazard ratio 19,93, 95% CI 8,216 til 48,334).

Med hensyn til fordøjelsessystemet, som vist i fig 1 og tabel 2, den samlede overlevelse var dårlig i fordøjelseskanalen. Men på grund af den meget sjældne forekomst af ASC i fordøjelsessystemet, det lille antal patienter i de specifikke organer, såsom maven (n = 11), galdevejene (n = 10), rectum /anus (n = 6) og lever (n = 6) ville påvirke resultaterne. Vores tidligere studie af 7 tilfælde af gastrisk ASC i et enkelt institut viste også en dårlig prognose med 3-årige samlet overlevelse satser på kun 28,6% [24]. Ekstremt dårlige overlevelse af gastrisk og galdevejene ASC kan skyldes den aggressive tumor adfærd og dårlig respons på kemoterapi. Rapporter [32] viser, at gastrisk ASC ikke reagerer på brugen af ​​5-FU-baseret kemoterapi, såsom TS-1, hvilket måske kan ses, når ASC stammer i andre organer. Som et resultat, der stadig skal etableres for forvaltning af ASC yderligere standard kemoterapi.

Det er interessant, hvorfor tumor placering af ASC er forbundet med den samlede overlevelse i univariat analyse, men ikke statistisk signifikant i multivariat analyse. Kun alder og T og N var uafhængige prognostiske faktorer. Vi bør være omhyggelig med at forklare resultaterne. Vi analyserede også de klinisk-patologiske egenskaber mellem ASC placeret i den cervikale tarmkanalen og luftveje. ASC’er i den cervikale tarmkanalen var forbundet med en yngre alder og et tidligere tumor stadium end i luftvejene. Alder og T kategori var uafhængige prognostiske faktorer; imidlertid tumor placeringen af ​​ASC var ikke. Det er muligt, at ASC’er i den kvindelige reproduktive system, herunder bryst- og livmoderhalskræft tarmkanalen, kan være forbundet med håndgribelig bryst masse eller vaginal blødning, som kunne påvises ved patienten selv lettere end ASC’er i andre organer. ASC’er i den kvindelige reproduktive system er diagnosticeret på et tidligere tidspunkt og er forbundet med en bedre prognose sammenlignet med ASC’er placeret på andre systemer. Som et resultat, tumor placeringen af ​​ASC er ikke en uafhængig prognostisk faktor af den samlede overlevelse.

Vores resultater viste, at mens sammenligne med AC og SCC, ASC histologi er en uafhængig prognostisk ugunstig faktor i livmoderhalsen, lang /bronkie og spiserøret. Som følge heraf er ASC histologi forbundet med en mere aggressiv tumor adfærd; forskellige carcinogenese og genetiske mutationer kan være involveret i ASC.

I lunge ASC [33], hyppigheden af ​​

EGFR

mutationer blev rapporteret at være 33,3% i tumor prøver, og som var signifikant hyppigere hos kvinder end mænd (44,4% vs. 25%) og hos ikke-rygere end rygere (40% vs. 16,7%). Desuden objektive responsrate var 26,5%, og den sygdomskontrolrate var 65,3% med

EGFR

-tyrosin kinase hæmmer (TKI) behandling, såsom gefitinib eller erlotinib. I vores undersøgelse, kvinder havde en signifikant bedre 3-års samlet overlevelse med ASC i åndedrætsorganerne end gjorde mænd, og denne forskel i overlevelse mellem mænd og kvinder i vores befolkning kan forklares ved carcinogenese af ASC. Blandt de 426 ASC’er i åndedrætsorganerne, de fleste patienter (61,5%) var mænd. Rygning er en risikofaktor for lungekræft, og prævalensen af ​​mandlige rygere er højere end for kvindelige rygere i Taiwan. Som et resultat, vi hypotese, at kønsforskellen i ASC i åndedrætsorganerne kan skyldes forskellig carcinogenese mellem mænd og kvinder.

Vores tidligere studie af gastrisk ASC’er har vist, at den del af adenocarcinom og pladecellekræft i metastatiske lymfeknuder kan påvirke prognosen. Det ville være interessant at undersøge, om der er nogen forskel mellem mænd og kvinder for adenocarcinom og pladecellekræft komponenter i den primære tumor og metastatiske lymfeknuder. Yderligere undersøgelse af adenocarcinom og pladecarcinom komponenter i ASC i forskellige organer kan besvare dette spørgsmål.

For nylig nogle undersøgelser har undersøgt den molekylære patogenese ASC’er i bugspytkirtlen, livmoderhalsen, og lunge [7,33,34 ]. ASC pancreas tumorer har somatiske mutationer i Up-rammeskift 1 (

UPF1

), der koder for et RNA-helicase af afgørende betydning for en særdeles konserveret RNA nedbrydningsvej kaldet nonsense-medieret RNA henfald [33]. I cervikal ASC [7], positive satser for immunhistokemisk farvning for

EGFR

,

PDGFRA

, og

VEGFR2

viste sig at være 43%, 100%, og 73,3% , som kunne forudsige følsomhed ASC’er til specifikke anti-receptortyrosinkinaser (

RTK

) stoffer. Derudover er frekvensen af ​​

EGFR

mutationer i lunge ASC blev rapporteret at være 13,1% -33,3% [33,35], og

KRAS

mutationer i pulmonale adenocarcinomer er resistente over for EGFR-tyrosinkinaseinhibitoren hæmmer behandling [36]. Som et resultat, både

EGFR

og

bør KRAS

mutation undersøges i lunge ASC’er, og resultaterne kunne give nyttige oplysninger til målrettet terapi af pulmonale ASC’er.

Flere begrænsninger skal overvejes, når fortolkning af resultaterne af denne analyse. Antallet af ASC tilfælde kan være undervurderet. Men for at vi ved, ASC sager indgår i nærværende undersøgelse er den største serie til dato, og vi forventer, at vores resultater vil kaste lys på studiet af ASC i fremtiden.

Som konklusion, den nuværende artiklen præsenterer den første landsdækkende cancer register-baserede undersøgelse af ASC. Vores data viser, at T og N kategorier og alder var uafhængige prognostiske faktorer, der påvirker den samlede overlevelse. Yderligere undersøgelse af carcinogenese og behandling af ASC er nødvendig for at forbedre prognosen for denne sjældne histologiske form for kræft.

Støtte Information

S1 Table. ICD-koder for at identificere de steder, hvor adenosquamøst karcinom

doi:. 10,1371 /journal.pone.0139748.s001

(DOC)

Tak

Den nuværende analyse blev støttet af SZU-Yuan Research Foundation for Intern Medicin (Nummer: 103.024), og data blev leveret af sundhed og velfærd Statistik Application center (HWSAC), Ministeriet for Sundhed og Velfærd, Taiwan. Vi takker Ling-Chen Tai og Tzu-Hsuan Wu for den tekniske support til dataanalyse.